Tétrabénazine 25 mg comprimé

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe des principaux métabolites dihydrotetrabenazine (α-HTBZ ou β-HTBZ) ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire. Absorption

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après administration orale. Le taux d'absorption est d'au moins 75%.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique pour former les deux métabolites principaux : l'α et la β dihydrotetrabenazine (HTBZ). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'α-HTBZ et β-HTBZ sont atteintes 1 à 1.5 heures après administration. L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont ensuite métabolisés en un autre métabolite majeur circulant, l'O-désalkylé-HTBZ, pour lequel la Cmax est atteinte environ 2 heures après administration.

La prise de nourriture n'a pas d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques moyennes, la Cmax, ou l'aire sous la courbe (AUC) de α-HTBZ ou β-HTBZ. La tétrabénazine peut donc être administrée pendant ou en dehors des repas.

Distribution

La tétrabénazine est rapidement distribuée au niveau du cerveau après injection intraveineuse. La distribution est la plus élevée au niveau du striatum et la plus faible au niveau du cortex.

La liaison de la tétrabénazine, de l'α-HTBZ et de la β-HTBZ aux protéines plasmatiques a été étudiée in vitro. Elle varie de 82% à 85% pour la tétrabénazine, de 60% à 68% pour l'α-HTBZ et de 59% à 63% pour le β -HTBZ.

Métabolisme

Après administration orale, la tétrabénazine est largement métabolisée par le foie. Au moins 19 métabolites ont été identifiés. L'α-HTBZ et le β-HTBZ et le HTBZ O-désalkylé, sont les principaux métabolites circulants, et ils sont ensuite métabolisés sous forme de dérivés sulfo ou de glycuro-conjugués.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont formés par la carbonyl réductase qui se trouve principalement dans le foie. Ils sont O-désalkylés par les enzymes du CYP450, principalement par le CYP2D6.

L'élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines. Environ 75% de la dose est excrétée dans les urines et 7 à 16% sont retrouvés dans les fèces.

Elimination

La tétrabénazine sous forme inchangée n'a pas été retrouvée dans les urines. L'excrétion urinaire d'α-HTBZ ou de β-HTBZ représente moins de 10% de la dose administrée. Les métabolites circulants, y compris les dérivés sulfo ou glycuro-conjugués des métabolites HTBZ et les produits du métabolisme oxydatif, constituent la majeure partie des métabolites retrouvés dans les urines.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ, ont des demi-vies d'élimination comprises respectivement entre 4 et 8 heures, et entre 2 et 4 heures.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.

Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, ayant reçu une dose unique de 25 mg de tétrabénazine, a montré que les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient mesurables, contrairement aux sujets sains témoins.

Ceci indique une conversion plus lente du produit parent en ses métabolites. Les expositions à l'α-HTBZ et β-HTBZ étaient environ 30% supérieures chez les patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets sains témoins.

Les demi-vies d'élimination de la tétrabénazine et des métabolites α-HTBZ et β-HTBZ ont également été prolongées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.

Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquent diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.

Mutagènèse

La tétrabénazine et les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ se sont révélés négatifs in vitro dans le test de mutation réverse bactérienne. La tétrabénazine est clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois en présence d'activation métabolique. Les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ sont clastogènes dans le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en présence et en l'absence d'activation métabolique. Des tests du micronoyau ont été menés in vivo chez des rats mâles et femelles et des souris mâles. La tétrabénazine est négative chez les souris et les rats mâles, mais produit une réponse équivoque chez les rats femelles.

Effets tératogènes

Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.

Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.

Carcinogénèse

La tétrabénazine n'a entraîné aucune augmentation du type de tumeur lorsqu'elle a été administrée pendant 26 semaines chez des souris transgéniques p53 hétérozygotes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. La tétrabénazine était non cancérogène lorsqu'elle était administrée pendant 94 semaines à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 12 mg/kg/jour.

Toxicité de la reproduction et du développement

La tétrabénazine administrée par voie orale n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles, mais induisait un retard de fertilité et un allongement de la durée des cycles chez les rats femelles.

L'administration de la tétrabénazine pendant la période d'organogénèse n'a pas mis en évidence d'effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin traités par voie orale à des doses allant jusqu'à respectivement 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (soit respectivement 1,5 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg/jour exprimée en mg/m2). Une étude de toxicité pré- et post-natale conduite chez le rat par voie orale a montré un retard dans le développement des petits à partir de 5 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité périnatale à partir de 15 mg/kg/jour. La dose sans effet pour la mortalité périnatale était de 5 mg/kg/jour (soit 0,2 fois la DMRH exprimée en mg/m).

Une étude de toxicité pour le développement embryo-foetal n'a pas mis en évidence d'effet tératogène du 9-desméthyl-β-DHTBZ (métabolite de la tétrabénazine) administré par voie orale chez le rat. Dans une étude de toxicité pour le développement pré-post-natal conduite chez le rat, l'administration orale de 9-desméthyl-β-DHTBZ a induit un retard dans le développement pondéral des petits persistant après le sevrage, une augmentation de la mortalité péri- et post-natale, et des troubles neurocomportementaux (augmentation de la durée d'apprentissage) à la dose de 40 mg/kg/jour.