Sixmo 74,2 mg implant
Informations générales
Substance
Forme galénique
Implant
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit se faire sous le contrôle d'un professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge de la dépendance/desaddictions aux opioïdes. L'insertion et le retrait des implants doivent être réalisés par un médecin disposant des compétences nécessaires pour pratiquer une intervention chirurgicale mineure et formé à la réalisation des procédures d'insertion et de retrait. Pendant le traitement, il convient de prendre des précautions appropriées, telles que l'organisation de visites de suivi selon les besoins du patient et l'avis clinique du médecin traitant.
Les patients précédemment traités par buprénorphine sublinguale ou par l'association
buprénorphine + naloxone sublinguale doivent avoir pris des doses stables comprises entre
2 et 8 mg/jour depuis au moins 30 jours et être considérés comme cliniquement stabilisés par le médecin traitant.
Les facteurs suivants doivent être pris en compte pour déterminer la stabilité clinique du patient et l'adéquation du traitement par Sixmo :
• temps écoulé depuis le dernier abus d'opioïde
• stabilité du cadre de vie
• participation à une activité encadrée/professionnelle
• régularité de la participation à la thérapie comportementale/au programme d'entraide recommandés
• régularité de présentation aux consultations cliniques requises
• désir ou besoin d'abus d'opioïdes minime à nul
• période sans épisode d'hospitalisation (problèmes d'addiction ou de santé mentale), consultations au service des urgences ou interventions de crise
• système de soutien social
Posologie
Sixmo doit être utilisé uniquement chez les patients tolérant les effets des opioïdes. Chaque dose est constituée de quatre implants, à insérer dans le tissu sous-cutané sur la face interne du haut du bras. Les implants sont prévus pour rester en place pendant 6 mois et assurent une libération continue de buprénorphine. Ils seront retirés à la fin du sixième mois.
<i>Traitement </i>
La prise de buprénorphine sublinguale doit être interrompue 12 à 24 heures avant l'insertion sous-cutanée des implants.
<i>Critères justifiant le recours au traitement d'appoint par buprénorphine sublinguale </i>
Il est possible, chez certains patients, qu'un traitement d'appoint occasionnel par buprénorphine sublinguale soit nécessaire pour contrôler totalement les symptômes de sevrage et les envies irrépressibles de consommer des opioïdes, par exemple en période de stress ou de crise. L'administration de doses supplémentaires de buprénorphine par voie sublinguale devra être envisagée par le médecin traitant si :
• le patient présente des symptômes de sevrage, par exemple : transpiration, larmoiement, bâillements, nausées, vomissements, tachycardie, hypertension, hérissement pileux, pupilles dilatées ;
• le patient déclare lui-même avoir consommé de l'héroïne, a consommé un autre opioïde ou ressent une envie irrépressible d'en consommer et/ou les analyses d'urine révèlent une consommation d'opioïdes.
Bien qu'un traitement d'appoint occasionnel par la buprénorphine puisse être nécessaire chez certains patients, les patients ne devront pas recevoir de prescriptions de médicaments contenant de la buprénorphine sublinguale pour une utilisation au besoin. Les patients ressentant le besoin de doses supplémentaires devront être rapidement reçus en consultation et évalués.
<i>Critères justifiant l'arrêt du traitement </i>
Le médecin traitant devra envisager un retrait des implants si :
• le patient présente des effets indésirables sévères ou intolérables (notamment l'apparition d'un syndrome de sevrage sévère) ;
• des signes d'intoxication ou de surdosage apparaissent (myosis, cyanose labiale, sédation, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire) ;
• le patient montre les signes d'un manque d'efficacité, caractérisé par des symptômes de sevrage persistants nécessitant une prise en charge répétée par la buprénorphine sublinguale.
<i>Arrêt du traitement </i>
En cas d'arrêt du traitement par Sixmo, les patients doivent reprendre le traitement par la buprénorphine sublinguale dans les 12 à 24 heures suivant le retrait des implants à la dose précédemment utilisée (c.-à-d. à la dose utilisée juste avant le début du traitement par Sixmo). La buprénorphine devrait mettre plusieurs jours à se dissocier des récepteurs opioïdes µ après l'arrêt du traitement par Sixmo, ce qui permettra d'éviter les symptômes de sevrage juste après le retrait des implants.
<i>Renouvellement du traitement </i>
Si une poursuite du traitement est souhaitée à la fin du premier cycle de six mois de traitement, un nouveau lot de 4 implants peut être mis en place après le retrait des anciens implants pour un cycle de traitement supplémentaire de six mois. L'expérience concernant un second cycle de traitement est limitée. Aucune expérience n'est relatée quant à l'utilisation d'un nouveau lot d'implants au-delà de 12 mois. Les implants doivent être insérés dans la face interne du haut du bras opposé, en suivant les étapes d'insertion ci-dessous pour localiser le site d'insertion approprié.
