Spectrila 10 000 u, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Spectrila doit être prescrit par des médecins et administré par un personnel soignant expérimentés dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier disposant du matériel de réanimation approprié.
Posologie
Spectrila est généralement utilisé en association avec d'autres agents antinéoplasiques dans le cadre de protocoles de polychimiothérapie (voir également rubrique 4.5).
<i>Adultes et enfants âgés de plus de 1 an </i>
La dose intraveineuse recommandée d'asparaginase est de 5 000 unités par mètre carré (U/m²) de surface corporelle (SC), administrée tous les trois jours.
Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité asparaginase sérique résiduelle mesurée trois jours après l'administration de Spectrila. Si les valeurs d'activité asparaginase n'atteignent pas les valeurs cibles, le relais par une formulation différente d'asparaginase peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
<i>Enfants âgés de 0 à 12 mois </i>
Sur la base de données limitées, la dose recommandée chez les nourrissons est la suivante :
-
âge inférieur à 6 mois : 6 700 U/m² de SC,
-
de 6 à 12 mois : 7 500 U/m² de SC.
Les données concernant l'efficacité et la sécurité de Spectrila chez les adultes sont limitées.
Les données concernant l'efficacité et la sécurité de Spectrila dans les phases de traitement post-induction sont très limitées.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, Spectrila ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
<i>Sujets âgés </i>
Les données concernant le traitement des patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
Mode d'administration
Spectrila ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse.
La dose quotidienne de Spectrila nécessaire pour le patient peut être diluée dans un volume final de 50 à 250 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). La solution diluée d'asparaginase peut être administrée en perfusion de 0,5 à 2 heures.
L'asparaginase ne doit pas être administrée en bolus.
Source : EMA
Contre-indications
Grossesse
Hypertriglycéridémie
Hémophilie
Hémorragie, antécédent
Insuffisance hépatique sévère
bilirubine > 3 fois [LSN] ; transaminases > 10 x LSNPancréatite
Pancréatite, antécédent
Thrombose, antécédent
Trouble de la coagulation
Source : ANSM
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter une grossesse pendant le traitement par une chimiothérapie comportant l'asparaginase et pendant 7 mois après la fin du traitement. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et l'asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une autre méthode que les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.4).
Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et être avertis qu'ils ne doivent pas procréer pendant le traitement par l'asparaginase et pendant 4 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'asparaginase chez la femme enceinte. Aucune étude sur l'asparaginase et la reproduction n'a été effectuée chez l'animal, mais des études menées avec des formulations d'asparaginase chez la souris, le rat, le poulet et le lapin ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats des études effectuées chez
l'animal et du mécanisme d'action de Spectrila, celui-ci ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'asparaginase.
Allaitement
On ne sait pas si l'asparaginase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves éventuels qui peuvent survenir chez les nourrissons allaités, le traitement par Spectrila doit être interrompu pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données chez l'homme concernant l'effet de l'asparaginase sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'asparaginase hydrolyse l'asparagine en acide aspartique et ammoniaque. Contrairement aux cellules saines, les cellules de tumeurs lymphoblastiques ont une capacité très limitée à synthétiser l'asparagine en raison de l'expression significativement réduite de l'asparagine synthétase. Par conséquent, elles ont besoin de l'asparagine qui diffuse à partir du milieu extracellulaire. Du fait de la déplétion en asparagine dans le sérum induite par l'asparaginase, la synthèse protéique dans les cellules de tumeurs lymphoblastiques est perturbée, tout en étant préservée dans la majorité des cellules saines. L'asparaginase peut également être toxique pour les cellules saines qui se divisent rapidement et dépendent dans une certaine mesure de l'apport en asparagine exogène.
Du fait du gradient de concentration d'asparagine entre l'espace extravasculaire et intravasculaire, les taux d'asparagine sont donc également diminués dans les espaces extravasculaires, par exemple dans le liquide céphalo-rachidien.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique menée chez des enfants présentant une LAL de novo (étude MC-ASP.4/ALL), il a été observé qu'immédiatement après la fin de la perfusion d'asparaginase, les concentrations sériques moyennes d'asparagine diminuaient de valeurs pré-dose d'environ 40 µM à des valeurs inférieures à la limite inférieure de quantification de la méthode bioanalytique (< 0,5 µM). Les concentrations sériques moyennes d'asparagine sont restées inférieures à 0,5 µM dès la fin de la première perfusion d'asparaginase et jusqu'au 3e jour au moins suivant la dernière perfusion. Par la suite, les concentrations sériques d'asparagine ont augmenté à nouveau et sont revenues aux valeurs normales en une à trois semaines.
En plus de l'asparagine, l'asparaginase peut également cliver l'acide aminé glutamine en acide glutamique et ammoniaque, mais de façon beaucoup moins efficace. Les études cliniques de l'asparaginase ont montré que les taux de glutamine ne sont que modérément modifiés, avec une variabilité interindividuelle très élevée. Immédiatement après la fin de la perfusion d'asparaginase, les concentrations sériques de glutamine ont diminué de 50 % au maximum par rapport aux valeurs pré-dose d'environ 400 µM, mais sont revenues rapidement aux valeurs normales en quelques heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude menée chez des enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans présentant une LAL de novo
L'efficacité et la sécurité de Spectrila ont été comparées à celles de l'asparaginase dérivée d'E. coli naturelle (médicament de référence) dans une étude randomisée en double aveugle (étude MC-ASP.5/ALL, basée sur le protocole de traitement de la LAL DCOG ALL10) menée chez 199 enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans présentant une LAL de novo. Les patients ont reçu 5 000 U/m²
d'asparaginase (Spectrila ou asparaginase d'E. coli de référence) les jours 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30
et 33 du traitement d'induction. Après le traitement d'induction, les patients ont poursuivi le traitement par des protocoles de chimiothérapie qui comportaient un traitement supplémentaire par des formulations d'asparaginase.
