Sofosbuvir 200 mg + velpatasvir 50 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Le traitement par Epclusa doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.

Posologie

La dose recommandée d'Epclusa chez les adultes est d'un comprimé de 400 mg/100 mg par voie orale une fois par jour, à prendre avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

La dose recommandée d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus est déterminée en fonction du poids, comme présenté en détail dans le Tableau 3.

Une formulation d'Epclusa en granulés est disponible pour le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus ayant des difficultés à avaler les comprimés

pelliculés. Pour les patients pesant < 17 kg, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit d'Epclusa 200 mg/50 mg ou 150 mg/37,5 mg granulés.

<b>Tableau 1 : Traitement recommandé et durée pour les adultes quel que soit le génotype du VHC </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Population de patients adultes<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement et durée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients sans cirrhose et patients avec une <br/>cirrhose compensée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Epclusa pendant 12 semaines <br/>L'ajout de ribavirine peut être envisagé pour les patients infectés <br/>par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (voir <br/>rubrique 5.1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients avec une cirrhose décompensée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Epclusa + ribavirine pendant 12 semaines</td> </tr> </table>

a. Inclut les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et les patients présentant une récidive du VHC en situation de post-transplantation hépatique (voir rubrique 4.4)<i>. </i>

En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

La posologie suivante est recommandée pour les adultes lorsque la ribavirine est administrée en deux doses quotidiennes, avec de la nourriture :

<b>Tableau 2 : Recommandations de posologie pour la ribavirine lorsqu'elle est administrée en </b><b>association avec Epclusa à des adultes avec une cirrhose décompensée </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patient adulte</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de ribavirine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cirrhose avec un score de <br/>Child-Pugh-Turcotte (CPT) B avant <br/>transplantation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000 mg par jour pour les patients pesant &lt; 75 kg et 1 200 mg pour <br/>les patients pesant ≥ 75 kg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cirrhose avec un score de CPT C avant <br/>transplantation <br/>Score de CPT B ou C <br/>post-transplantation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale de 600 mg, qui peut être augmentée progressivement <br/>jusqu'à un maximum de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients <br/>pesant &lt; 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) si elle est <br/>bien tolérée. Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être <br/>réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux <br/>d'hémoglobine.</td> </tr> </table>

Si la ribavirine est utilisée chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (avant transplantation ou post-transplantation), la dose recommandée de ribavirine est de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients adultes pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients adultes pesant ≥ 75 kg).

Pour les modifications des doses de ribavirine, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

<b>Tableau 3 : Traitement recommandé et durée pour les patients pédiatriques âgés de 3 à < 18 ans </b><b>quel que soit le génotype du VHC avec les comprimés Epclusa* </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel </b><br/><b>(kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie d'Epclusa </b><br/><b>comprimés</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne de </b><br/><b>l'association </b><br/><b>sofosbuvir/velpatasvir</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement recommandé</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">un comprimé de <br/>400 mg/100 mg une fois <br/>par jour <br/>ou <br/>deux comprimés de <br/>200 mg/50 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg/100 mg par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Epclusa pendant <br/>12 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17 à &lt; 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">un comprimé de <br/>200 mg/50 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg/50 mg par jour</td> </tr> </table>
  • Epclusa est également disponible en granulés pour l'administration chez les patients pédiatriques atteints d'une infection chronique par le VHC âgés de 3 ans et plus. Pour les patients pesant < 17 kg, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit d'Epclusa 200 mg/50 mg ou 150 mg/37,5 mg granulés.

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose d'Epclusa, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose d'Epclusa et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante d'Epclusa comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.

<i>Patients adultes en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A </i>

Un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 24 semaines peut être envisagé (voir rubrique 4.4).

<i>Personnes âgées </i>

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) et présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de CPT A, B ou C) (voir rubrique 5.2). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa ont été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT B, mais pas chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubriques 4.4 et 5.1).