En cas de renouvellement du traitement, les implants doivent être insérés dans le tissu sous-cutané dès que possible après le retrait des précédents implants, de préférence le même jour. Si les nouveaux implants ne sont pas insérés le jour du retrait des précédents implants, les patients devront recevoir une dose fixe de 2 à 8 mg/jour de buprénorphine sublinguale, selon l'indication clinique, jusqu'au renouvellement du traitement. La prise de buprénorphine sublinguale devra être interrompue
12 à 24 heures avant l'insertion des quatre implants Sixmo.
Après une insertion sous-cutanée dans chaque bras (soit un total de deux cycles de traitement), la plupart des patients devront reprendre la dose de buprénorphine sublinguale utilisée précédemment (c.-à-d. la dose utilisée juste avant le début du traitement par Sixmo) pour la suite du traitement. Aucune donnée prospective n'est disponible concernant l'utilisation de Sixmo au-delà de deux cycles de traitement et on ne dispose d'aucune expérience quant à l'insertion des implants dans d'autres régions du bras, dans des sites autres que le bras, ou leur réinsertion dans les sites précédemment utilisés.
Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
Aucun patient âgé de plus de 65 ans n'a été inclus dans les études cliniques menées avec Sixmo et l'utilisation de ce médicament dans cette population n'est donc pas recommandée. L'efficacité et la sécurité de la buprénorphine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Les taux de buprénorphine ne pouvant pas être ajustés lors du traitement, l'utilisation de Sixmo est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C)
(rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), les signes et symptômes d'une toxicité ou d'un surdosage dus à l'augmentation des taux de buprénorphine (myosis, cyanose labiale, sédation, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire) doivent être surveillés. Chez les patients développant une insuffisance hépatique au cours du traitement par Sixmo, les signes et symptômes de toxicité ou de surdosage devront être surveillés. Si des symptômes de toxicité ou de surdosage apparaissent, le retrait des implants et le passage à un médicament permettant un ajustement posologique seront nécessaires.
<i>Insuffisance rénale </i>
L'élimination rénale joue un rôle relativement modeste (environ 30 %) dans la clairance globale de la buprénorphine et il n'a pas été noté d'augmentation des concentrations plasmatiques de la buprénorphine chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de Sixmo chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée en cas d'administration chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Sixmo chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Sixmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans car il n'apporte pas de bénéfice thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Sixmo chez les enfants depuis la naissance jusqu'à moins de 12 ans dans l'indication du traitement substitutif de la dépendance aux opioïdes car cette partie de la population pédiatrique n'est pas concernée par cette indication.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée
<i>Préparation pour la manipulation ou l'administration du médicament </i>
• L'insertion et le retrait des implants doivent être réalisés dans des conditions d'asepsie.
• Le patient doit pouvoir se coucher sur le dos.
• Il est recommandé au professionnel de santé de se tenir en position assise pendant toute la durée de la procédure d'insertion de façon à pouvoir visualiser clairement de profil. le site d'insertion et le déplacement de l'aiguille sous la peau La procédure doit être réalisée uniquement par un professionnel de santé disposant des compétences nécessaires pour pratiquer une intervention chirurgicale mineure et formé à la réalisation de la procédure d'insertion de Sixmo. L'insertion doit être effectuée exclusivement à l'aide de l'applicateur d'implant, avec l'anesthésique local recommandé à disposition.
• Un seul applicateur permet d'insérer la totalité des quatre implants.
• Il est à noter que des équipements d'échographie et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) doivent être disponibles dans l'établissement clinique où l'insertion et le retrait des implants Sixmo est réalisé.
• En cas de contre-indications à l'IRM, les patients ne devront pas recevoir les implants.
<i>Matériel requis pour l'insertion sous-cutanée de Sixmo </i>
Le matériel suivant sera nécessaire pour réaliser l'insertion des implants dans des conditions d'asepsie :
• table d'examen sur laquelle le patient pourra s'allonger
• support pour instruments recouvert d'un champ stérile
• éclairage adéquat, de type lampe frontale
• champ stérile à fenêtre
• gants stériles en latex, sans talc
• tampon imprégné d'alcool
• feutre chirurgical
• solution antiseptique, de type chlorhexidine
• anesthésique local, de type lidocaïne à 1 % avec adrénaline à 1/100 000
• seringue de 5 mL avec aiguille de 0,5 × 38 mm (25G × 1,5 po)
• pince d'Adson à griffe unique
• lame de bistouri n<sup>o </sup>15
• bande adhésive fine d'environ 6 mm de large (pansement de rapprochement)
• gaze stérile de 100 × 100 mm
• pansements adhésifs
• bande de compression d'environ 8 cm de large
• adhésif liquide
• 4 implants Sixmo
• 1 applicateur d'implant
L'applicateur d'implant (jetable) et les pièces dont il est composé sont présentés sur la figure 1.
