Tadalafil 5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Mécanisme d'action

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d'azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses et l'afflux sanguin dans les tissus péniens, permettant ainsi l'obtention d'une érection. Le tadalafil n'a pas d'effet dans le traitement de la dysfonction érectile en l'absence de stimulation sexuelle.

L'effet de l'inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc dans les corps caverneux s'observe également dans les muscles lisses de la prostate et de la vessie ainsi que sur leur vascularisation. Il en résulte une relaxation vasculaire, entraînant une augmentation de la perfusion sanguine, qui pourrait être le mécanisme par lequel s'opère la réduction des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate. A ces effets vasculaires pourraient s'ajouter l'inhibition de l'activité nerveuse afférente de la vessie et la relaxation des muscles lisses de la prostate et de la vessie.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L'effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L'effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins.

Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth- Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel de tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Dysfonction érectile

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients la période de réponse au tadalafil à la demande. Le tadalafil améliore de façon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilité d'avoir un rapport sexuel réussi jusqu'à 36 heures après la prise, ainsi que la possibilité pour les patients d'obtenir et de maintenir des érections suffisantes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après la prise de la dose par rapport au placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 sous tadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaire à une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façon significative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen de rapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil par rapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

Pour l'évaluation du tadalafil aux doses de 2,5, 5 et 10 mg en prise quotidienne, trois essais cliniques ont été menés initialement chez 853 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou sévère, d'étiologies variées, d'âges (extrêmes 21-82 ans) et d'origines ethniques différents. Dans les deux études d'efficacité sur la population générale, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 57 et 67 % dans le groupe de patients traités par tadalafil (5 mg), de 50 % dans le groupe de patients traités par tadalafil (2,5 mg), par comparaison à 31 % et 37 % sous placebo. Dans l'étude menée chez des patients atteints de dysfonction érectile secondaire à un diabète, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 41 et 46 % dans le groupe de patients traités respectivement par tadalafil 5 mg et 2,5 mg, par comparaison à 28 % sous placebo. La plupart des patients de ces trois études étaient répondeurs à un précédent traitement à la demande par des inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude ultérieure, 217 patients qui n'avaient jamais été traités par des inhibiteurs de la PDE5 ont été randomisés avec tadalafil 5 mg en prise quotidienne versus placebo. Le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 68 % pour les patients sous tadalafil par comparaison à 52 % pour les patients sous placebo.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Le tadalafil a été étudié dans 4 études cliniques d'une durée de 12 semaines portant sur plus de 1500 patients présentant des signes et symptômes d'hypertrophie bénigne de la prostate. L'amélioration avec tadalafil (5 mg) du score total du questionnaire IPSS (International Prostate Symptom Score) dans les quatre études était de -4,8, -5,6, -6,1 et de -6,3 comparativement à -2,2, -3,6, -3,8 et -4,2 avec le placebo. Les améliorations du score total du questionnaire IPSS se sont produites dès la première semaine.

Dans l'une des études, qui comprenait également l'administration de tamsulosine 0,4 mg à titre de médicament comparateur actif, les améliorations du score total du questionnaire IPSS avec tadalafil (5 mg), la tamsulosine et le placebo étaient respectivement de -6,3, - 5,7 et -4,2.

L'une de ces études a évalué l'amélioration de la dysfonction érectile ainsi que des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate chez les patients présentant les deux pathologies. Les améliorations du score du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function) et du score total du questionnaire IPSS dans cette étude étaient de 6,5 et - 6,1 avec tadalafil (5 mg), comparativement à 1,8 et -3,8 avec le placebo. Le pourcentage moyen de rapports sexuels réussis par sujet était de 71,9 % avec tadalafil (5 mg) comparativement à 48,3 % avec le placebo.

Le maintien de l'effet a été évalué en ouvert dans la phase de prolongation de l'une des études dans laquelle il a pu être démontré que l'amélioration du score total du questionnaire IPSS observé à 12 semaines était maintenue jusqu'à 1 année supplémentaire de traitement par tadalafil (5 mg).

Population pédiatrique

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d'efficacité n'a été constatée. L'étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L'étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d'efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l'exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l'analyse des critères secondaires n'a pas mis en évidence d'efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l'ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation en pédiatrie.