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser les comprimés pelliculés.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • sofosbuvir

interactions

Interactions

sofosbuvir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> rifampicine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par le millepertuis, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> rifabutine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> rifampicine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> amiodarone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Survenue de bradycardie éventuellement brutale, pouvant avoir des conséquences fatales.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG étroite, en particulier pendant les premières semaines de traitement. Une surveillance continue en milieu hospitalier est requise pendant les 48 heures qui suivent la co-adminsitration. Prendre en compte la longue demi-vie de l'amiodarone chez les patients l'ayant arrêtée au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement contenant du sofosbuvir.
sofosbuvir <> inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de velpatasvir et de sofosbuvir.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, la bithérapie velpatasvir/sofosbuvir doit être prise au moment du repas, ou 4 heures avant la prise d’un IPP donné à dose minimale.
velpatasvir <> oxcarbazépine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de velpatasvir/sofosbuvir, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> éfavirenz
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de velpatasvir/sofosbuvir, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
velpatasvir <> rosuvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine par augmentation de son absorption intestinale par le velpatasvir.
Conduite à tenir
En cas d’association, ne pas dépasser 10 mg par jour de rosuvastatine.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir ou Epclusa chez la femme enceinte.
Sofosbuvir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
Velpatasvir
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation d'Epclusa n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Epclusa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Epclusa sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir ou du velpatasvir sur la fertilité.
Si la ribavirine est co-administrée avec Epclusa, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des recommandations détaillées concernant la grossesse, la contraception et l'allaitement.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviral à action directe, code ATC : J05AP55
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du velpatasvir consiste à cibler
la NS5A.
Activité antivirale
Les valeurs de concentration efficace 50 (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire sont présentées en détail dans le Tableau 6. Les valeurs CE50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 6 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
Génotype du réplicon CE50 du sofosbuvir, nMa CE50 du velpatasvir, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005-0,016c
2b 15b 0,002-0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15b 0,021-0,054d
6a 14b 0,006-0,009
6e ND 0,130d

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
Tableau 7 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires contenant de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats cliniques
Génotype
du réplicon
Réplicons contenant de la NS5B
provenant d'isolats cliniques
Réplicons contenant de la NS5A
provenant d'isolats cliniques
Nombre d'isolats
cliniques
CE50 médiane du
sofosbuvir, nM
(plage)
Nombre d'isolats
cliniques
CE50 médiane du
velpatasvir, nM
(plage)
1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)
1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)
2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)
2b ND ND 16 0,002 (0,0003-0,007)
3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)
4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004)
4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011)
4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006)
5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019)
6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113)
6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433)

ND = non disponible
La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 l'activité anti-VHC du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
L'évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules réplicons.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante à partir des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a été réduite par rapport à sa
capacité à inhiber la polymérase de type sauvage NS5B recombinante, comme indiqué par une augmentation de 8,5 à 24 fois dans la concentration inhibitrice 50 (CI50).
La sélection in vitro des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir a été réalisée en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants associés à la résistance NS5A ont été associés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93. Les variants associés à la résistance (VAR) sélectionnés dans 2 ou plusieurs génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune substitution individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
Dans les études cliniques
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Dans une analyse poolée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines des trois études de phase 3, 12 patients (2 avec le génotype 1 et 10 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Un autre patient avec une infection par un VHC de génotype 3 à l'inclusion a été réinfecté par le génotype 1a du VHC au moment de l'échec virologique et a été exclu de l'analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a présenté d'échec virologique.
Parmi les 2 patients de génotype 1 en échec virologique, un patient présentait un virus avec un VAR de la NS5A Y93N et l'autre patient présentait un virus avec des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H au moment de l'échec virologique. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion. Aucune VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5B n'a été observée au moment de l'échec chez les 2 patients.
Parmi les 10 patients de génotype 3 en échec virologique, la substitution Y93H a été observée chez les 10 patients en échec (6 avaient la substitution Y93H en post-traitement et 4 patients la substitution Y93H à l'inclusion et en post-traitement). Aucun VAR de l'IN de la NS5B n'a été observé au moment de l'échec chez les 10 patients.
Études chez les patients avec une cirrhose décompensée
Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 avec le génotype 1 et 2 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Aucun patient présentant une infection par le VHC, de génotype 2 ou 4, du groupe traité pendant 12 semaines par Epclusa + RBV n'a connu d'échec virologique.
Le patient en échec virologique avec le VHC de génotype 1 ne présentait pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B au moment de l'échec.
Parmi les 2 patients de génotype 3 en échec virologique, un patient présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Un autre patient présentait le virus avec la substitution Y93H à l'inclusion et au moment de l'échec virologique et il a également développé de bas niveaux (< 5 %) de VAR de l'IN de la NS5B N142T et E237G au moment de l'échec. Les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance du traitement.
Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5 %) ainsi que la substitution L159F.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1 035 patients traités par sofosbuvir/velpatasvir dans les trois études cliniques de phase 3, 1 023 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12), ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse poolée des études de phase 3, le virus de 380/1 023 (37 %) patients présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 % et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par un VHC du génotype 1 (23 %), du génotype 3 (16 %) et du génotype 5 (18 %).
Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé dans le Tableau 8. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion avaient un taux de RVS12 plus faible comparés aux patients sans la substitution Y93H après le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé dans le Tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion, chez 9 % des patients traités par Epclusa.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients avec ou sans le VAR de la NS5A à l'inclusion par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)
Epclusa pendant 12 semaines
Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
Avec n'importe quel VAR
de la NS5A à l'inclusion
97 % (73/75) 88 % (38/43) 100 % (262/262) 98 % (373/380)
Sans aucun VAR de la
NS5A à l'inclusion
100 % (251/251) 97 % (225/231) 100 % (161/161) 99 % (637/643)