Figure 1
<i>Instructions pour l'insertion sous-cutanée de Sixmo </i>
<b>Étape 1 : </b>Le patient doit être allongé sur le dos, le bras fléchi au niveau du coude et en rotation externe, de sorte que la main soit positionnée à proximité de la tête. Repérer le site d'insertion, situé sur la face interne du haut du bras, environ 80 à 100 mm (8 à 10 cm) au-dessus de l'épicondyle médial, dans le sillon entre biceps et triceps. Il peut être plus facile d'identifier le site en demandant au patient de contracter le biceps (figure 2).
Figure 2
<b>Étape 2 : </b>Nettoyer le site d'insertion à l'aide d'un tampon imprégné d'alcool. Marquer le site d'insertion à l'aide du feutre chirurgical. Les implants seront insérés via une petite incision sous-cutanée de 2,5 à 3 mm. Marquer les canaux d'insertion de chaque implant en traçant 4 lignes, d'une longueur de 40 mm chacune. Les implants seront positionnés en éventail resserré, espacés de
4 à 6 mm, avec le côté ouvert de l'éventail en direction de l'épaule (figure 3).
Figure 3
<b>Étape 3 : </b>Enfiler les gants stériles et contrôler le fonctionnement de l'applicateur d'implant en retirant l'obturateur de la canule et le reverrouillant. Nettoyer le site d'insertion à l'aide d'une solution antiseptique de type chlorhexidine. Ne pas frotter ou frictionner.
Poser le champ stérile avec fenêtre sur le bras du patient (figure 4). Anesthésier la région d'insertion au niveau du site d'incision et juste en dessous de la peau, le long des canaux d'insertion prévus, en injectant 5 mL de lidocaïne à 1 % avec adrénaline à 1/100 000. Après avoir vérifié que l'anesthésie est adéquate et a fait effet, réaliser une incision superficielle de 2,5 à 3 mm de longueur au niveau du site
d'incision marqué.
Figure 4
<b>Étape 4 : </b>Soulever le bord du tissu incisé à l'aide de la pince à griffe. Tout en exerçant une contre-traction sur la peau, avec un angle faible (pas plus de 20 degrés), insérer uniquement l'extrémité de l'applicateur dans l'espace sous-cutané (à une profondeur de 3 à 4 mm sous la peau), le repère d'arrêt du biseau sur la canule devant être tourné vers le haut et rester visible et l'obturateur devant être totalement verrouillé dans la canule (figure 5).
Figure 5
<b>Étape 5 : </b>Abaisser l'applicateur pour le mettre à l'horizontale ; soulever la peau avec l'extrémité de l'applicateur, mais maintenir la canule dans le tissu conjonctif sous-cutané (figure 6).
Figure 6
<b>Étape 6 : </b>Tout en soulevant, faire avancer délicatement l'applicateur dans le tissu sous-cutané le long du canal d'insertion marqué sur la peau. Arrêter immédiatement dès que le repère proximal sur la canule a disparu dans l'incision (figures 7 et 8).
Figure 7
Figure 8
<b>Étape 7 : </b>Tout en maintenant la canule en place, déverrouiller l'obturateur et retirer l'obturateur. Insérer un implant dans la canule (figure 9), réinsérer l'obturateur et pousser délicatement l'obturateur vers l'avant (une légère résistance devrait se faire sentir) jusqu'à ce que la ligne d'arrêt de l'obturateur soit alignée avec le repère d'arrêt du biseau, ce qui indique que l'implant est positionné à l'extrémité
de la canule (figure 10). <b>Ne pas pousser l'implant de force au-delà de l'extrémité de la canule avec </b>
<b>l'obturateur. </b>Une distance d'au moins 5 mm doit séparer l'incision de l'implant lorsque l'implant est correctement positionné.
Figure 9
Figure 10
<b>Étape 8 : </b>Tout en maintenant l'obturateur en place sur le bras, rétracter la canule le long de l'obturateur, en laissant l'implant en place (figure 11). <b>Remarque : ne pas pousser l'obturateur. </b>Rétracter la canule jusqu'à ce que le raccord soit au même niveau que l'obturateur, puis faire tourner l'obturateur dans le sens des aiguilles d'une montre pour le verrouiller sur la canule (figure 12). Rétracter l'applicateur, biseau vers le haut, jusqu'à ce que le repère distal de la canule soit visible à l'ouverture de l'incision (la pointe aiguisée devant rester dans l'espace sous-cutané).
