Selpercatinib 80 mg gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Test de détection du gène RET
La présence d'une fusion (CBNPC et cancer non-médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène <i>RET </i>doit être confirmée par un test validé avant l'instauration du traitement par Retsevmo.
Posologie
La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est :
-
moins de 50 kg : 120 mg deux fois par jour.
-
50 kg ou plus : 160 mg deux fois par jour.
En cas de vomissement ou d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire mais prendre la dose suivante à l'heure prévue.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dose de selpercatinib doit être réduite de 50 % en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A. En cas d'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A, la dose de selpercatinib doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur) jusqu'à la dose qui était utilisée avant de commencer l'inhibiteur.
<i>Adaptations posologiques </i>
La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose. Les modifications de dose de Retsevmo sont résumées dans les Tableaux 1 et
<b>Tableau 1 : Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d'effets indésirables en </b><b>fonction du poids corporel </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adultes et adolescents ≥ 50 kg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adultes et adolescents < 50 kg</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Première réduction de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième réduction de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Troisième réduction de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg par voie orale deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Non applicable</td> </tr> </table><b>Tableau 2 : Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable </b><br/><b>(EI)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Élévation du taux <br/>des transaminases <br/>ALAT ou ASAT</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement jusqu'au <br/>retour à la valeur initiale (voir <br/>rubriques 4.4 et 4.8). Reprendre le <br/>traitement à une dose réduite de <br/>2 niveaux. <br/>• Si, après au moins 2 semaines, le <br/>selpercatinib est toléré sans <br/>réapparition de l'élévation du taux <br/>des ALAT ou des ASAT, augmenter <br/>la dose de 1 niveau. <br/>• Si le selpercatinib est toléré sans <br/>réapparition pendant au moins <br/>4 semaines, reprendre à la posologie <br/>précédant l'apparition de l'élévation <br/>du taux des ASAT ou des ALAT de <br/>grade 3 ou 4. <br/>• Arrêter définitivement le <br/>selpercatinib en cas de réapparition <br/>d'une élévation du taux des ALAT ou <br/>des ASAT de grade 3 ou 4 malgré les <br/>modifications de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypersensibilité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous grades</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement jusqu'à <br/>disparition de la toxicité et débuter un <br/>traitement par corticostéroïdes à la <br/>dose de 1 mg/kg (voir rubriques 4.4 et <br/>4.8). Reprendre le traitement par <br/>selpercatinib à une dose de 40 mg <br/>deux fois par jour tout en continuant <br/>le traitement par corticostéroïdes. <br/>Arrêter le selpercatinib en cas de <br/>réapparition de l'hypersensibilité. <br/>• Si, après au moins 7 jours, le <br/>selpercatinib est toléré sans <br/>réapparition de l'hypersensibilité, <br/>augmenter progressivement la dose <br/>de selpercatinib d'1 niveau chaque <br/>semaine jusqu'à atteindre la dose <br/>prise avant l'apparition de <br/>l'hypersensibilité. Diminuer <br/>progressivement la dose de <br/>corticostéroïdes lorsque le <br/>selpercatinib a été toléré pendant au <br/>moins 7 jours à la dose définitive.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Allongement de <br/>l'intervalle QT</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement en cas <br/>d'intervalles QTcF > 500 ms jusqu'au <br/>retour à une valeur de QTcF < 470 ms <br/>ou à la valeur initiale (voir <br/>rubrique 4.4). <br/>• Reprendre le traitement par le <br/>selpercatinib au niveau de dose <br/>inférieur suivant.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le selpercatinib <br/>si l'allongement de l'intervalle QT <br/>n'est toujours pas contrôlé après deux <br/>diminutions de dose ou si le patient <br/>présente des signes ou des <br/>symptômes d'arythmie grave.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hypertension <br/>artérielle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• La pression artérielle du patient doit <br/>être contrôlée avant le début du <br/>traitement. <br/>• Le traitement par selpercatinib doit <br/>être interrompu en cas d'hypertension <br/>cliniquement significative, jusqu'à <br/>son contrôle par un traitement <br/>antihypertenseur. Reprendre le <br/>traitement par selpercatinib au palier <br/>de dose inférieur si cela est indiqué <br/>cliniquement (voir rubriques 4.4 et <br/>4.8).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le selpercatinib doit être arrêté <br/>définitivement en cas d'absence de <br/>contrôle de l'hypertension <br/>cliniquement significative.