Tableau 9 : RVS12 chez les patients avec ou sans la substitution Y93H à l'inclusion, seuil de détection 1 % (ensemble de population pour l'analyse de la résistance) ASTRAL 3
Epclusa pendant 12 semaines
Tous les sujets
(n = 274)
Cirrhotiques
(n = 80)
Non cirrhotiques
(n = 197)
Global
IC à 95 %
95,3 % (263/274)
92,9 % à 98,0 %
91,3 % (73/80)
82,8 % à 96,4 %
97,9 % (190/194)
92,8 % à 98,6 %
RVS avec la substitution Y93H
IC à 95 %
84,0 % (21/25)
63,9 % à 95,5 %
50,0 % (2/4)
6,8 % à 93,2 %
90,5 % (19/21)
69,6 % à 98,8 %
RVS sans la substitution Y93H
IC à 95 %
96,4 % (242/249)
94,3 % à 98,9 %
93,4 % (71/76)
85,3 % à 97,8 %
98,8 % (171/173)
95,9 % à 99,9 %

Le VAR de l'IN de la NS5B S282T n'a été détecté dans la séquence de la NS5B à l'inclusion chez aucun patient des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.
Études chez les patients avec une cirrhose décompensée (score de CPT B)
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A ; 2 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue RVS12, ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) des patients présentaient un virus avec des VAR
de la NS5A à l'inclusion : 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) et 50 % (1/2) pour les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, respectivement.
La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, dans le groupe Epclusa + RBV pendant 12 semaines pour cette étude est présentée dans le Tableau 10.
Tableau 10 : RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)
Epclusa + RBV 12 semaines
Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
Avec n'importe quel VAR
de la NS5A à l'inclusion
100 % (19/19) 50 % (1/2) 100 % (4/4) 96 % (24/25)
Sans aucun VAR de la
NS5A à l'inclusion
98 % (46/47) 91 % (10/11) 100 % (2/2) 98 % (58/60)

L'unique patient de génotype 3 qui présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion et qui n'a pas réussi à obtenir une RVS12 présentait une substitution Y93H de la NS5A à l'inclusion ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.
Trois patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient les VAR de l'IN de la NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion et les trois patients ont obtenu une RVS12.
Population pédiatrique
La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'a pas eu d'incidence sur la réponse au traitement ; tous les patients qui présentaient des VAR de la NS5A (n = 29) ou des VAR de l'IN de la NS5B
(n = 6) à l'inclusion ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par Epclusa.
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir sont restées sensibles au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité d'Epclusa n'a pas été évaluée chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, une étude de phase 3 chez les patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et une étude de phase 2 chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, comme résumé dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Études réalisées avec Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
Étude Population Groupes d'étude
(Nombre de patients traités)
ASTRAL-1 Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose
compensée
Epclusa pendant 12 semaines (624)
Placebo pendant 12 semaines (116)
ASTRAL-2 Génotype 2
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose
compensée
Epclusa pendant 12 semaines (134)
SOF+RBV 12 semaines (132)
ASTRAL-3 Génotype 3
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose
compensée
Epclusa pendant 12 semaines (277)
SOF+RBV 24 semaines (275)
ASTRAL-4 Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6
NT et PT ayant une cirrhose décompensée
avec un score de CPT B
Epclusa pendant 12 semaines (90)
Epclusa + RBV pendant 12 semaines (87)
Epclusa pendant 24 semaines (90)
ASTRAL-5 Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose
compensée, présentant une co-infection
VHC/VIH-1
Epclusa pendant 12 semaines (106)
GS-US-342-4062 NT et PT avec ou sans cirrhose, présentant
une IRT nécessitant une dialyse
Epclusa pendant 12 semaines (59)