Figure 11
Figure 12
<b>Étape 9 : </b>Réorienter l'applicateur en direction du canal d'insertion marqué suivant, tout en stabilisant l'implant précédemment inséré à l'aide de l'index, à distance de la pointe aiguisée (figure 13). Suivre les étapes 6 à 9 pour insérer les trois implants restants en passant par la même incision.
Figure 13
<b>Étape 10 : </b>Vérifier la présence de chaque implant (longueur de 26,5 mm) en palpant le bras du patient juste après l'insertion, comme montré sur la figure 14. Si vous ne sentez pas chacun des quatre implants, ou en cas de doute sur leur présence, d'autres méthodes devront être utilisées pour en confirmer la présence.
Figure 14
<b>Étape 11 : </b>Exercer une pression sur le site d'incision pendant cinq minutes environ, si nécessaire. Nettoyer le site d'incision. Appliquer l'adhésif liquide sur les marges cutanées et laisser sécher avant de fermer l'incision à l'aide de la bande adhésive fine d'environ 6 mm de large (pansement de rapprochement). Poser un petit pansement adhésif sur le site d'insertion. Appliquer une bande de compression avec de la gaze stérile pour limiter au maximum le risque d'ecchymoses. Indiquer au patient que la bande de compression peut être retirée au bout de 24 heures et le pansement adhésif au bout de trois à cinq jours, et lui conseiller d'appliquer une poche de glace sur le bras pendant
40 minutes toutes les deux heures pendant les premières 24 heures, et selon les besoins par la suite.
<b>Étape 12 : </b>Remplir la Carte d'alerte médicale et la remettre au patient, qui devra la conserver. Par ailleurs, scanner ou saisir la description détaillée de la procédure d'implantation dans les dossiers médicaux du patient. Expliquer au patient les soins appropriés à apporter au site d'insertion.
<i>Instructions pour la localisation des implants avant le retrait </i>
Contrôler la localisation des implants par palpation. <b>Les implants non détectables par palpation </b>
<b>doivent être localisés avant toute tentative de retrait. </b>Si les implants ne sont pas détectables par
palpation, le retrait devra être effectué sous guidage échographique (après localisation). Les méthodes adaptées pour la localisation comprennent l'échographie avec sonde linéaire haute fréquence (10 MHz ou plus) ou, en cas d'échec de l'échographie, l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Les implants Sixmo ne sont pas radio-opaques et ne peuvent pas être visualisés par radiographie ou tomodensitométrie. Il est vivement déconseillé d'entreprendre une chirurgie exploratoire sans connaître l'emplacement exact de tous les implants (voir rubrique 4.4).
<i>Matériel requis pour le retrait des implants Sixmo </i>
Les implants doivent être retirés dans des conditions d'asepsie et le matériel suivant sera nécessaire lors de la procédure :
• table d'examen sur laquelle le patient pourra s'allonger
• support pour instruments recouvert d'un champ stérile
• éclairage adéquat, de type lampe frontale
• champs stériles à fenêtre
• gants stériles en latex, sans talc
• tampon imprégné d'alcool
• feutre chirurgical
• solution antiseptique, de type chlorhexidine
• anesthésique local, de type lidocaïne à 1 % avec adrénaline à 1/100 000
• seringue de 5 mL avec aiguille de 0,5 × 38 mm (25G × 1,5 po)
• pince d'Adson à griffe unique
• pince Mosquito
• deux pinces X-plant (pinces de fixation pour la vasectomie avec un diamètre d'anneau de
2,5 mm)
• ciseaux à iris
• porte-aiguille
• lame de bistouri n<sup>o </sup>15
• règle stérile
• gaze stérile de 100 × 100 mm
• pansement adhésif
• bande de compression d'environ 8 cm de large
• fil de suture de type Prolene™ 4-0 avec aiguille tranchante FS-2 (éventuellement résorbable)
<i>Instructions pour le retrait des implants Sixmo </i>
<b>Étape 13 : </b>Le patient doit être allongé sur le dos, le bras porteur des implants fléchi au niveau du coude et en rotation externe, de sorte que la main soit positionnée à proximité de la tête. Revérifier la localisation des implants par palpation. Nettoyer le site de retrait à l'aide du tampon imprégné d'alcool avant d'effectuer le marquage sur la peau. Marquer la localisation des implants et l'emplacement de l'incision à l'aide du feutre chirurgical. L'incision doit être effectuée parallèlement à l'axe du bras, entre le deuxième et le troisième implant, afin d'accéder à l'espace sous-cutané (figure 15).
