Ténofovir disoproxil (succinate) 245 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF07.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300 μmol/l.

Données relatives au VIH

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50 % (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 μmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 μmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 μmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.

Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAM) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.

Efficacité et sécurité clinique

Les effets du ténofovir disoproxil chez les patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 et 144 semaines.

Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l'instauration du traitement, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78 % des patients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à l'instauration du traitement chez 253 patients a révélé que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à l'instauration du traitement (DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à l'instauration du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

L'étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm, le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.

L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 % dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.

La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l'essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.

Données relatives au VHB

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L'activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 μmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50 %) > 100 μmol/l.

Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.

Efficacité et sécurité clinique

La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'instauration de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)

Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).

Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le tableau 3 ci-dessous).

Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) </td> <td colspan="2"> Etude 174-0103 (AgHBe positifs) </td> </tr> <tr> <td> Paramètre </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250 </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176 </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90 </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète (%) </td> <td> 71\* </td> <td> 49 </td> <td> 67\* </td> <td> 12 </td> </tr> <tr> <td> Histologie Réponse histologique (%) </td> <td>

72

</td> <td>

69

</td> <td>

74

</td> <td>

68

</td> </tr> <tr> <td> Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial (log10 copies/ml) </td> <td> -4,7\* </td> <td> -4,0 </td> <td> -6,4\* </td> <td> -3,7 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB (%) &lt; 400 copies/ml (&lt; 69 UI/ml) </td> <td>

93*

</td> <td>

63

</td> <td>

76*

</td> <td>

13

</td> </tr> <tr> <td> ALAT (%) ALAT normalisée </td> <td>

76

</td> <td>

77

</td> <td>

68*

</td> <td>

54

</td> </tr> <tr> <td> Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe Négativation AgHBs/ séroconversion HBs </td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

22/21

3*/1

</td> <td>

18/18

0/0

</td> </tr> </tbody></table>

valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.

Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

n/a= non applicable.

L'administration du ténofovir disoproxil a été associée à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174-0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103

Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 % et 61 % des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par ténofovir disoproxil (voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

<table> <tbody><tr> <td colspan="13"> Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) </td> </tr> <tr> <td> Paramètre </td> <td colspan="6"> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250 </td> <td colspan="6"> Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 125 </td> </tr> <tr> <td> Semaine </td> <td> 96 </td> <td> 144 </td> <td> 192 </td> <td> 240 </td> <td> 288 </td> <td> 384 </td> <td> 96 </td> <td> 144 </td> <td> 192 </td> <td> 240 </td> <td> 288 </td> <td> 384 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB (%) &lt; 400 copies/ml (&lt; 69 UI/ml) </td> <td> 90 </td> <td> 87 </td> <td> 84 </td> <td> 83 </td> <td> 80 </td> <td> 74 </td> <td> 89 </td> <td> 88 </td> <td> 87 </td> <td> 84 </td> <td> 84 </td> <td> 76 </td> </tr> <tr> <td> ALAT (%) ALAT normaliséed </td> <td> 72 </td> <td> 73 </td> <td> 67 </td> <td> 70 </td> <td> 68 </td> <td> 64 </td> <td> 68 </td> <td> 70 </td> <td> 77 </td> <td> 76 </td> <td> 74 </td> <td> 69 </td> </tr> <tr> <td> Sérologie (%)

Négativation AgHBe/ séroconversion HBe Négativation AgHBs/ séroconversion HBs

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

1/1

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

0/0

</td> <td>

n/a

1/1

</td> <td>

n/a

1/1

</td> </tr> </tbody></table>

Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'instauration de l'étude.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

n/a : non applicable.

Tableau 5 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

<table> <tbody><tr> <td colspan="13"> Etude 174-0103 (AgHBe positifs) </td> </tr> <tr> <td> Paramètre </td> <td colspan="6"> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176 </td> <td colspan="6"> Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 90 </td> </tr> <tr> <td> Semaine </td> <td> 96 </td> <td> 144 </td> <td> 192 </td> <td> 240 </td> <td> 288 </td> <td> 384 </td> <td> 96 </td> <td> 144 </td> <td> 192 </td> <td> 240 </td> <td> 288 </td> <td> 384 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB (%) &lt; 400 copies/ml (&lt; 69 UI/ml) </td> <td> 76 </td> <td> 72 </td> <td> 68 </td> <td> 64 </td> <td> 61 </td> <td> 56 </td> <td> 74 </td> <td> 74 </td> <td> 72 </td> <td> 66 </td> <td> 65 </td> <td> 61 </td> </tr> <tr> <td> ALAT (%) ALAT normalisée </td> <td> 60 </td> <td> 55 </td> <td> 56 </td> <td> 46 </td> <td> 47 </td> <td> 47 </td> <td> 65 </td> <td> 61 </td> <td> 59 </td> <td> 56 </td> <td> 57 </td> <td> 56 </td> </tr> <tr> <td> Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe Négativation AgHBs/ séroconversion HBs </td> <td>

26/23

5/4

</td> <td>

29/23

8/6

</td> <td>

34/25

11/8

</td> <td>

38/30

11/8

</td> <td>

37/25

12/8

</td> <td>

30/20

15/12

</td> <td>

24/20

6/5

</td> <td>

33/26

8/7

</td> <td>

36/30

8/7

</td> <td>

38/31

10/10

</td> <td>

40/31

11/10

</td> <td>

35/24

13/11

</td> </tr> </tbody></table>

Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'instauration de l'étude.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).