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Événements <br/>hémorragiques</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par selpercatinib doit <br/>être interrompu jusqu'au retour à <br/>l'état initial. Reprendre le traitement à <br/>une dose réduite. <br/>• Si les événements de grade 3 <br/>réapparaissent après une modification <br/>de la dose, arrêter définitivement le <br/>traitement par selpercatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le traitement <br/>par selpercatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Pneumopathie <br/>interstitielle diffuse <br/>(PID)/Pneumopathie <br/>inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>selpercatinib jusqu'au retour à l'état <br/>initial. <br/>• Reprendre le traitement à une dose <br/>réduite. <br/>• Arrêter le traitement par selpercatinib <br/>en cas de réapparition de la <br/>PID/pneumopathie inflammatoire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter le traitement par selpercatinib.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres effets <br/>indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par selpercatinib doit <br/>être interrompu jusqu'au retour à <br/>l'état initial. Reprendre le traitement à <br/>une dose réduite. <br/>• Si les événements de grade 4 <br/>réapparaissent après une modification <br/>de la dose, arrêter définitivement le <br/>traitement par selpercatinib.</td> </tr> </table><i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est requise en fonction de l'âge (voir rubrique 5.2).
Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée en termes d'effets indésirables apparus sous traitement ni en termes d'efficacité du selpercatinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse (rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Une surveillance étroite des patients atteints d'insuffisance hépatique est importante. Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) ou modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), la posologie recommandée est de 80 mg de selpercatinib deux fois par jour (rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans<i>. </i>
Aucune donnée n'est disponible chez les enfants ou les adolescents atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET.
Retsevmo peut être utilisé à partir de l'âge de 12 ans dans le traitement des patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET ou d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (voir rubrique 5.1). Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET ou un cancer la thyroïde présentant une fusion du gène RET sont très limitées. La posologie doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir rubrique 4.2). Sur la base des résultats d'une étude préclinique (voir rubrique 5.3), une surveillance des cartilages de croissance non soudés doit être effectuée chez les patients adolescents. Une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité de toute anomalie du cartilage de croissance et sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Mode d'administration
Retsevmo doit être administré par voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières (elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées avant d'être avalées) et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure.
En cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, Retsevmo doit être pris au cours d'un repas (voir rubrique 4.5).
Retsevmo doit être administré 2 heures avant ou 10 heures après la prise d'antagonistes du
récepteur H<sub>2 </sub>(voir rubrique 4.5).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Retsevmo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l'animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Retsevmo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l'animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX22
Mécanisme d'action
Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables.
Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib.
Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et
in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
Propriétés pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c'est-à-dire, > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms.
Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC ou de cancer de la thyroïde avancés présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l'étude clinique LIBRETTO-001. Cette étude clinique comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L'objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L'objectif principal de la phase II était d'évaluer l'activité anti-tumorale du selpercatinib en déterminant le taux de réponse global (ORR), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d'une altération du gène RET dans la tumeur et n'ayant pas répondu ou s'étant avérés intolérants au traitement standard ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du SNC (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d'infarctus du myocarde, une valeur de l'intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus.
Les patients de la phase II de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse global (ORR, overall response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement
Parmi les 362 patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à
92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Réponse objective et durée de la réponse
*La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25ème, 75ème percentile : 24,0 ; 45,1)
A la date du : 13 janvier 2023.
CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1–15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponse objective et durée de la réponse
*La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25ème, 75ème percentile : 24,6 ; 45,0).
A la date du : 13 janvier 2023.