Figure 15
<b>Étape 14 : </b>Enfiler les gants stériles. En respectant les règles d'asepsie, placer le matériel stérile sur le champ stérile du support pour instruments. Nettoyer le site de retrait à l'aide d'une solution antiseptique de type chlorhexidine. Ne pas frotter ou frictionner. Poser le champ stérile sur le bras du patient. Anesthésier le site d'incision et l'espace sous-cutané contenant les implants (par exemple, en injectant 5 à 7 mL de lidocaïne à 1 % avec adrénaline à 1/100 000).
REMARQUE : veiller à injecter l'anesthésique local en profondeur au niveau du centre des implants ; cela permettra de soulever efficacement les implants en direction de la peau, ce qui en facilitera le retrait. Après avoir vérifié que l'anesthésie est adéquate et a fait effet, réaliser une incision de
7 à 10 mm à l'aide d'un bistouri, parallèlement à l'axe du bras, entre le deuxième et le troisième implant.
<b>Étape 15 : </b>Soulever le bord de la peau à l'aide de la pince d'Adson à griffe unique et séparer les tissus situés au-dessus et en dessous de l'implant visible au moyen des ciseaux à iris ou d'une pince Mosquito courbée (figure 16).
Saisir le centre de l'implant à l'aide de la (des) pince(s) X-plant (figure 17) et exercer une traction délicate. En cas d'encapsulation de l'implant, ou de capitonnage, utiliser le bistouri pour ébarber le tissu adhérent afin de libérer l'implant.
Figure 16
Figure 17
<b>Étape 16 : </b>Après avoir retiré chaque implant, vérifier que l'implant a été retiré sur toute sa longueur de 26,5 mm en le mesurant. Suivre les étapes 15 et 16 pour retirer les implants restants en passant par la même incision. La même technique sera employée pour le retrait des implants saillants ou partiellement expulsés. Il est vivement déconseillé d'entreprendre une chirurgie exploratoire sans connaître l'emplacement exact de tous les implants (voir rubrique 4.4).
<b>Étape 17 : </b>Une fois tous les implants retirés, nettoyer le site d'incision. Fermer l'incision à l'aide de points de suture. Poser un pansement adhésif sur le site d'incision. À l'aide de la gaze stérile, exercer délicatement une pression sur le site d'incision pendant cinq minutes afin d'assurer l'hémostase. Appliquer une bande de compression avec de la gaze stérile pour limiter au maximum le risque d'ecchymoses. Indiquer au patient que la bande de compression peut être retirée au bout de 24 heures et le pansement adhésif au bout de trois à cinq jours. Expliquer au patient les soins appropriés à apporter à la plaie et les règles d'asepsie à respecter. Conseiller au patient d'appliquer une poche de glace sur le bras pendant 40 minutes toutes les deux heures pendant les premières 24 heures, et selon les besoins par la suite. Convenir d'un rendez-vous pour le retrait des points de suture.
<b>Étape 18 : </b>Les implants Sixmo doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur car ils contiennent de la buprénorphine.
Si un ou plusieurs implant(s) ou fragment(s) d'implant n'ont pas pu être retirés lors d'une tentative de retrait, un examen d'imagerie devra être réalisé dès que possible afin de les localiser et la tentative de retrait suivante devra être entreprise le même jour, après la localisation. Si la localisation et la deuxième tentative de retrait ne sont pas effectuées le même jour que la tentative de retrait initiale, la plaie devra être refermée à l'aide de points de suture en attendant.
Source : EMA
Contre-indications
Cicatrice hypertrophique/chéloïde, antécédent
Delirium tremens
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance respiratoire sévère
Intoxication alcoolique
Présence de contre-indications à l'IRM
Source : ANSM
Interactions
morphiniques <> oxybate de sodiumContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> analgésiques morphiniques de palier IIIContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> morphiniques antagonistes partielsContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> méthadoneContre-indication
morphiniques en traitement de substitution <> morphiniques antagonistes partielsContre-indication
morphiniques agonistes-antagonistes <> analgésiques morphiniques de palier IIAssociation DECONSEILLEE
morphiniques agonistes-antagonistes <> antitussifs morphiniques vraisAssociation DECONSEILLEE
médicaments sédatifs <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
buprénorphine <> itraconazolePrécaution d'Emploi
buprénorphine <> kétoconazolePrécaution d'Emploi
buprénorphine <> atazanavirA prendre en compte
buprénorphine <> benzodiazépines et apparentésA prendre en compte
buprénorphine <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirA prendre en compte
morphiniques <> barbituriquesA prendre en compte
morphiniques <> benzodiazépines et apparentésA prendre en compte
morphiniques <> médicaments atropiniquesA prendre en compte
médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium) <> autres médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium)A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Vers la fin de la grossesse, l'utilisation de buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même après une administration de courte durée. L'administration prolongée de buprénorphine pendant les trois derniers mois de la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (par exemple, hypertonie, tremblement néonatal, agitation néonatale, myoclonies ou convulsions). Le syndrome peut être de plus faible intensité et plus durable qu'avec les agonistes opioïdes μ complets à courte durée d'action. Le syndrome n'apparaît généralement que plusieurs heures ou plusieurs jours après la naissance. La nature du syndrome peut être variable selon les antécédents de toxicomanie de la mère.