NT = patients naïfs de tout traitement ; PT = patients préalablement traités (y compris ceux chez lesquels un traitement à base de peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans un inhibiteur de protéase du VHC a échoué)
La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000 mg administrés quotidiennement en deux doses pour les patients < 75 kg et 1 200 mg pour ceux ≥ 75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de ribavirine ont été effectués conformément aux informations de prescription de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 (étude 1138) ASTRAL-1
ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant
12 semaines de traitement avec Epclusa par rapport à 12 semaines sous placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés dans un rapport de 5:1 entre le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence ou l'absence de cirrhose.
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Epclusa et le groupe placebo. Parmi les 740 patients traités, l'âge médian était de 56 ans (bornes : 18-82) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs ; 21 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53 %, 17 %, 19 %, 5 % et 7 %, respectivement ; 69 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 74 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 19 % présentaient une cirrhose compensée ; et 32 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 12 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS12.
Tableau 12 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC.
Epclusa 12 semaines
(n = 624)
Total
(tous les
GT)
(n = 624)
GT-1 GT-2
(n = 104)
GT-4
(n = 116)
GT-5
(n = 35)
GT-6
(n = 41)
GT-1a
(n = 210)
GT-1b
(n = 118)
Total
(n = 328)
RVS12 99 %
(618/624)
98 %
(206/210)
99 %
(117/118)
98 %
(323/328)
100 %
(104/104)
100 %
(116/116)
97 %
(34/35)
100 %
(41/41)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec
virologique
sous
traitement
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Rechutea < 1 %
(2/623)
< 1 %
(1/209)
1 %
(1/118)
1 %
(2/327)
0/104 0/116 0/35 0/41
Autresb 1 %
(4/624)
1 %
(3/210)
0/118 1 %
(3/328)
0/104 0/116 3 %
(1/35)
0/41

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Patients adultes infectés par un VHC de génotype 2 (étude 1139) ASTRAL-2
ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 266 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (bornes : 23-81) ; 59 % des patients étaient de sexe masculin ; 88 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ; 33 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 62 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 80 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 14 % présentaient une cirrhose compensée et 15 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 13 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-2.
Tableau 13 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)
Epclusa
12 semaines
(n = 134)
SOF+RBV
12 semaines
(n = 132)
RVS12 99 % (133/134) 94 % (124/132)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement 0/134 0/132
Rechutea 0/133 5 % (6/132)
Autresb 1 % (1/134) 2 % (2/132)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p = 0,018) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 12 semaines (différence de traitement + 5,2 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 0,2 % à + 10,3 %).
Patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 (étude 1140) ASTRAL-3
ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 552 patients traités, l'âge médian était de 52 ans (bornes : 19-76) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 89 % étaient caucasiens, 9 % étaient asiatiques ; 1 % étaient noirs ; 20 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 61 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 70 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 30 % présentaient une cirrhose compensée et 26 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 14 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-3.
Tableau 14 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
Epclusa
12 semaines
(n = 277)
SOF+RBV
24 semaines
(n = 275)
RVS12 95 % (264/277) 80 % (221/275)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement 0/277 < 1 % (1/275)
Rechutea 4 % (11/276) 14 % (38/272)
Autresb 1 % (2/277) 5 % (15/275)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 24 semaines (différence de traitement + 14,8 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 9,6 % à + 20,0 %).
Les RVS12 pour une sélection de sous-groupes sont présentées dans le Tableau 15.
Tableau 15 : RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
Epclusa
12 semaines
SOF+RBV
24 semainesa
RVS12 Sujets naïfs de tout
traitement
(n = 206)
Préalablement
traités
(n = 71)
Sujets naïfs de tout
traitement
(n = 201)
Préalablement
traités
(n = 69)
Sans cirrhose 98 % (160/163) 91 % (31/34) 90 % (141/156) 71 % (22/31)
Avec cirrhose 93 % (40/43) 89 % (33/37) 73 % (33/45) 58 % (22/38)

