Spevigo 450 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines, Code ATC : L04AC22
Mécanisme d'action
Le spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui bloque la voie de signalisation humaine IL36R. La liaison du spésolimab à l'IL36R empêche l'activation de l'IL36R par les ligands apparentés (IL36 α, β et γ) ainsi que l'activation en aval des voies de signalisation pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de spésolimab à des patients atteints de PPG, une baisse des taux de protéine C réactive (CRP), d'IL6, de cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires (Th1/Th17), de biomarqueurs d'inflammation produits par les kératinocytes, de médiateurs neutrophiles et de cytokines pro-inflammatoires a été observée dans le sérum et au niveau de la peau à la semaine 1 par rapport à l'inclusion, et a été associée à une baisse de la sévérité clinique. Lors de la dernière mesure à la semaine 8 de l'essai Effisayil 1, la réduction de ces biomarqueurs s'était accentuée.
Efficacité et sécurité cliniques
Effisayil 1 (1368‑0013)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Effisayil 1) a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques du spésolimab chez des patients adultes présentant des poussées de PPG diagnostiquées selon les critères ERASPEN (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, réseau européen de spécialistes des formes rares et sévères de psoriasis), quel que soit le statut mutationnel IL36RN. Les patients étaient randomisés s'ils avaient présenté une poussée de PPG d'intensité modérée à sévère, définie par un score total GPPGA (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) d'au moins 3 (atteinte modérée) (sur une échelle de 0 [absence de lésion cutanée] à 4 [atteinte sévère]), par la présence de pustules récentes (pustules nouvellement apparues ou aggravation de pustules existantes), par un sous-score de pustulation d'au moins 2 (atteinte légère) à l'échelle GPPGA et par la présence d'un érythème et de pustules sur au moins 5 % de la surface corporelle. Les patients ont dû
arrêter leurs traitements systémiques et topiques du PPG avant la randomisation (voir le tableau 2). Les patients qui présentaient une poussée de PPG engageant le pronostic vital ou nécessitant une prise en charge en soins intensifs ont été exclus de l'étude.
Tableau 2 : Intervalle minimum entre l'arrêt des médicaments dont l'usage est restreint pour le traitement du PPG et la randomisation

Durée de la période de sevrage thérapeutique (wash-out)	Médicaments ou classe de médicaments
2 mois	adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, éfalizumab, guselkumab, infliximab, ixékizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, sécukinumab, tildrakizumab, ustékinumab, visilizumab, produits expérimentaux contre le psoriasis (non biologiques)
6 semaines	étanercept
30 jours	traitements immunomodulateurs systémiques (p. ex. corticostéroïdes*, cyclophosphamide), tofacitinib, aprémilast ; traitements systémiques du psoriasis (p. ex. fumarates) ; photochimiothérapie (p. ex. puvathérapie) ; aphérèse par adsorption de granulocytes et de monocytes
7 jours	photothérapie (p. ex. UVA, UVB), traitement topique du psoriasis ou d'autres affections cutanées (p. ex. corticostéroïdes topiques, analogues de la vitamine D topique, goudron, anthraline, rétinoïdes topiques), anakinra

* Aucune restriction pour les corticostéroïdes inhalés utilisés dans le traitement de l'asthme ou les corticostéroïdes administrés sous forme de gouttes dans l'œil ou l'oreille.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA à la semaine 1 post-traitement. Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients présentant un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA à la semaine 1. Pour le sous-score de pustulation de 0 à l'échelle GPPGA, le score total de 0/1 à l'échelle GPPGA et le
GPPASI 75, la méthode d'imputation des non-répondeurs a été utilisée en cas de recours à un médicament de rattrapage (traitement laissé au choix de l'investigateur en cas d'aggravation de la maladie) ou de secours (dose unique de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse) et pour les données manquantes.
Au total, 53 patients ont été randomisés (selon un rapport de 2:1) pour recevoir une perfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab (n = 35) ou de placebo (n = 18). Les patients des deux groupes qui présentaient toujours des symptômes de poussée à la semaine 1 pouvaient recevoir uneperfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab en ouvert : 12 patients (34 %) du bras spésolimab ont reçu une seconde dose de spésolimab, et 15 patients (83 %) du bras placebo ont reçu une dose de spésolimab au jour 8. Par ailleurs, 6 patients (4 dans le bras spésolimab et 2 dans le bras placebo) ont reçu une perfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab en traitement de secours d'une récidive de poussée après le jour 8.
La population de l'étude comptait 32 % d'hommes et 68 % de femmes. L'âge moyen était de 43 ans (intervalle : 21 à 69) ; 55 % des patients étaient caucasiens et 45 % étaient asiatiques. La majorité des patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 3 (43 %) ou 4 (36 %) à l'échelle GPPGA et un score total de 3 (81 %) ou 4 (19 %) à l'échelle GPPGA. Dans 24,5 % des cas, les patients avaient préalablement reçu un traitement biologique pour leur PPG.
Critère d'évaluation principal et principal critère d'évaluation secondaire d'efficacité
À la semaine 1, une différence statistiquement significative de la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA et un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA a été observée entre le bras
spésolimab et le bras placebo (voir tableau 3).
Tableau 3 : Sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et score total à l'échelle GPPGA à la semaine 1

	Placebo	spésolimab 900 mg en IV
Nombre de patients analysés	18	35
Patients présentant un sous-score de pustulation de 0 à l'échelle GPPGA, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Valeur p*	0,0004
Patients présentant un score total de 0 ou 1 à l'échelle GPPGA, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Valeur p*	0,0118

GPPGA : Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) ; IV : intraveineuse
*Valeur p unilatérale
Que ce soit pour le critère d'évaluation principal ou le principal critère d'évaluation secondaire, un effet thérapeutique a été observé chez tous les patients, quel que soit leur statut mutationnel IL36RN.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Spevigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis pustuleux généralisé (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.