En raison de la demi-vie prolongée de la buprénorphine, une surveillance néonatale doit être envisagée pendant plusieurs jours en fin de grossesse, afin de prévenir les risques de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Étant donné que les augmentations de dose sont impossibles et que la dose requise pendant la grossesse est plus importante, Sixmo n'est pas considéré comme une option thérapeutique optimale pour les femmes enceintes. Par conséquent, le traitement par Sixmo ne devra pas être débuté chez une femme enceinte. Sixmo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient pendant le traitement par Sixmo, les bénéfices pour la patiente devront être évalués en regard des risques pour le fœtus. En règle générale, d'autres traitements/formulations de buprénorphine sont considérés comme plus appropriés dans cette situation.
Allaitement
La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel et de surcroît des effets chez les nouveau-nés/nourrissons sont probables. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Sixmo.
Fertilité
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées concernant les effets de la buprénorphine sur la fertilité humaine (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La buprénorphine est agoniste/antagoniste opioïde partiel qui se lie aux récepteurs μ (mu) et κ (kappa) du cerveau. Son activité dans le cadre du traitement de substitution des opioïdes est attribuée à ses propriétés lentement réversibles au niveau des récepteurs µ, permettant, sur une durée prolongée, de réduire au maximum le besoin d'utiliser d'autres opioïdes.
Au cours des études de pharmacologie clinique chez des patients dépendants aux opioïdes, un effet plafond a été mis en évidence avec la buprénorphine pour un certain nombre de paramètres pharmacodynamiques et de sécurité. Le médicament présente une marge thérapeutique relativement large du fait de ses propriétés agonistes/antagonistes partielles, atténuant le risque de suppression de la fonction cardiovasculaire et respiratoire.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité des implants de buprénorphine ont été évaluées dans le cadre de 3 études cliniques de phase 3 en double aveugle au cours desquelles 309 patients au total ont été traités par Sixmo sur une durée allant jusqu'à 6 mois (1 cycle de traitement par les implants). Parmi ces
309 patients, 107 patients ont été traités pendant 6 mois supplémentaires dans le cadre des études d'extension (2 cycles de traitement au total).
La démonstration de l'efficacité repose principalement sur l'étude PRO-814, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients adultes qui remplissaient les critères du DSM-IV-TR définissant la dépendance aux opioïdes et qui étaient cliniquement stabilisés sous buprénorphine sublinguale. Dans cette étude, les opioïdes sur prescription constituaient la source principale de l'abus d'opioïde déclarée par 75 % des patients environ et chez 21 % des patients, l'héroïne en était la source principale. La durée d'implantation était de 24 semaines. Durant cette étude, 84 patients ont été inclus dans le groupe Sixmo et 89 patients dans le groupe buprénorphine sublinguale ; l'âge médian (intervalle) était respectivement de 36 (21 à 63) ans et de 37 (22 à 64) ans dans les groupes Sixmo et buprénorphine sublinguale. Dans cette étude en double aveugle avec double placebo, les patients stabilisés sous buprénorphine sublinguale à des doses de
8 mg/jour ou moins ont été traités par 4 implants Sixmo (et traitement quotidien par placebo sublingual) ou par la buprénorphine sublinguale à 8 mg/jour ou moins (et 4 implants placebo). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients répondant au traitement, la réponse étant définie sur la base d'un usage illicite d'opioïde ne dépassant pas 2 mois sur 6 tel qu'établi d'après le dépistage urinaire combiné aux auto-déclarations. Ce critère d'évaluation était considéré comme cliniquement pertinent dans l'indication visée. La non-infériorité de Sixmo par rapport à la buprénorphine sublinguale a été démontrée, la proportion de patients répondant au traitement ayant été de 87,6 % dans le groupe buprénorphine sublinguale et de 96,4 % dans le groupe Sixmo. En outre, une fois la non-infériorité démontrée, la supériorité de Sixmo par rapport à la buprénorphine sublinguale a été évaluée et établie (p = 0,034). Le taux de rétention thérapeutique a été élevé, 96,4 % des patients traités par Sixmo et 94,4 % des patients traités par la buprénorphine sublinguale ayant terminé l'étude. Deux autres études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont apporté des données supplémentaires sur l'efficacité et la pharmacocinétique (PK) (études PRO-805 et PRO-806). Dans les deux études, des patients adultes dépendants aux opioïdes qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement par la buprénorphine ont été traités sur 24 semaines avec 4 implants Sixmo ou 4 implants placebo. Les patients chez lesquels la dose de 4 implants n'a pas permis un traitement adéquat pouvaient recevoir un cinquième implant. L'étude PRO-806 comprenait un groupe comparateur en ouvert traité par la buprénorphine sublinguale (12 à 16 mg/jour). Dans tous les groupes, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement d'appoint par buprénorphine sublinguale pour contrôler les éventuels symptômes de sevrage/envies irrépressibles selon des critères prédéfinis. Les caractéristiques des patients inclus dans ces études sont présentées ci-dessous.