48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM--tenofovir disoproxil).

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.

Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l'inclusion dans l'étude

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) </td> <td colspan="2"> Etude 174-0103 (AgHBe positifs) </td> </tr> <tr> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250 </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 125 </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176 </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 90 </td> </tr> <tr> <td> Réponse histologique (%) </td> <td> 88 [130/148] </td> <td> 85 [63/74] </td> <td> 90 [63/70] </td> <td> 92 [36/39] </td> </tr> </tbody></table>

La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).

Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine

Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.

Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-0106)

L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. A l'instauration de l'étude, 57 % des patients randomisés dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines (étude GS-US-174-0108)

L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'instauration de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %) présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'instauration de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.

Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.

Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir tableau 7 ci-dessous).

Tableau 7 : Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Etude 174-0108 </td> </tr> <tr> <td> Paramètre </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 45) </td> <td> Emtricitabine 200 mg/ ténofovir disoproxil 245 mg (n = 45) </td> <td> Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22 </td> </tr> <tr> <td> Arrêt permanent du médicament de l'étude à cause de l'apparition d'un effet indésirable durant le traitement n (%) </td> <td> 3 (7 %) </td> <td> 2 (4 %) </td> <td> 2 (9 %) </td> </tr> <tr> <td> Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl par rapport à l'instauration de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique &lt; 2 mg/dl n (%) </td> <td> 4 (9 %) </td> <td> 3 (7 %) </td> <td> 1 (5 %) </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB n (%) &lt; 400 copies/ml n (%) </td> <td> 31/44 (70 %) </td> <td> 36/41 (88 %) </td> <td> 16/22 (73 %) </td> </tr> <tr> <td> ALAT n (%) ALAT normal </td> <td> 25/44 (57 %) </td> <td> 31/41 (76 %) </td> <td> 12/22 (55 %) </td> </tr> <tr> <td> Baisse ≥ 2 points du score CPT par rapport à l'instauration de l'étude n (%) </td> <td> 7/27 (26 %) </td> <td> 12/25 (48 %) </td> <td> 5/12 (42 %) </td> </tr> <tr> <td> Evolution moyenne du score CPT par rapport à l'instauration de l'étude </td> <td> -0,8 </td> <td> -0,9 </td> <td> -1,3 </td> </tr> <tr> <td> Evolution moyenne du score MELD par rapport à l'instauration de l'étude </td> <td> -1,8 </td> <td> -2,3 </td> <td> -2,6 </td> </tr> </tbody></table>

valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,

valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.

Expérience au-delà de 48 semaines dans l'étude GS-US-174-0108

Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n'ayant pas terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 % (11/21) des patients recevant l'entécavir ont obtenu un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 168.

Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d'un VHB résistant à la lamivudine (étude GS-US-174-0121)

L'efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d'ADN du VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique (rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir à l'instauration de l'étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l'instauration de l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l'instauration de l'étude, 52,5 % des patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d'ADN du VHB était de 6,5 log copies/ml et le taux d'ALAT moyen était de 79 U/l.

Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %) ont présenté une normalisation du taux d'ALAT. Après 240 semaines de traitement par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d'ALAT. Parmi les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte de l'AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont présenté une perte de l'AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté de perte de l'AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs. Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont présenté une perte de l'AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.

Résistance clinique

Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée.

Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée.

Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'instauration de l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VBH prélevés à l'instauration de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été détectée chez ces patients.

Dans l'étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil.

Des données de séquençage obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont dans un premier temps reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu'à 72 semaines, puis un relais par le ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB-tenofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant un taux plasmatique d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement chez des patients passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la semaine 96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux plasmatique d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.

Population pédiatrique

VIH-1 : Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l'instauration du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l'instauration du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).Hépatite B chronique : Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB ≥ 10 copies/ml, élévation des taux sériques d'ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d'élévation des taux sériques d'ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d'interféron (plus de 6 mois avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude). À la semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normalisé à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20) et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide, 84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont obtenu un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72, 96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10 copies/ml, ALAT sérique > 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.

Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en double aveugle puis en ouvert (groupe tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des patients du groupe tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192.

Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté brusquement après le relais par le tenofovir disoproxi en ouvert (groupe PLB-tenofovir disoproxil) : 74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB-tenofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux d'ALAT à la semaine 192 dans le groupe tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil était de 75,8 % (25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l'inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi ceux qui étaient AgHBe négatifs à l'inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil et PLB-tenofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).

Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0115 sont résumées dans le tableau 8 :

Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 72 et à la semaine 192

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Inclusion </td> <td colspan="2"> Semaine 72 </td> <td colspan="2"> Semaine 192 </td> </tr> <tr> <td> TDF-TDF </td> <td> PLB-TDF </td> <td> TDF-TDF </td> <td> PLB-TDF </td> <td> TDF-TDF </td> <td> PLB-TDF </td> </tr> <tr> <td> Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> −0,42 (0,762) </td> <td> -0,26 (0,806) </td> <td> -0,49 (0,852) </td> <td> -0,23 (0,893) </td> <td> -0,37 (0,946) </td> <td> -0,44 (0,920) </td> </tr> <tr> <td> Variation depuis l'inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> -0,06 (0,320) </td> <td> 0,10 (0,378) </td> <td> 0,02 (0,548) </td> <td> -0,10 (0,543) </td> </tr> <tr> <td> Score Z moyen (écart-type) de DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> −0,19 (1,110) </td> <td> −0,23 (0,859) </td> <td> −0,36 (1,077) </td> <td> −0,12 (0,916) </td> <td> −0,38 (0,934) </td> <td> −0,42 (0,942) </td> </tr> <tr> <td> Variation depuis l'inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> −0,16 (0,355) </td> <td> 0,09 (0,349) </td> <td> -0,16 (0,521) </td> <td> -0,19 (0,504) </td> </tr> <tr> <td> Diminution d'au moins 6 % de la DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> 1,9 % (1 patient) </td> <td> 0 % </td> <td> 3,8 % (2 patients) </td> <td> 3,7 % (2 patients) </td> </tr> <tr> <td> Diminution d'au moins 6 % de la DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> 0 % </td> <td> 0 % </td> <td> 0 % </td> <td> 1,9 % (1 patient) </td> </tr> <tr> <td> Augmentation moyenne en % de la DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> 5,14 % </td> <td> 8,08 % </td> <td> 10,05 % </td> <td> 11,21 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation moyenne en % de la DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> NA </td> <td> NA </td> <td> 3,07 % </td> <td> 5,39 % </td> <td> 6,09 % </td> <td> 7,22 % </td> </tr> </tbody></table>

n/a = non applicable.

Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.

Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.

Dans l'étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans atteints d'hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d'ADN du VHB > 105 copies/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) et d'ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo. Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients prétraités ayant présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48.

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l'inclusion, 77 % (43/56) des patients AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l'inclusion était comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B (6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E à l'inclusion dans l'étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient comparables pour les génotypes A, B, C et E [75100 % des patients ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les patients présentant une infection de génotype D (55 %).

Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après la semaine 48, la suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux d'ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement (selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %, respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu'à la semaine 192. Aucun patient de l'un ou l'autre groupe de traitement n'avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48 (55 %).

Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0144 sont résumées dans le Tableau 9 :

Table 9: Bone Mineral Density Evaluation at Baseline, Week 48 and Week 192

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Inclusion </td> <td colspan="2"> Semaine 48 </td> <td colspan="2"> Semaine 192 </td> </tr> <tr> <td> Ténofovir disoproxil </td> <td> PLB </td> <td> Ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil </td> <td> PLB-ténofovir disoproxil </td> <td> Ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil </td> <td> PLB-ténofovir disoproxil </td> </tr> <tr> <td> Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> -0.08 (1.044) </td> <td> -0.31 (1.200) </td> <td> -0.09 (1.056) </td> <td> -0.16 (1.213) </td> <td> -0.20 (1.032) </td> <td> -0.38 (1.344) </td> </tr> <tr> <td> Variation depuis l'inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO moyen au niveau du rachis lombaire </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> -0.03 (0.464) </td> <td> 0.23 (0.409) </td> <td> -0.15 (0.661) </td> <td> 0.21 (0.812) </td> </tr> <tr> <td> Score Z moyen (écart-type) de DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> -0.46 (1.113 </td> <td> -0.34 (1.468) </td> <td> -0.57 (0.978) </td> <td> -0.05 (1.360) </td> <td> -0.56 (1.082) </td> <td> -0.31 (1.418) </td> </tr> <tr> <td> Variation depuis l'inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> −0.18 (0.514) </td> <td> 0.26 (0.516) </td> <td> -0.18 (1.020) </td> <td> 0.38 (0.934) </td> </tr> <tr> <td> Incidence cumulative ≥ 4 % de diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport à l'inclusion </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> 18.3 % </td> <td> 6.9 % </td> <td> 18.3 % </td> <td> 6.9 % </td> </tr> <tr> <td> Incidence cumulative ≥ 4 % de diminution de la DMO pour l'ensemble du corps par rapport à l'inclusion </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> 6.7 % </td> <td> 0 % </td> <td> 6.7 % </td> <td> 0 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation moyenne en % de la DMO au niveau du rachis lombaire </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> 3.9 % </td> <td> 7.6 % </td> <td> 19.2 % </td> <td> 26.1 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation moyenne en % de la DMO pour l'ensemble du corps </td> <td> N/A </td> <td> N/A </td> <td> 4.6 % </td> <td> 8.7 % </td> <td> 23.7 % </td> <td> 27.7 % </td> </tr> </tbody></table>

N/A = Non Applicable

Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament princeps contenant du ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).