Le critère d'évaluation principal était le taux de patients présentant une déplétion complète en asparagine dans le sérum (définie comme un taux sérique d'asparagine inférieur à la limite inférieure de quantification [< 0,5 µM] à tous les temps de mesure du jour 12 au jour 33) pendant le traitement d'induction. L'objectif de l'étude était de démontrer la non-infériorité de Spectrila par rapport à l'asparaginase dérivée d'E. coli de référence pour le critère principal.
Une synthèse des résultats de cette étude est présentée dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Résultats d'efficacité (étude MC-ASP.5/ALL ; population Full analysis set)
| Groupe de traitement | Spectrila | Asparaginase de référence |
| Nombre de patients | 98 | 101 |
| Déplétion complète en asparagine dans le sérum | ||
| Oui | 93 (94,9 %) | 95 (94,1 %) |
| Non | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Non évaluables | 3 (3,1 %) | 4 (4,0 %) |
| Différence (IC à 95 %a) ; valeur Pb | 0,8 % (-6,25 % ; 8,04 %); P = 0,0028 | |
| Déplétion complète en asparagine dans le LCR | ||
| Ouic | 82 (83,7 %) | 88 (87,1 %) |
| Non | 1 (1,0 %) | 6 (5,9 %) |
| Non évaluables | 15 (15,3 %) | 7 (6,9 %) |
| Différence (IC à 95 %a) | -3,5 % (-13,67 % ; 6,58 %) | |
| Taux de rémission complète à la fin du traitement d'induction | ||
| Oui | 90 (91,8 %) | 97 (96,0 %) |
| Non | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Non évaluables/Statut inconnu | 6 (6,1 %) | 2 (2,0 %) |
| Différence (IC à 95 %a) | -4,2 % (-11,90 % ; 2,81 %) | |
| Statut de la MRD à la fin du traitement d'induction | ||
| MRD négative | 29 (29,6 %) | 32 (31,7 %) |
| MRD positive | 63 (64,3 %) | 60 (59,4 %) |
| Non évaluables/Statut inconnu | 6 (6,1 %) | 9 (8,9 %) |
| Différence (IC à 95 %a) | -2,1 % (-14,97 % ; 10,84 %) | |
| IC = intervalle de confiance ; LCR = liquide céphalo-rachidien ; MRD = maladie résiduelle minimale. a Intervalle de confiance exact inconditionnel selon la méthode de Chan et Zhang. b Test exact inconditionnel de non-infériorité des différences binomiales basé sur des estimations de probabilité maximale restreintes. c Les patients étaient considérés comme répondeurs si les concentrations d'asparagine dans le LCR le jour 33 de l'étude étaient inférieures à la limite inférieure de quantification. |
||
Pendant le traitement d'induction, les effets indésirables caractéristiques de l'asparaginase tels qu'augmentations des enzymes hépatiques et de la bilirubine (grade ≥ 3 des CTCAE : 44,3 % versus 39,6 %), hémorragie ou thromboembolie (grade ≥ 2 des CTCAE : 2,1 % versus 4,0 %) et neurotoxicité (grade ≥ 3 des CTCAE : 4,1 % versus 5,9 %) ont été observés avec des fréquences comparables dans les deux groupes (Spectrila versus médicament de référence).
Étude menée chez des nourrissons présentant une LAL de novo
Dans une étude clinique non contrôlée (étude MC-ASP.6/INF), 12 nourrissons (âge médian [intervalle] au moment de la première perfusion : 6 mois [0,5 – 12,2 mois]) présentant une LAL de novo ont été traités par Spectrila dans le cadre du protocole INTERFANT-06. Les patients ont reçu l'asparaginase à la dose de 10 000 U/m², adaptée à l'âge du patient au moment de l'administration (< 6 mois : 6 700 U/m² ; 6 à 12 mois : 7 500 U/m² ; > 12 mois : 10 000 U/m²) les jours 15, 18, 22, 25, 29 et 33 du traitement d'induction. La déplétion en asparagine dans le sérum a été complète chez 11 des 12 patients (92%). Les 12 patients (100 %) étaient en rémission complète (RC) après le traitement d'induction.
Source : EMA
Effets indésirables
LDL augmenté
angiœdème
anorexie
arthralgie
augmentation de bilirubinémie
augmentation de l'activité lipoprotéine lipase
augmentation de l'uricémie
augmentation de la cholestérolémie
augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
augmentation de triglycéridémie
augmentation des lipoprotéines de très faible densité (VLDL)
augmentation des transaminases
baisse des protéines totales
bouffée congestive
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution de la protéinémie
diminution du taux d' antithrombine III
diminution du taux fibrinogène
dorsalgie
douleur
douleur abdominale
dyspnée
fatigue
hyperammoniémie
hyperglycémie
hypersensibilité
hypoalbuminémie
hypotension
immunogénicité
nausée
perte d'appétit
phosphatase alcaline sanguine augmentée
rash
urticaire
vomissement
œdème
Source : ANSM
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