Sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg + voxilaprévir 100 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.
Posologie
La dose recommandée de Vosevi chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg est d'un comprimé 400 mg/100 mg/100 mg ou de deux comprimés 200 mg/50 mg/50 mg, par voie orale une fois par jour, à prendre avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les durées de traitement recommandées applicables à tous les génotypes du VHC sont présentées dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1 : Durées du traitement recommandées pour Vosevi pour tous les génotypes du VHC </b><b>chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Population de patients</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Durée du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients naïfs de traitement par AAD sans cirrhose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients naïfs de traitement par AAD avec une <br/>cirrhose compensée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 semaines <br/>8 semaines peuvent être envisagées chez les patients <br/>infectés par le génotype 3 (voir rubrique 5.1)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients préalablement traités par AAD* sans <br/>cirrhose ou avec une cirrhose compensée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 semaines</td> </tr> </table>AAD : antiviraux à action directe
<b>* </b>Dans les études cliniques, les patients préalablement traités par AAD ont été exposés à des associations de traitements contenant l'un des AAD suivants : daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprévir, lédipasvir, ombitasvir, paritaprévir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir (administrés avec le sofosbuvir et le velpatasvir pendant moins de 12 semaines)
<i>Dose oubliée </i>
Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose de Vosevi et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le(s) comprimé(s) le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de Vosevi comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de Vosevi.
Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 4 heures suivant la prise de leur dose de Vosevi, ils doivent prendre une autre dose. S'ils vomissent plus de 4 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose de Vosevi (voir rubrique 5.1).
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.
Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) et présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Vosevi n'a pas été étudié chez les patients présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir
rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh-Turcotte [CPT] A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir
rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.
Source : EMA
Interactions
sofosbuvir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> rifampicineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par le millepertuis, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> rifabutineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifabutine, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> rifampicineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la rifampicine, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
sofosbuvir <> amiodaroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Survenue de bradycardie éventuellement brutale, pouvant avoir des conséquences fatales.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG étroite, en particulier pendant les premières semaines de traitement. Une surveillance continue en milieu hospitalier est requise pendant les 48 heures qui suivent la co-adminsitration.
Prendre en compte la longue demi-vie de l'amiodarone chez les patients l'ayant arrêtée au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement contenant du sofosbuvir.
sofosbuvir <> inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de velpatasvir et de sofosbuvir.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, la bithérapie velpatasvir/sofosbuvir doit être prise au moment du repas, ou 4 heures avant la prise d’un IPP donné à dose minimale.
velpatasvir <> oxcarbazépineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de velpatasvir/sofosbuvir, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
velpatasvir <> éfavirenzAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de velpatasvir/sofosbuvir, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
velpatasvir <> rosuvastatinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine par augmentation de son absorption intestinale par le velpatasvir.
Conduite à tenir
En cas d’association, ne pas dépasser 10 mg par jour de rosuvastatine.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou de Vosevi chez la femme enceinte.
Sofosbuvir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
Velpatasvir
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Voxilaprévir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait. Lorsqu'il est administré aux rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des ratons allaités.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet de Vosevi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur la fertilité.
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou de Vosevi chez la femme enceinte.
Sofosbuvir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
Velpatasvir
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Voxilaprévir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait. Lorsqu'il est administré aux rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des ratons allaités.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet de Vosevi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviraux à action directe, code ATC : J05AP56
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du recombinant NS5B du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a. Le GS-461203 n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale.
Le voxilaprévir est un inhibiteur pan génotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme inhibiteur réversible non-covalent de la protéase NS3/4A.
Activité antivirale
Les valeurs de concentration efficace 50 % (CE50) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences des protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire sont présentées dans le
Tableau 4. Les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 4 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
ND : non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
e. Lignées cellulaires stables exprimant des réplicons codant pour la luciférase Renilla.
f. Les données obtenues chez des réplicons transfectés de façon transitoire.
Tableau 5 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons transitoires contenant la protéase NS5A, NS5B ou NS3 provenant d'isolats cliniques
ND : non disponible
La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 et 6,8, respectivement, l'activité anti-VHC du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Pour le sofosbuvir, la substitution S282T dans la NS5B a été sélectionnée dans les réplicons de génotype 1 à 6 et a été associée à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir.
Pour le velpatasvir, dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de variants associés à une résistance (VAR) de la NS5A a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir.
Pour le voxilaprévir dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR connus de la NS3 a démontré que les substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir sont A156V, A156T ou A156L dans les génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2b, 5a ou 6a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir.
Pour le velpatasvir et le voxilaprévir, les combinaisons de VAR ont souvent montré des diminutions plus importantes de la sensibilité par rapport à chaque VAR seule.