Réponse sur les métastases et lésions cérébrales
Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à 95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3).
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémique
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l'iode radioactif, et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des
24 patients (91,7 %) avaient reçu de l'iode radioactif avant l'inclusion et ont été considérés comme
réfractaires à l'iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (45,8 %) suivi de NCOA4 (20,8 %). Les résultats d'efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Réponse objective et durée de la réponse
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 17,81 mois (25ème, 75ème percentile : 9,2 ; 42,3)
A la date du : 13 janvier 2023
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l'iode radioactif et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ; 58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %).
Les résultats d'efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Réponse objective et durée de la réponse
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25ème, 75ème percentile : 12,9 ; 44,8)
A la date du : 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib
Parmi les 324 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique. Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l'âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Réponse objective et durée de la réponse
NE = non évaluable
*La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3, 45,4).
A la date du : 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans),
1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs.
L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements.
Les résultats d'efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Réponse objective et durée de la réponse
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25ème, 75ème percentile : 23,0 ; 46,1).
A la date du : 13 janvier 2023.
Population pédiatrique
Au 13 janvier 2023, 10 patients âgés entre 12 et ≤ 21 ans atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET ont été traités dans l'étude clinique LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 en cours chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 10 patients, 8 patients étaient âgés de moins de 18 ans. Sur les 10 patients, 4 patients ont été préalablement traités avec de l'iode radioactif uniquement, 2 patients avaient déjà reçu un traitement systémique ne comprenant pas d'iode radioactif et 4 patients étaient naïfs de traitement systémique. Pour l'ensemble des 10 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 60,0 % (IC à 95 % : 26,2 ; 87,8). 3 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour des tumeurs solides récidivantes/réfractaires, y compris des tumeurs solides présentant une fusion du gène RET, le cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET, et d'autres tumeurs avec altération/activation du gène RET (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action
Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables.
Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib.
Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et
in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
Propriétés pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c'est-à-dire, > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms.
Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC ou de cancer de la thyroïde avancés présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l'étude clinique LIBRETTO-001. Cette étude clinique comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L'objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L'objectif principal de la phase II était d'évaluer l'activité anti-tumorale du selpercatinib en déterminant le taux de réponse global (ORR), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d'une altération du gène RET dans la tumeur et n'ayant pas répondu ou s'étant avérés intolérants au traitement standard ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du SNC (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d'infarctus du myocarde, une valeur de l'intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus.
Les patients de la phase II de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse global (ORR, overall response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement
Parmi les 362 patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à
92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 69 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 82,6 (71,6, 90,7) |
| Réponse complète n (%) | 5 (7,2) |
| Réponse partielle n (%) | 52 (75,4) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane, (IC à 95 %) | 20,23 (15,4 ; 29,5) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse |
|
| ≥ 6 mois (IC à 95 %) | 87,5 (75,5 ; 93,8) |
| ≥ 12 mois (IC à 95 %) | 66,7 (52,4 ; 77,6) |
*La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25ème, 75ème percentile : 24,0 ; 45,1)
A la date du : 13 janvier 2023.
CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1–15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 247 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 61,5 (55,2 ; 67,6) |
| Réponse complète n (%) | 20 (8,1) |
| Réponse partielle n (%) | 132 (53,4) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane (IC à 95 %) | 31,6 (20,4 ; 42,3) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse |
|
| ≥ 6 mois (IC à 95 %) | 87,0 (80,4 ; 91,5) |
| ≥ 12 mois (IC à 95 %) | 73,0 (65,0 ; 79,5) |
*La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25ème, 75ème percentile : 24,6 ; 45,0).
A la date du : 13 janvier 2023.
Réponse sur les métastases et lésions cérébrales
Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à 95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3).