Tableau 2 : Caractéristiques des patients inclus dans les études PRO-805 et PRO-806
Étude PRO-805 | Étude PRO-806 | ||||
Sixmo N = 108 |
Placebo N = 55 |
Sixmo N = 114 |
Placebo N = 54 |
Buprénorphine sublinguale N = 119 |
|
Âge médian (intervalle), années |
33 (19-62) | 39 (20-61) | 36 (19-60) | 33 (19-59) | 32 (18-60) |
Source principale d'abus d'opioïde, n (%) |
|||||
Héroïne | 69 (63,9 %) | 34 (61,8 %) | 76 (66,7 %) | 28 (51,9 %) | 75 (63,0 %) |
Opioïdes sur prescription |
39 (36,1 %) | 21 (38,2 %) | 38 (33,3 %) | 26 (48,1 %) | 43 (36,1 %)* |
* Chez 1 patient (0,8 %), la source principale de l'abus d'opioïde était « autre ».
Le critère d'efficacité principal des deux études était la fonction de répartition (CDF, pour cumulative distribution function) du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes illicites (évalué sur la base de tests de toxicologie urinaire trois fois par semaine et de la consommation d'opioïde auto-déclarée par les patients).
Dans l'étude PRO-805, le critère principal était la CDF du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes illicites sur les semaines 1 à 16, tandis que la CDF sur les semaines 17 à 24 a été évaluée en tant que critère secondaire.
Tableau 3 : Pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des
semaines 1 à 16 et des semaines 17 à 24, dans l'étude PRO-805 (ITT)
Pourcentage de résultats négatifs |
Sixmo N = 108 |
Placebo N = 55 |
Semaines 1 à 16 | ||
Moyenne (ET) | 40,4 (3,15) | 28,3 (3,97) |
IC de la moyenne | 34,18 ; 46,68 | 20,33 ; 36,26 |
Médiane (intervalle) | 40,7 (0 ; 98) | 20,8 (0 ; 92) |
Semaines 17 à 24 | ||
Moyenne (ET) | 29,0 (3,34) | 10,7 (3,19) |
IC de la moyenne | 22,41 ; 35,66 | 4,33 ; 17,12 |
Médiane (intervalle) | 4,4 (0 ; 100) | 0,0 (0 ; 92) |
ET = erreur type, IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter, N = nombre de sujets
Lors de l'analyse de la CDF (semaines 1 à 16), une différence statistiquement significative a été observée entre les traitements (p = 0,0361), en faveur de Sixmo.
Figure 1 : Fonction de répartition du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des semaines 1-16, dans l'étude PRO-805 (ITT)
Pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des semaines 1-16
Traitement Sixmo Placebo
ITT = intention de traiter
La buprénorphine n'a pas été incluse dans les substances recherchées lors des tests de toxicologie urinaire.
L'étude PRO-806 comportait deux critères principaux conjoints, le premier étant la CDF du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes illicites entre les semaines 1 et 24 dans les groupes Sixmo et placebo (co-critère principal 1) et le second étant la CDF du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes illicites entre les semaines 1 et 24 dans les groupes Sixmo et placebo, avec imputation sur la base de la consommation de drogue illicite auto-déclarée (co-critère principal 2).