a. Cinq patients du groupe SOF+RBV 24 semaines, dont le statut cirrhotique n'était pas connu, ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée (étude 1137) ASTRAL-4
ASTRAL-4 était une étude randomisée, en ouvert chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, un traitement avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement avec Epclusa pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Sur les 267 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (bornes : 40-73) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs ; 42 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2. Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, ou 6 étaient de 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, et < 1 % (1 patient) respectivement. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76 % des patients avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 56 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins
800 000 UI/mL ; 55 % étaient des patients préalablement traités ; 90 % et 95 % des patients présentaient une cirrhose avec un score de CPT B et un score MELD (modèle d'insuffisance rénale terminale) ≤ 15 à l'inclusion respectivement.
Le Tableau 16 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
Tableau 16 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
Epclusa
12 semaines
(n = 90)
Epclusa + RBV
12 semaines
(n = 87)
Epclusa
24 semaines
(n = 90)
RVS12 globale 83 % (75/90) 94 % (82/87) 86 % (77/90)
Génotype 1 88 % (60/68) 96 % (65/68) 92 % (65/71)
Génotype 1a 88 % (44/50) 94 % (51/54) 93 % (51/55)
Génotype 1b 89 % (16/18) 100 % (14/14) 88 % (14/16)
Génotype 3 50 % (7/14) 85 % (11/13) 50 % (6/12)
Génotypes 2, 4 et 6 100 % (8/8)a 100 % (6/6)b 86 % (6/7)c

a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
Le Tableau 17 présente le résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Tableau 17 : Résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4.
Epclusa 12 semaines Epclusa + RBV
12 semaines
Epclusa 24 semaines
Échec virologique (rechute et échec pendant le traitement)
Génotype 1a 7 % (5/68) 1 % (1/68) 4 % (3/71)
Génotype 1a 6 % (3/50) 2 % (1/54) 4 % (2/55)
Génotype 1b 11 % (2/18) 0 % (0/14) 6 % (1/16)
Génotype 3 43 % (6/14) 15 % (2b/13) 42 % (5c/12)
Autred 5 % (4/82) 2 % (2/81) 5 % (4/83)

a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.
c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
d. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Les changements des paramètres observés dans le système de scores de CPT chez les patients ayant obtenu une RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 (ensemble des 3 traitements) sont présentés dans le Tableau 18.
Tableau 18 : Changements des paramètres des scores de CPT entre l'inclusion et la 12e et la 24e semaine post-traitement chez les patients ayant obtenu une RVS12, ASTRAL-4
Albumine Bilirubine INR Ascites Encéphalopat
hie
12e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score
(amélioration)
34,5 % (79/229) 17,9 % (41/229) 2,2 % (5/229) 7,9 % (18/229) 5,2 % (12/229)
Aucun changement 60,3 %
(138/229)
76,4 %
(175/229)
96,5 % (221/229) 89,1 % (204/229) 91,3 %
(209/229)
Augmentation du score
(aggravation)
5,2 % (12/229) 5,7 % (13/229) 1,3 % (3/229) 3,1 % (7/229) 3,5 % (8/229)
Pas d'évaluation 7 7 7 7 7
24e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score
(amélioration)
39,4 % (84/213) 16,4 % (35/213) 2,3 % (5/213) 15,0 % (32/213) 9,4 % (20/213)
Pas de changement 54,0 %
(115/213)
80,8 %
(172/213)
94,8 % (202/213) 81,2 % (173/213) 88,3 %
(188/213)
Augmentation du score
(aggravation)
6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213) 2,8 % (6/213) 3,8 % (8/213) 2,3 % (5/213)
Pas d'évaluation 23 23 23 23 23