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémique
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l'iode radioactif, et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des
24 patients (91,7 %) avaient reçu de l'iode radioactif avant l'inclusion et ont été considérés comme
réfractaires à l'iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (45,8 %) suivi de NCOA4 (20,8 %). Les résultats d'efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 24 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 95,8 (78,9 ; 99,9) |
| Réponse complète n (%) | 5 (20,8) |
| Réponse partielle n (%) | 18 (75,0) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane (IC à 95 %) | NE (42,8 ; NE) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse |
|
| ≥12 mois (IC à 95%) | 100,0 (NE ; NE) |
| ≥24 mois (IC à 95%) | 90,9 (50,8 ; 98,7) |
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 17,81 mois (25ème, 75ème percentile : 9,2 ; 42,3)
A la date du : 13 janvier 2023
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l'iode radioactif et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ; 58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %).
Les résultats d'efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 41 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 85,4 (70,8 ; 94,4) |
| Réponse complète n (%) | 5 (12,2) |
| Réponse partielle n (%) | 30 (73,2) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane (IC à 95 %) | 26,7 (12,1 ; NE) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse | |
| ≥12 mois (IC à 95%) | 71,7 (52,4 ; 84,2) |
| ≥24 mois (IC à 95%) | 50,7 (30,4 ; 67,8) |
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25ème, 75ème percentile : 12,9 ; 44,8)
A la date du : 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib
Parmi les 324 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique. Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l'âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 143 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 82,5 (75,3 ; 88,4) |
| Réponse complète n (%) | 34 (23,8) |
| Réponse partielle n (%) | 84 (58,7) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane, (IC à 95 %) | NE (51,3 ; NE) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse |
|
| ≥ 12 mois (IC à 95 %) | 91,4 (84,6 ; 95,3) |
| ≥ 24 mois (IC à 95 %) | 84,1 (75,9 ; 89,7) |
NE = non évaluable
*La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3, 45,4).
A la date du : 13 janvier 2023.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traité
Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans),
1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs.
L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements.
Les résultats d'efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Réponse objective et durée de la réponse
| Patients éligibles pour l'analyse de l'efficacité Évaluation par le CRI |
|
| N | 152 |
| Réponse objective (CR + PR) | |
| % (IC à 95 %) | 77,6 (70,2 ; 84,0) |
| Réponse complète n (%) | 19 (12,5) |
| Réponse partielle n (%) | 99 (65,1) |
| Durée de la réponse (mois)* | |
| Médiane (IC à 95 %) | 45,3 (33,6 ; NE) |
| Taux (%) de patients avec une durée de réponse | |
| ≥ 12 mois (IC à 95 %) | 83,0 (74,6 ; 88,8) |
| ≥ 24 mois (IC à 95 %) | 66,4 (56,3 ; 74,7) |
NE = non évaluable
*La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25ème, 75ème percentile : 23,0 ; 46,1).
A la date du : 13 janvier 2023.
Population pédiatrique
Au 13 janvier 2023, 10 patients âgés entre 12 et ≤ 21 ans atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET ont été traités dans l'étude clinique LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 en cours chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 10 patients, 8 patients étaient âgés de moins de 18 ans. Sur les 10 patients, 4 patients ont été préalablement traités avec de l'iode radioactif uniquement, 2 patients avaient déjà reçu un traitement systémique ne comprenant pas d'iode radioactif et 4 patients étaient naïfs de traitement systémique. Pour l'ensemble des 10 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 60,0 % (IC à 95 % : 26,2 ; 87,8). 3 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour des tumeurs solides récidivantes/réfractaires, y compris des tumeurs solides présentant une fusion du gène RET, le cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET, et d'autres tumeurs avec altération/activation du gène RET (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de la créatininémie
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
constipation
céphalée
diarrhée
diminution du magnésium
diminution du nombre de lymphocytes
diminution du nombre de plaquette
douleur abdominale
fatigue
hypertension artérielle
hémoptysie
hémorragie
hémorragie cérébrale
nausée
perte d'appétit
prolongation de l'intervalle QT
sensation vertigineuse
sécheresse buccale
vomissement
éruption cutanée
état fébrile
œdème
Source : ANSM
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