Résistance croisée en culture cellulaire
Le voxilaprévir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS3 qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. De plus, le velpatasvir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir. Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir ont été totalement actifs contre les substitutions associées à la résistance aux autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, par exemple, le voxilaprévir était totalement actif contre les VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5A et de la NS5B.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD
Sur les 263 patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 10), 7 des 263 (3 %) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance ; 6 ont rechuté et 1 a présenté un échappement virologique avec des données pharmacocinétiques cohérentes avec une non observance. Le patient porteur du VHC génotype 1a et en échappement virologique a développé les VAR L31M et Y93H de la NS5A. Un patient porteur du VHC génotype 4d ayant rechuté a développé le VAR Y93H de la NS5A. Aucun VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez les 5 autres patients ayant rechuté.
Sur les 182 patients préalablement traités par AAD qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-4 (voir Tableau 11), 1 des 182 patients (1 %) a rechuté et a fait l'objet d'une analyse de la résistance. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ce patient infecté par le VHC de génotype 1a.
Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD
Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-2 (voir Tableau 12), un total de 21 sur 501 (4 %) patients (16 porteurs du génotype 1, 2 porteurs du génotype 2, 2 porteurs du génotype 4, et 1 porteur du génotype 5) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Parmi ces 21 patients, 1 patient présentait un virus
ayant développé des VAR Q30R et L31M de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 et de la NS5B n'est apparu chez ces 21 patients en échec. Dans le groupe de traitement de
12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, un total de 3 sur 440 (1 %) patients (2 porteurs du génotype 1, 1 porteur du génotype 4) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'une rechute. Sur ces 3 patients, 1 patient (33 %) présentait un virus ayant développé un VAR Y93N de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces 3 patients.
Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-3 (voir Tableau 14), 2 patients sur 110 (2 %) (génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ces patients. Dans le groupe de traitement de 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, 2 sur
109 (2 %) patients ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Ces deux patients présentaient un virus ayant développé un VAR Y93H de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces patients.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients ayant été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre des études POLARIS-1 et POLARIS-4. Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : RVS12 chez les patients préalablement traités par AAD avec ou sans VARs de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude
a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95 %) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion. Dans l'étude POLARIS-4, un total de 14 patients présentaient un virus porteur du VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion et ils avaient tous obtenu une RVS12.
Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients qui n'avaient pas été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines dans le cadre des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : RVS12 chez les patients naïfs de traitement par AAD avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude
a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez l'ensemble des 39 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-2 et 2 des 3 (67 %) patients de l'étude POLARIS-3. Le VAR S282T de l'IN de la NS5B n'a été détecté chez aucun des patients des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Parmi les patients de génotype 1a dans l'étude POLARIS-2, la RVS12 était de 87 % (53/61) chez ceux qui étaient porteurs des VAR Q80K/L/R et de 94% (99/105) chez ceux qui n'étaient pas porteurs des VAR Q80K/L/R.
Études chez les patients pédiatriques
Les séquences NS3, NS5A et NS5B ont été obtenues à l'inclusion pour 21 patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans et n'ayant pas été préalablement traités par AAD dans une étude de phase 2. Sur les 21 patients, des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B à l'inclusion ont été détectés chez respectivement 1, 10 et 3 patients. Après un traitement par Vosevi pendant 8 semaines, la RVS12 a été atteinte chez l'ensemble des 21 patients, incluant tous les patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B.
Efficacité clinique
L'efficacité de Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprévir [VOX]) a été évaluée dans quatre études de phase 3 chez les adultes, deux études chez des patients préalablement traités par AAD et deux études chez des patients naïfs de traitement par AAD infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, comme résumé dans le Tableau 8. La population et les caractéristiques à l'inclusion sont détaillées dans le Tableau 9.
Tableau 8 : Études menées avec Vosevi
AAD : antiviraux à action directe ; GT : génotype ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; VOX : voxilaprévir
Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion des patients inclus dans les études POLARIS-1, -2, -3 et -4
Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients préalablement traités par AAD
Adultes préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A (POLARIS-1)
Le Tableau 10 présente la RVS12 par génotype du VHC pour l'étude POLARIS-1. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-1 a été de 39 semaines (intervalle : 11 à 299 semaines). Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS4.
