Tacrolimus 1 mg granulés pour suspension buvable en sachet
Informations générales
Substance
Forme galénique
Granulés pour suspension buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Modigraf est une formulation de tacrolimus sous forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.
<u>Posologie </u>
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Modigraf est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines résiduelles (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s'assurer d'une exposition adéquate à la substance active dans la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'adaptation de posologie, l'état d'équilibre de Modigraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse » et rubrique 5.2).
Modigraf ne doit pas être substitué par la forme à libération prolongée (Advagraf) car une différence cliniquement significative en termes de bioéquivalence entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). À la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
<i><u>Prévention du rejet du greffon rénal </u></i>
<i>Adultes </i>
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,05 –0,10 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
<i>Population pédiatrique </i>
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
<i>Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants </i>
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie à base de tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.
<i><u>Prévention du rejet du greffon hépatique </u></i>
<i>Adultes </i>
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,01 –0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
<i>Population pédiatrique </i>
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale de 0,05 mg/kg/jour par voie intraveineuse (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
<i>Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants </i>
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.
<i><u>Prévention du rejet du greffon cardiaque </u></i>
<i>Adultes </i>
Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.
<i>Population pédiatrique </i>
Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus comprises entre 15-25 nanogrammes/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après un traitement d'induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir).
<i>Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants </i>
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de posologie.
<i><u>Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf </u></i>
Chez les sujets sains, l'exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d'environ 18 % supérieure à celle de Prograf gélules lors de l'administration de doses uniques. On ne dispose pas de données de sécurité sur l'utilisation de Modigraf granulés suite à la substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
Les patients stables ayant reçu une allogreffe maintenus sous Modigraf granulés, et nécessitant une substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d'une posologie quotidienne totale 1 :1 (mg : mg). S'il n'est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de Prograf doit être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible, la dose la plus importante étant donnée le matin et la dose la plus faible le soir.
De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n'est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf
doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets-dose de 0,2 mg et de 1 mg.
La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la dose la plus faible le soir. Les sachets-dose de Modigraf ne doivent pas être utilisés de manière incomplète.
Par exemple : Une posologie quotidienne totale de Prograf gélules à raison de 1 mg le matin et 0,5 mg le soir pourra être substituée par une administration d'une posologie quotidienne totale de Modigraf de 1,4 mg à raison de 0,8 mg le matin et 0,6 mg le soir.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours de la première semaine qui suit la substitution. Des adaptations de posologie doivent être réalisées afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
<i>Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus </i>
Une surveillance est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
<i><u>Traitement du rejet du greffon allogénique </u></i>
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Modigraf.
<i>Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique – adultes et enfants </i>
En cas de substitution d'un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon.
<i>Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque – adultes et enfants </i>
Chez les patients adultes convertis à Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez les patients pédiatriques convertis au tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20 – 0,30 mg/kg/jour doit être administrée en 2 doses séparées (par exemple le matin et le soir).
<i>Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d'autres greffons </i>
Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées issues d'études cliniques prospectives avec la formulation Prograf. Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
<u>Surveillance thérapeutique médicamenteuse </u>
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus.
Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C<sub>12</sub>) et l'exposition systémique (ASC<sub>0-12</sub>) est similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose de Modigraf granulés, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à toute adaptation de posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'adaptation de posologie de Modigraf, l'état d'équilibre visé peut n'apparaître qu'après plusieurs jours (voir rubrique 5.2).
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 nanogrammes/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les concentrations sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-20 nanogrammes/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 nanogrammes/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines résiduelles sont généralement comprises entre 5-15 nanogrammes/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
<i><u>Populations particulières de patients </u></i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
<i>Insuffisance rénale </i>
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
<i>Ethnie </i>
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
<i>Sexe </i>
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
<i>Patients âgés </i>
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les populations plus âgées.
<i>Population pédiatrique </i>
En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.
<i>Mode d'administration </i>
En général, le traitement par tacrolimus est débuté par voie orale. Si nécessaire, le traitement par tacrolimus peut débuter par l'administration de Modigraf granulés en suspension dans l'eau, par sonde naso-gastrique.
Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
En général, Modigraf granulés doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).
La dose nécessaire est calculée à partir du poids du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de sachets-dose.2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour reconstituer la suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, selon le poids du patient) dans une tasse. Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique 6.2). Les granulés sont ajoutés à l'eau et mélangés. L'utilisation de liquides ou d'ustensiles pour vider les sachets-dose n'est pas recommandée. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. Ensuite la tasse est rincée une fois avec la même quantité d'eau, puis l'eau de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.
Source : EMA
Interactions
immunosuppresseurs <> millepertuisContre-indication
immunosuppresseurs <> stiripentolContre-indication
immunosuppresseurs <> vaccins vivants atténuésContre-indication
tacrolimus <> mifamurtideContre-indication
immunosuppresseurs <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> clarithromycineAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> dronédaroneAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> itraconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> kétoconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> posaconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> télithromycineAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> vémurafénibAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> érythromycineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
tacrolimus <> dabigatranAssociation DECONSEILLEE
tacrolimus <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)Association DECONSEILLEE
tacrolimus <> josamycineAssociation DECONSEILLEE
tacrolimus <> ombitasvir + paritaprévirAssociation DECONSEILLEE
tacrolimus <> potassiumAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> dalfopristinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> diltiazemPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> fluconazolePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> letermovirPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> nicardipinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> pristinamycinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> quinupristinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> ranolazinePrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> amiodaronePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
tacrolimus <> clindamycinePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> danazolPrécaution d'Emploi
tacrolimus <> grazoprévir + elbasvirPrécaution d'Emploi
tacrolimus <> lansoprazolePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> oméprazolePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> tigécyclinePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> voriconazolePrécaution d'Emploi
tacrolimus <> vérapamilPrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiantsA prendre en compte
immunosuppresseurs <> cytotoxiquesA prendre en compte
immunosuppresseurs <> flucytosineA prendre en compte
immunosuppresseurs <> globulines antilymphocytairesA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
tacrolimus <> aminosidesA prendre en compte
tacrolimus <> amphotéricine BA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) (incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3). La fertilité des rats males a été altérée par le tacrolimus (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo. Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique et sécurité du tacrolimus administré deux fois par jour en transplantation d'autres organes
de novo
Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus par voie orale (Prograf gélules) a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de sécurité du tacrolimus par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, la fréquence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme la fréquence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus
8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine.
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 10
et 20 nanogrammes/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus
38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus
24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 nanogrammes/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 %
versus 33,3 %).
Ces 3 études ont montré des taux de survie similaires. Les fréquences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces 3 études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 nanogrammes/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 nanogrammes/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation par voie orale du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant
11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 nanogrammes/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.
Source : EMA
Effets indésirables
anomalie de test de la fonction hépatique
céphalée
diabète sucré
diarrhée
hyperglycémie
hyperkaliémie
hypertension
insomnie
nausée
tremblement
trouble de la fonction rénale
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
MODIGRAF 1 mg, granulés pour suspension buvable
Source : BDPM
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