Tableau 4 : Pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des
semaines 1 à 24, dans l'étude PRO-806 (ITT)
Pourcentage de
résultats négatifs
Moyenne (ET)
IC de la moyenne
Médiane (intervalle)
Sixmo N = 114 |
Placebo N = 54 |
Buprénorphine sublinguale N = 119 |
31,21 (2,968) | 13,41 (2,562) | 33,48 (3,103) |
25,33 ; 37,09 | 8,27 ; 18,55 | 27,33 ; 39,62 |
20,28 (0,0 ; 98,6) | 9,03 (0,0 ; 97,3) | 16,33 (0,0 ; 98,6) |
ET = erreur type, IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter, N = nombre de sujets
Lors de l'analyse de la CDF (co-critère principal 1), une différence statistiquement significative a été observée entre les traitements (p < 0,0001), en faveur de Sixmo.
Figure 2 : Fonction de répartition du pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des semaines 1 à 24 (co-critère principal 1), dans l'étude PRO-806 (population en ITT)
Pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes au cours des semaines 1-24
Traitement Placebo BPN SL
Sixmo
BPN SL = buprénorphine sublinguale, ITT = intention de traiter
La buprénorphine n'a pas été incluse dans les substances recherchées lors des tests de toxicologie urinaire.
Les résultats de l'analyse de la CDF pour le co-critère principal 2 ont été fondamentalement similaires à ceux obtenus pour le critère 1 (p < 0,0001).
L'un des principaux critères secondaires de l'étude PRO-806 était la différence au niveau des proportions d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes sur 24 semaines entre Sixmo et la buprénorphine sublinguale. En dépit de l'utilisation d'un groupe comparateur en ouvert, ce critère est considéré comme solide dans la mesure où il s'appuie sur la toxicologie urinaire. Lors de cette analyse, le pourcentage d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes dans le groupe sous buprénorphine sublinguale a été très similaire à celui observé dans le groupe Sixmo (33 % contre
31 %), et la non-infériorité de Sixmo par rapport à la buprénorphine sublinguale a été démontrée.
Au cours des études PRO-805 et PRO-806, un traitement d'appoint par buprénorphine SL a été nécessaire chez 62,0 % et 39,5 % des patients traités par Sixmo. Les doses hebdomadaires moyennes, chez les patients traités par Sixmo dans les études PRO-805 et PRO-806, ont été de 5,16 mg et
3,16 mg, avec un nombre moyen de jours d'utilisation par semaine relativement faible, à savoir 0,45 et 0,31, respectivement. Dans chacune des deux études, la proportion de patients ayant eu besoin d'un traitement d'appoint par BPN SL a été significativement plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe Sixmo (90,9 % et 66,7 % des patients, avec un nombre moyen de jours d'utilisation par semaine de 2,17 et 1,27 respectivement dans les études PRO-805 et PRO-806).
Le taux de rétention thérapeutique a été élevé dans les groupes Sixmo, 65,7 % et 64,0 % des patients ayant terminé les études PRO-805 et PRO-806, respectivement.
Un traitement adéquat a été obtenu chez la majorité des patients (80 % environ) dans les deux études avec 4 implants ; une augmentation de la dose, avec pose d'un cinquième implant, a été nécessaire chez 20 % des patients environ.
Chez un sous-ensemble de patients, une rupture des implants Sixmo s'est produite lors du retrait des implants. Les taux de rupture ont été réduits dans les études qui ont utilisé la technique et la formation actuelles. En règle générale, la rupture n'a pas été perçue par l'investigateur comme posant un problème de sécurité pour le patient.
Tableau 5 : Ruptures d'implant au cours des études de phase 3, en double aveugle, menée avec
Sixmo
Technique et formation actuelles | |||
PRO-806 | PRO-811 | PRO-814 | |
Sixmo N = 99 |
Sixmo N = 78 |
Sixmo N = 82 |
|
Nombre (%) d'implants rompus |
71 (17,0 %) | 81 (25,0 %) | 35 (10,7 %) |
Nombre (%) de patients ayant connu une rupture d'implant(s) |
42 (42,4 %) | 38 (48,7 %) | 22 (26,8 %) |
N = nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles.
Populations non caucasiennes
L'expérience clinique concernant l'utilisation de Sixmo chez les patients non caucasiens est limitée à ce jour.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sixmo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement substitutif de la dépendance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anxiété
asthénie
bouffée de chaleur
bronchite
cicatrice au site d'application
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur
douleur abdominale
douleur liée à la procédure
douleur locale
douleur osseuse
douleur thoracique
dyspnée
fatigue
frisson
grippe
hostilité
hyperhidrose
hypertension
hypertonie
hématome au site d'implantation
hémorragie
infection
infection virale
insomnie
malaise
myalgie
mydriase
nausée
nervosité
palpitation
paranoïa
pharyngite
prurit
rhinite
réaction locale
sensation vertigineuse
somnolence
syncope
syndrome de sevrage
toux
trouble dentaire
trouble gastro-intestinal
vasodilatation
vomissement
érythème
Source : ANSM
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