Tableau 10 : RVS12 chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A, par génotype du VHC, dans l'étude POLARIS-1*
GT = génotype
* Les inhibiteurs de la NS5A antérieurs les plus fréquents ont été le lédipasvir (LDV) (51 %), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11 %).
a. Un patient avec un génotype non déterminé a obtenu une RVS12.
b. Quatre patients avaient des sous-types du génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les 4 patients ont obtenu une RVS12.
c. Les données pharmacocinétiques du patient en échec virologique sous traitement étaient cohérentes avec une non observance.
d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes préalablement traités par AAD qui n'ont pas reçu un traitement par un inhibiteur de la NS5A
(POLARIS-4)
Le Tableau 11 présente la RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique pour l'étude POLARIS-4. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi ou de sofosbuvir/velpatasvir chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-4 a été de 76 semaines (intervalle : 10 à 549 semaines).
Tableau 11 : RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique de l'étude POLARIS-4
a. La majorité (85 %) des patients avaient préalablement été en échec d'un traitement contenant du sofosbuvir.
b. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la
suppression virologique.
Études cliniques chez les patients naïfs de traitement par AAD
Adultes naïfs de traitement par AAD avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
(POLARIS-2)
Le Tableau 12 présente la RVS12 par génotype du VHC et les résultats virologiques pour l'étude
POLARIS-2.
Tableau 12 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques de l'étude POLARIS-2*
* 23 % des patients inclus dans POLARIS-2 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.
a. Deux patients de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.
b. Deux patients avaient des sous-types du génotype 1 autres que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les deux patients ont obtenu une RVS12.
c. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
d. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Le traitement avec Vosevi pendant 8 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-2 n'a pas démontré une non infériorité au traitement par sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines avec une marge préspécifiée de -5 %. La différence en termes de RVS12 résultait du taux de réponse plus bas chez les patients ayant une infection VHC de génotype 1a et/ou une cirrhose. Chez les patients porteurs du génotype 1a sans cirrhose traités par Vosevi pendant 8 semaines, les résultats ont été influencés par les facteurs à l'inclusion suivants : indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2, VAR Q80K/L/R, IL28B non-CC, ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. La RVS12 a été de 98 % chez ceux qui présentaient au maximum deux facteurs et de 81 % chez ceux qui présentaient trois ou quatre facteurs. Le Tableau 13 présente la RVS12 par génotype du VHC, par statut de la cirrhose, pour l'étude POLARIS-2.
Tableau 13 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques chez les patients avec ou sans cirrhose ayant reçu le traitement de 8 semaines par Vosevi dans le cadre de l'étude
POLARIS-2.
Résultat pour les patients sans RVS
0/90
8 % (7/89)
1 % (1/90)
a. Deux patients sans cirrhose de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.
b. Un patient sans cirrhose présentait un sous-type de génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; le patient a obtenu une RVS12.
c. La RVS12 est de 89 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres aux États-Unis et de 97 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres en dehors des États-Unis
d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes naïfs de traitement par AAD ayant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée (POLARIS-3)
Le Tableau 14 présente la RVS12 et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-3.
Tableau 14 : RVS12 et résultats virologiques dans l'étude POLARIS-3 (VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée)*
* 29 % des patients inclus dans POLARIS-3 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.
a. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes préalablement traités par des associations contenant du sofosbuvir/velpatasvir
L'administration de Vosevi pendant 12 semaines a été évaluée chez des patients ayant préalablement été traités par une association contenant du sofosbuvir/velpatasvir. Le délai médian jusqu'au re-traitement était de 414 jours (valeurs extrêmes de 198 à 1271). Sur les 31 patients inclus, 74 % (23/31) étaient des hommes, 81 % (25/31) étaient blancs, 71 % (22/31) avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion < 30 kg/m2, 48 % (15/31) présentaient une cirrhose compensée, 58 % (18/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et 42 % (13/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir et du velpatasvir. La plupart des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31) ; 1b, 13 % (4/31)]) ou de génotype 3 (26 % [8/31]). Le taux global de RVS12 était de 100 % (31/31).
Personnes âgées
Les études cliniques portant sur Vosevi ont inclus 189 patients âgés de 65 ans et plus (17 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 2 et 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'efficacité de 8 semaines de traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude 1175) chez 21 patients naïfs de traitement par AAD.
Sur les 21 patients traités, l'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 16) ; 62 % des patients étaient de sexe féminin ; 76 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, et 10 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains. Le poids moyen était de 54 kg (intervalle : 38 à 86 kg) ; l'indice de masse corporelle moyen était de 20,5 kg/m2 (intervalle : 17 à 32 kg/m2) ; et 52 % présentaient des niveaux d'ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. Les proportions de patients avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4 étaient de 29 %, 19 %, 43 % et 10 % ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (76 %) avaient été infectés par transmission verticale. Le taux de RVS12 était de 100 % globalement.
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du recombinant NS5B du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a. Le GS-461203 n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale.