Remarque : La fréquence des ascites à l'inclusion était : 20 % aucune ascite, 77 % ascites légères/modérées, 3 % ascites sévères
La fréquence d'encéphalopathies à l'inclusion était : 38 % aucune encéphalopathie, 62 % encéphalopathies de grade 1 à 2.
Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 ASTRAL-5 (étude 1202)
Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n'a été inclus). Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir ou l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat.
Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (bornes : 25-72) ; 86 % des patients étaient de sexe masculin ; 51 % étaient caucasiens, 45 % étaient noirs ; 22 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 19 patients (18 %) présentaient une cirrhose compensée et 29 % étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lymphocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/µL (bornes : 183−1 513 lymphocytes/μL).
Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
Tableau 19 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
Epclusa 12 semaines
(n = 106)
Total
(tous les GT)
(n = 106)
GT-1 GT-2
(n = 11)
GT-3
(n = 12)
GT-4
(n = 5)
GT-1a
(n = 66)
GT-1b
(n = 12)
Total
(n = 78)
RVS12 95 %
(101/106)
95 %
(63/66)
92 %
(11/12)
95 %
(74/78)
100 %
(11/11)
92 %
(11/12)
100 %
(5/5)
Résultat pour les patients sans RVS
Échec
virologique
sous
traitement
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5
Rechutea 2 %
(2/103)
3 %
(2/65)
0/11 3 %
(2/76)
0/11 0/11 0/5
Autreb 3 %
(3/106)
2 %
(1/66)
8 %
(1/12)
3 %
(2/78)
0/11 8 %
(1/12)
0/5

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n'a présenté de rebond de la charge virale du VIH-1 pendant l'étude et les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.
Études cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale (étude 4062)
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué 12 semaines de traitement par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé étaient 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, et 9 %, respectivement. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient une cirrhose, 22 % étaient des patients préalablement traités, 32 % avaient eu une transplantation rénale, 92 % étaient sous hémodialyse, et 8 % étaient sous dialyse péritonéale ; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (bornes : 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par Epclusa et a rechuté et deux ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
Population pédiatrique
L'efficacité de 12 semaines de traitement par l'association sofosbuvir/velpatasvir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 214 patients présentant une infection par le VHC.
Patients âgés de 12 à < 18 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 102 patients âgés de 12 à < 18 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Un total de 80 patients (78 %) étaient naïfs de tout traitement et 22 patients (22 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 15 ans (bornes : 12-17) ; 51 % des patients étaient de sexe féminin ; 73 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs et 11 % étaient asiatiques ; 14 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 22,7 kg/m2 (bornes : 12,9-48,9 kg/m2) ; le poids moyen était de 61 kg (bornes : 22-147 kg) ; 58 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de sujets infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 étaient de 74 %, 6 %, 12 %, 2 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (89 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 95 % (97/102), 93 % (71/76) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et de 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 (6/6), de génotype 3 (12/12), de génotype 4 (2/2) et de génotype 6 (6/6). Un patient qui avait arrêté le traitement
prématurément a présenté une récidive ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Patients âgés de 6 à < 12 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 71 patients âgés de 6 à < 12 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. Un total de 67 patients (94 %) étaient naïfs de tout traitement et
4 patients (6 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 8 ans (bornes : 6-11) ; 54 % des patients étaient de sexe feminin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs et 1 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,4 kg/m2 (bornes : 12,8-30,9 kg/m2) ; le poids moyen était de 30 kg (bornes : 18-78 kg) ; 48 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 76 %, 3 %, 15 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (94 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 93 % (66/71), 93 % (50/54) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 91 % (10/11) chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 (2/2) et de génotype 4 (4/4). Un patient a connu un échec virologique sous traitement ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Patients âgés de 3 à < 6 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 41 patients naïfs de traitement âgés de 3 à
< 6 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. L'âge médian était de 4 ans (bornes : 3-5) ; 59 % des patients étaient de sexe féminin ; 78 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs et 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,0 kg/m2 (bornes : 13,9-22,0 kg/m2) ; le poids moyen était de 19 kg (bornes : 13-35 kg) ; 49 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 78 %, 15 %, 5 % et 2 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 83 % (34/41), 88 % (28/32) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 50 % (3/6) chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 (2/2) et de génotype 4 (1/1). Aucun patient n'a connu d'échec virologique sous traitement ni de rechute. Les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Personnes âgées
Les études cliniques portant sur Epclusa ont inclus 156 patients âgés de 65 ans et plus (12 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • vomissement

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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