Tacrolimus 0,75 mg comprimé à libération prolongée

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par le tacrolimus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Posologie

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif uniquement. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

La posologie d'Envarsus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous rubrique « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.

<i>Dose oubliée </i>

Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.

<i>Prévention du rejet du greffon rénal </i>

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

<i>Prévention du rejet du greffon hépatique </i>

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

<i>Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe </i>

Envarsus et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne sont <b>pas </b>interchangeables sans modification de la dose.

Pour les patients receveurs d'une allogreffe traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour, devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30 % à celle de Prograf ou d'Advagraf.

Chez les patients stables, la substitution du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) par Envarsus (une fois par jour) se fera sur la base d'une dose quotidienne totale calculée selon le rapport 1:0,7 (mg:mg), l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC<sub>0-24</sub>) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C<sub>24</sub>) et l'exposition systémique (ASC<sub>0--24</sub>) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée ; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer

Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.

<i>Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus </i>

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par le tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

<i>Traitement du rejet de l'allogreffe </i>

L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, comme des effets indésirables graves, (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus.

<i>Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique </i>

Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par le tacrolimus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance de chaque patient, à l'aide d'une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus dans le sang total.

En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs individuelles observées dans la pratique clinique doit être

évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC<sub>0-24</sub>) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.

Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post- transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après : la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la coadministration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5). La fréquence des mesures des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.

Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux au début de la période post-transplantation et entre 5 et 15 ng/mL pendant le traitement d'entretien ultérieur.

Populations particulières

<i>Patients âgés (> 65 ans) </i>

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.

<i>Anomalies de la fonction hépatique </i>

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.

<i>Anomalies de la fonction rénale </i>

La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

<i>Ethnie </i>

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de

1:0,85 (mg:mg).

<i>Sexe </i>

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Envarsus est une formulation orale de tacrolimus en une prise par jour. Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne d'Envarsus une fois par jour le matin.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après leur retrait de la plaquette. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).

Les patients doivent être avertis de ne pas avaler le dessiccant.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

interactions

Interactions

immunosuppresseurs <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> stiripentol
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique).
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> vaccins vivants atténués
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
tacrolimus <> mifamurtide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'atteinte des macrophages spléniques et des cellules phagocytaires mononuclées.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> apalutamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des immunosuppresseurs, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> clarithromycine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> dronédarone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
immunosuppresseurs <> itraconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> kétoconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la biodisponibilité de l’immunosuppresseur et par conséquent de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> posaconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> télithromycine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> vémurafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations des immunosuppresseurs, avec pour conséquence un risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> érythromycine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> dabigatran
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran.
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> josamycine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par la josamycine.
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> ombitasvir + paritaprévir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
En association avec le ritonavir : augmentation significative des concentrations de l’immunosuppresseur avec risque de majoration de sa toxicité par la bithérapie.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
tacrolimus <> potassium
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Sauf en cas d'hypokaliémie.
immunosuppresseurs <> dalfopristine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> diltiazem
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> fluconazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
immunosuppresseurs <> letermovir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation, éventuellement très importante, des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique renforcée.
immunosuppresseurs <> nicardipine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunodépresseur, par inhibition de son métabolisme.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant le traitement et après l'arrêt.
immunosuppresseurs <> pristinamycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> quinupristine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> ranolazine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme par la ranolazine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de l’immunosuppresseur.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
tacrolimus <> amiodarone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de son métabolisme par l’amiodarone.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l’association et à l’arrêt de l’amiodarone.
tacrolimus <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.
tacrolimus <> clindamycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, avec risque de perte de l'activité immunosuppressive.
Conduite à tenir
Contrôle renforcé des dosages sanguins de tacrolimus et augmentation éventuelle de sa posologie.
tacrolimus <> danazol
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines du tacrolimus et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt, avec contrôle de la fonction rénale.
tacrolimus <> grazoprévir + elbasvir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique étroite.
tacrolimus <> lansoprazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines du tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
tacrolimus <> oméprazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines du tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
tacrolimus <> tigécycline
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, avec risque d'effets néphrotoxiques.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant le traitement par la tigécycline.
tacrolimus <> voriconazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique par le voriconazole.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
tacrolimus <> vérapamil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le verapamil).
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et après son arrêt.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> cytotoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> flucytosine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> globulines antilymphocytaires
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> aminosides
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Conduite à tenir
-
tacrolimus <> amphotéricine B
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le
tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (fréquence de 53,7 %, 66 naissances sur 123) ; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2 %, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.
Fertilité
Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d'une partie des gènes des cytokines.
Effets pharmacodynamiques
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité et sécurité cliniques
Résultats des études cliniques réalisées avec le tacrolimus en une prise par jour
Transplantation rénale
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo.
Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8 % pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6 % pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1 % dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5 % dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central et les perdus de vue était de 18,3 % dans le groupe Envarsus, et de 19,6 % dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35 % (intervalle de confiance à 95 % [-7,94 % à 5,27 %]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8 % des patients traités par Envarsus et 2,5 % des patients traités par Prograf.
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2 % dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2 % dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement et les perdus de vue était de 2,5 % dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0 % (intervalle de confiance à 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9 % dans le groupe Envarsus et de 3,7 % dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2 % des patients traités par Envarsus et 0,6 % des patients traités par Prograf.
Transplantation hépatique
La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez
117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • anomalie de la fonction rénale

  • anomalie de test de la fonction hépatique

  • céphalée

  • diabète sucré

  • diarrhée

  • hyperglycémie

  • hyperkaliémie

  • hypertension

  • insomnie

  • nausée

  • tremblement

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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