Le voxilaprévir est un inhibiteur pan génotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme inhibiteur réversible non-covalent de la protéase NS3/4A.
Activité antivirale
Les valeurs de concentration efficace 50 % (CE50) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences des protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire sont présentées dans le
Tableau 4. Les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 4 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
| Génotype du réplicon |
CE50 du sofosbuvir, nMa |
CE50 du velpatasvir, nMa |
CE50 du voxilaprévir, nMa |
| 1a | 40 | 0,014 | 3,9e |
| 1b | 110 | 0,016 | 3,3e |
| 2a | 50 | 0,005-0,016c | 3,7-4,5e |
| 2b | 15b | 0,002-0,006c | 1,8-6,6f |
| 3a | 50 | 0,004 | 6,1f |
| 4a | 40 | 0,009 | 2,9e |
| 4d | 33 | 0,004 | 3,2e |
| 5a | 15b | 0,021-0,054d | 1,9f |
| 6a | 14-25b | 0,006-0,009 | 3,0-4,0e |
| 6e | ND | 0,130d | 0,33f |
| 6n | ND | ND | 2,9f |
ND : non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
e. Lignées cellulaires stables exprimant des réplicons codant pour la luciférase Renilla.
f. Les données obtenues chez des réplicons transfectés de façon transitoire.
Tableau 5 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons transitoires contenant la protéase NS5A, NS5B ou NS3 provenant d'isolats cliniques
| Génotype du réplicon |
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques |
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques |
Réplicons contenant la protéase NS3 provenant d'isolats cliniques |
|||
| Nombre d'isolats cliniques |
CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) |
Nombre d'isolats cliniques |
CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) |
Nombre d'isolats cliniques |
CE50 médiane du voxilaprévir, nM (plage) |
|
| 1a | 67 | 62 (29-128) |
23 | 0,019 (0,011-0,078) |
58 | 0,59 (0,14-19,16) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) |
34 | 0,012 (0,005-0,500) |
29 | 0,50 (0,19-2,87) |
| 2a | 1 | 28 | 8 | 0,011 (0,006-0,364) |
18 | 2,8 (1,78-6,72) |
| 2b | 14 | 30 (14-81) |
16 | 0,002 (0,0003-0,007) |
43 | 2,1 (0,92-8,3) |
| 3a | 106 | 81 (24-181) |
38 | 0,005 (0,002-1,871) |
32 | 6,3 (1,3-21,48) |
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 (0,001-0,004) |
58 | 0,52 (0,12-1,7) |
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 (0,004-0,011) |
11 | 0,85 (0,41-1,1) |
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 (0,002-0,006) |
1 | 1,15 NA |
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 (0,001-0,019) |
16 | 1,8 (0,87-5,63) |
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 (0,0005-0,113) |
15 | 2,7 (0,23-7,35) |
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 (0,005-0,433) |
12 | 0,2 (0,12-0,43) |
ND : non disponible
La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 et 6,8, respectivement, l'activité anti-VHC du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Pour le sofosbuvir, la substitution S282T dans la NS5B a été sélectionnée dans les réplicons de génotype 1 à 6 et a été associée à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir.
Pour le velpatasvir, dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de variants associés à une résistance (VAR) de la NS5A a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir.
Pour le voxilaprévir dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR connus de la NS3 a démontré que les substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir sont A156V, A156T ou A156L dans les génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2b, 5a ou 6a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir.
Pour le velpatasvir et le voxilaprévir, les combinaisons de VAR ont souvent montré des diminutions plus importantes de la sensibilité par rapport à chaque VAR seule.
Résistance croisée en culture cellulaire
Le voxilaprévir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS3 qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. De plus, le velpatasvir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir. Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir ont été totalement actifs contre les substitutions associées à la résistance aux autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, par exemple, le voxilaprévir était totalement actif contre les VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5A et de la NS5B.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD
Sur les 263 patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 10), 7 des 263 (3 %) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance ; 6 ont rechuté et 1 a présenté un échappement virologique avec des données pharmacocinétiques cohérentes avec une non observance. Le patient porteur du VHC génotype 1a et en échappement virologique a développé les VAR L31M et Y93H de la NS5A. Un patient porteur du VHC génotype 4d ayant rechuté a développé le VAR Y93H de la NS5A. Aucun VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez les 5 autres patients ayant rechuté.
Sur les 182 patients préalablement traités par AAD qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-4 (voir Tableau 11), 1 des 182 patients (1 %) a rechuté et a fait l'objet d'une analyse de la résistance. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ce patient infecté par le VHC de génotype 1a.
Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD
Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-2 (voir Tableau 12), un total de 21 sur 501 (4 %) patients (16 porteurs du génotype 1, 2 porteurs du génotype 2, 2 porteurs du génotype 4, et 1 porteur du génotype 5) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Parmi ces 21 patients, 1 patient présentait un virus
ayant développé des VAR Q30R et L31M de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 et de la NS5B n'est apparu chez ces 21 patients en échec. Dans le groupe de traitement de
12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, un total de 3 sur 440 (1 %) patients (2 porteurs du génotype 1, 1 porteur du génotype 4) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'une rechute. Sur ces 3 patients, 1 patient (33 %) présentait un virus ayant développé un VAR Y93N de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces 3 patients.
Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-3 (voir Tableau 14), 2 patients sur 110 (2 %) (génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ces patients. Dans le groupe de traitement de 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, 2 sur
109 (2 %) patients ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Ces deux patients présentaient un virus ayant développé un VAR Y93H de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces patients.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients ayant été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre des études POLARIS-1 et POLARIS-4. Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : RVS12 chez les patients préalablement traités par AAD avec ou sans VARs de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines | ||
| POLARIS-1 (n = 260) | POLARIS-4 (n = 179) | |
| Aucun VAR de la NS3 ou de la NS5A | 98 % (42/43) | 99 % (85/86) |
| Tout VAR de la NS3 ou de la NS5A | 97 % (199/205) | 100 % (83/83) |
| NS3 uniquement | 100 % (9/9) | 100 % (39/39) |
| NS5A uniquement | 97 % (120/124) | 100 % (40/40) |
| NS3 et NS5A | 97 % (70/72) | 100 % (4/4) |
| VAR non déterminé pour la NS3 et la NS5Aa | 100 % (12/12) | 100 % (10/10) |
a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95 %) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion. Dans l'étude POLARIS-4, un total de 14 patients présentaient un virus porteur du VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion et ils avaient tous obtenu une RVS12.
Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients qui n'avaient pas été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines dans le cadre des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : RVS12 chez les patients naïfs de traitement par AAD avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines | ||
| POLARIS-2 (n = 498) |
POLARIS-3 (n = 108) |
|
| Aucun VAR de la NS3 ou de la NS5A | 98 % (224/229) | 98 % (80/82) |
| Tout VAR de la NS3 ou de la NS5A | 94 % (234/250) | 100 % (23/23) |
| NS3 uniquement | 91 % (100/110) | 100 % (2/2) |
| NS5A uniquement | 95 % (114/120) | 100 % (20/20) |
| NS3 et NS5A | 100 % (20/20) | 100 % (1/1) |
| VAR non déterminé pour la NS3 et la NS5Aa | 100 % (19/19) | 100 % (3/3) |
a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez l'ensemble des 39 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-2 et 2 des 3 (67 %) patients de l'étude POLARIS-3. Le VAR S282T de l'IN de la NS5B n'a été détecté chez aucun des patients des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Parmi les patients de génotype 1a dans l'étude POLARIS-2, la RVS12 était de 87 % (53/61) chez ceux qui étaient porteurs des VAR Q80K/L/R et de 94% (99/105) chez ceux qui n'étaient pas porteurs des VAR Q80K/L/R.
Études chez les patients pédiatriques
Les séquences NS3, NS5A et NS5B ont été obtenues à l'inclusion pour 21 patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans et n'ayant pas été préalablement traités par AAD dans une étude de phase 2. Sur les 21 patients, des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B à l'inclusion ont été détectés chez respectivement 1, 10 et 3 patients. Après un traitement par Vosevi pendant 8 semaines, la RVS12 a été atteinte chez l'ensemble des 21 patients, incluant tous les patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B.
Efficacité clinique
L'efficacité de Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprévir [VOX]) a été évaluée dans quatre études de phase 3 chez les adultes, deux études chez des patients préalablement traités par AAD et deux études chez des patients naïfs de traitement par AAD infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, comme résumé dans le Tableau 8. La population et les caractéristiques à l'inclusion sont détaillées dans le Tableau 9.
Tableau 8 : Études menées avec Vosevi
| Étude | Population | Bras et durée de l'étude (Nombre de patients traités) |
Autres précisions sur l'étude |
| POLARIS-1 (randomisée, en double aveugle) |
Patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A, GT1-6, avec ou sans cirrhose |
• SOF/VEL/VOX 12 semaines (N=263) • Placebo 12 semaines (N=152) |
Étude contre placebo dans laquelle les patients ayant une infection par GT1 ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX ou placebo pendant 12 semaines. Les patients ayant une infection par GT2-6 ont été inclus uniquement dans le groupe de traitement de 12 semaines par SOF/VEL/VOX. |
| POLARIS-4 (en ouvert) |
Patients préalablement traités par AAD (n'ayant pas reçu un traitement par un inhibiteur de la NS5A), GT1-6, avec ou sans cirrhose |
• SOF/VEL/VOX 12 semaines (N=182) • SOF/VEL 12 semaines (N=151) |
Les patients ayant une infection par GT1-3 ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX ou SOF/VEL pendant 12 semaines. Les patients ayant une infection par GT4-6 ont été inclus uniquement dans le groupe de traitement de 12 semaines par SOF/VEL/VOX. |
| Étude | Population | Bras et durée de l'étude (Nombre de patients traités) |
Autres précisions sur l'étude |
| POLARIS-2 (en ouvert) |
Patients naïfs de traitement par AAD, GT 1, 2, 4, 5 ou 6, avec ou sans cirrhose GT 3 sans cirrhose |
• SOF/VEL/VOX 8 semaines (N=501) • SOF/VEL 12 semaines (N=440) |
Les patients porteurs de GT1-4 ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX pendant 8 semaines ou SOF/VEL pendant 12 semaines. Les patients ayant une infection par GT5-6 ont été inclus uniquement dans le groupe de traitement de 8 semaines par SOF/VEL/VOX. |
| POLARIS-3 (en ouvert) |
Patients naïfs de traitement par AAD avec GT 3 et cirrhose |
• SOF/VEL/VOX 8 semaines (N=110) • SOF/VEL 12 semaines (N=109) |
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX pendant 8 semaines ou SOF/VEL pendant 12 semaines. |
AAD : antiviraux à action directe ; GT : génotype ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; VOX : voxilaprévir
Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion des patients inclus dans les études POLARIS-1, -2, -3 et -4
| Études avec des patients préalablement traités par AAD |
Études avec des patients naïfs de traitement par AAD |
|||
| Caractéristiques des patients | POLARIS-1 (n =415) |
POLARIS-4 (n =333) |
POLARIS-2 (n =941) |
POLARIS-3 (n =219) |
| Âge (ans) médiane (plage) | 59 (27-84) | 58 (24-85) | 55 (18-82) | 56 (25-75) |
| Sexe masculin | 77 % (321) | 77 % (257) | 52 % (492) | 72 % (157) |
| Origine ethnique | ||||
| Noirs/Afro-Américains | 14 % (60) | 9 % (29) | 10 % (95) | < 1 % (1) |
| Blancs | 81 % (335) | 87 % (291) | 80 % (756) | 90 % (197) |
| Hispaniques/Latino-Américains | 6 % (25) | 8 % (27) | 9 % (84) | 8 % (17) |
| Génotype | ||||
| Génotype 1a | 53 % (218) | 29 % (98) | 36 % (341) | 0 |
| Génotype 1b | 18 % (76) | 14 % (46) | 13 % (122) | 0 |
| Génotype 2 | 1 % (5) | 19 % (64) | 12 % (116) | 0 |
| Génotype 3 | 19 % (78) | 32 % (106) | 19 % (181) | 100 % (219) |
| Génotype 4 | 5 % (22) | 5,7 % (19) | 13 % (120) | 0 |
| Génotype 5 | < 1 % (1) | 0 | 2 % (18) | 0 |
| Génotype 6 | 2 % (8) | 0 | 4 % (39) | 0 |
| IL28B CC | 18 % (74) | 19 % (62) | 32 % (302) | 42 % (93) |
| ARN du VHC ≥ 800 000 IU/mL | 74 % (306) | 75 % (249) | 69 % (648) | 69 % (151) |
| Cirrhose compensée | 41 % (172) | 46 % (153) | 18 % (174) | 100 % (219) |
| Sites | ||||
| USA | 57 % (236) | 56 % (188) | 59 % (552) | 44 % (96) |
| Non-USA | 43 % (179) | 44 % (145) | 41 % (389) | 56 % (123) |
Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients préalablement traités par AAD
Adultes préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A (POLARIS-1)
Le Tableau 10 présente la RVS12 par génotype du VHC pour l'étude POLARIS-1. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-1 a été de 39 semaines (intervalle : 11 à 299 semaines). Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS4.
Tableau 10 : RVS12 chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A, par génotype du VHC, dans l'étude POLARIS-1*
| SOF/VEL/VOX 12 semaines (n = 263) | |||||||||
| Total (tous les GT)a (n = 263) |
GT-1 | GT-2 (n = 5) |
GT-3 (n = 78) |
GT-4 (n = 22) |
GT-5 (n = 1) |
GT-6 (n = 6) |
|||
| GT-1a (n = 101) |
GT-1b (n = 45) |
Totalb (n = 150) |
|||||||
| RVS12 | 96 % (253/263) |
96 % (97/101) |
100 % (45/45) |
97 % (146/150) |
100 % (5/5) |
95 % (74/78) |
91 % (20/22) |
100 % (1/1) |
100 % (6/6) |
| Résultat pour les patients sans RVS | |||||||||
| Échec virologique sous traitementc |
<1 % (1/263) |
1 % (1/101) |
0/45 | 1 % (1/150) |
0/5 | 0/78 | 0/22 | 0/1 | 0/6 |
| Rechuted | 2 % (6/261) |
1 % (1/100) |
0/45 | 1 % (1/149) |
0/5 | 5 % (4/78) |
5 % (1/21) |
0/1 | 0/6 |
| Autree | 1 % (3/263) |
2 % (2/101) |
0/45 | 1 % (2/150) |
0/5 | 0/78 | 5 % (1/22) |
0/1 | 0/6 |
GT = génotype
* Les inhibiteurs de la NS5A antérieurs les plus fréquents ont été le lédipasvir (LDV) (51 %), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11 %).
a. Un patient avec un génotype non déterminé a obtenu une RVS12.
b. Quatre patients avaient des sous-types du génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les 4 patients ont obtenu une RVS12.
c. Les données pharmacocinétiques du patient en échec virologique sous traitement étaient cohérentes avec une non observance.
d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes préalablement traités par AAD qui n'ont pas reçu un traitement par un inhibiteur de la NS5A
(POLARIS-4)
Le Tableau 11 présente la RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique pour l'étude POLARIS-4. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi ou de sofosbuvir/velpatasvir chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-4 a été de 76 semaines (intervalle : 10 à 549 semaines).
Tableau 11 : RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique de l'étude POLARIS-4
| SOF/VEL/VOX 12 semaines (n = 182) |
SOF/VEL 12 semaines (n = 151) |
|
| RVS12 globale | 98 % (178/182) | 90 % (136/151) |
| Génotype 1 | 97 % (76/78) | 91 % (60/66) |
| Génotype 1a | 98 % (53/54) | 89 % (39/44) |
| Génotype 1b | 96 % (23/24) | 95 % (21/22) |
| Génotype 2 | 100 % (31/31) | 97 % (32/33) |
| Génotype 3 | 96 % (52/54) | 85 % (44/52) |
| Génotype 4 | 100 % (19/19) | 0/0 |
| Résultat pour les patients sans RVS | ||
| Échec virologique sous traitementa | 0/182 | 1 % (1/151) |
| Rechuteb | 1 % (1/182) | 9 % (14/150) |
| Autrec | 2 % (3/182) | 0/151 |
a. La majorité (85 %) des patients avaient préalablement été en échec d'un traitement contenant du sofosbuvir.
b. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la
suppression virologique.
Études cliniques chez les patients naïfs de traitement par AAD
Adultes naïfs de traitement par AAD avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
(POLARIS-2)
Le Tableau 12 présente la RVS12 par génotype du VHC et les résultats virologiques pour l'étude
POLARIS-2.
Tableau 12 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques de l'étude POLARIS-2*
| SOF/VEL/VOX 8 semaines (n = 501) |
SOF/VEL 12 semaines (n = 440) |
|
| RVS12 globalea | 95 % (477/501) | 98 % (432/440) |
| Génotype 1b | 93 % (217/233) | 98 % (228/232) |
| Génotype 1a | 92 % (155/169) | 99 % (170/172) |
| Génotype 1b | 97 % (61/63) | 97 % (57/59) |
| Génotype 2 | 97 % (61/63) | 100 % (53/53) |
| Génotype 3 | 99 % (91/92) | 97 % (86/89) |
| Génotype 4 | 94 % (59/63) | 98 % (56/57) |
| Génotype 5 | 94 % (17/18) | 0/0 |
| Génotype 6 | 100 % (30/30) | 100 % (9/9) |
| Résultat pour les patients sans RVS | ||
| Échec virologique sous traitement | 0/501 | 0/440 |
| Rechutec | 4 % (21/498) | 1 % (3/439) |
| Autred | 1 % (3/501) | 1 % (5/440) |
* 23 % des patients inclus dans POLARIS-2 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.
a. Deux patients de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.
b. Deux patients avaient des sous-types du génotype 1 autres que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les deux patients ont obtenu une RVS12.
c. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
d. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Le traitement avec Vosevi pendant 8 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-2 n'a pas démontré une non infériorité au traitement par sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines avec une marge préspécifiée de -5 %. La différence en termes de RVS12 résultait du taux de réponse plus bas chez les patients ayant une infection VHC de génotype 1a et/ou une cirrhose. Chez les patients porteurs du génotype 1a sans cirrhose traités par Vosevi pendant 8 semaines, les résultats ont été influencés par les facteurs à l'inclusion suivants : indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2, VAR Q80K/L/R, IL28B non-CC, ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. La RVS12 a été de 98 % chez ceux qui présentaient au maximum deux facteurs et de 81 % chez ceux qui présentaient trois ou quatre facteurs. Le Tableau 13 présente la RVS12 par génotype du VHC, par statut de la cirrhose, pour l'étude POLARIS-2.
Tableau 13 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques chez les patients avec ou sans cirrhose ayant reçu le traitement de 8 semaines par Vosevi dans le cadre de l'étude
POLARIS-2.
| SOF/VEL/VOX 8 semaines | ||
| Sans cirrhose (411/501) |
Avec cirrhose (90/501) |
|
| RVS12 globalea | 96 % (395/411) | 91 % (82/90) |
| Génotype 1b | 94 % (162/172) | 90 % (55/61) |
| Génotype 1a | 92 % (109/118)c | 90 % (46/51) |
| Génotype 1b | 98 % (52/53) | 90 % (9/10) |
| Génotype 2 | 96 % (47/49) | 100 % (14/14) |
| Génotype 3 | 99 % (90/91) | 100 % (1/1) |
| Génotype 4 | 96 % (51/53) | 80 % (8/10) |
| Génotype 5 | 94 % (16/17) | 100 % (1/1) |
| Génotype 6 | 100 % (27/27) | 100 % (3/3) |
| SOF/VEL/VOX 8 semaines | ||
| Sans cirrhose (411/501) |
Avec cirrhose (90/501) |
|
| RVS12 globalea | 96 % (395/411) | 91 % (82/90) |
Résultat pour les patients sans RVS
0/90
8 % (7/89)
| Échec virologique sous traitement | 0/411 |
| Rechuted | 3 % (14/409) |
| Autree | < 1 % (2/411) |
1 % (1/90)
a. Deux patients sans cirrhose de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.
b. Un patient sans cirrhose présentait un sous-type de génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; le patient a obtenu une RVS12.
c. La RVS12 est de 89 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres aux États-Unis et de 97 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres en dehors des États-Unis
d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes naïfs de traitement par AAD ayant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée (POLARIS-3)
Le Tableau 14 présente la RVS12 et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-3.
Tableau 14 : RVS12 et résultats virologiques dans l'étude POLARIS-3 (VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée)*
| SOF/VEL/VOX 8 semaines (n = 110) |
SOF/VEL 12 semaines (n = 109) |
|
| RVS12 | 96 % (106/110) | 96 % (105/109) |
| Résultat pour les patients sans RVS | ||
| Échec virologique sous traitement | 0/110 | 1 % (1/109) |
| Rechutea | 2 % (2/108) | 1 % (1/107) |
| Autreb | 2 % (2/110) | 2 % (2/109) |
* 29 % des patients inclus dans POLARIS-3 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.
a. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Adultes préalablement traités par des associations contenant du sofosbuvir/velpatasvir
L'administration de Vosevi pendant 12 semaines a été évaluée chez des patients ayant préalablement été traités par une association contenant du sofosbuvir/velpatasvir. Le délai médian jusqu'au re-traitement était de 414 jours (valeurs extrêmes de 198 à 1271). Sur les 31 patients inclus, 74 % (23/31) étaient des hommes, 81 % (25/31) étaient blancs, 71 % (22/31) avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion < 30 kg/m2, 48 % (15/31) présentaient une cirrhose compensée, 58 % (18/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et 42 % (13/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir et du velpatasvir. La plupart des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31) ; 1b, 13 % (4/31)]) ou de génotype 3 (26 % [8/31]). Le taux global de RVS12 était de 100 % (31/31).
Personnes âgées
Les études cliniques portant sur Vosevi ont inclus 189 patients âgés de 65 ans et plus (17 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 2 et 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'efficacité de 8 semaines de traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude 1175) chez 21 patients naïfs de traitement par AAD.
Sur les 21 patients traités, l'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 16) ; 62 % des patients étaient de sexe féminin ; 76 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, et 10 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains. Le poids moyen était de 54 kg (intervalle : 38 à 86 kg) ; l'indice de masse corporelle moyen était de 20,5 kg/m2 (intervalle : 17 à 32 kg/m2) ; et 52 % présentaient des niveaux d'ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. Les proportions de patients avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4 étaient de 29 %, 19 %, 43 % et 10 % ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (76 %) avaient été infectés par transmission verticale. Le taux de RVS12 était de 100 % globalement.
Source : EMA
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Source : BDPM
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