Tafamidis 61 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX08
Mécanisme d'action
Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce quilimite le processus d'amyloïdogénèse.
Effets pharmacodynamiques
L'amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l'accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de l'amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d'intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s'assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l'utilisation de tafamidis chez les patients atteints d'ATTR-CM repose sur l'inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.
Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d'évaluer la stabilité du tétramère TTR.
Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de
25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
Au cours d'une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée contre placebo et randomisée (voir rubrique Efficacité et sécurité cliniques), la stabilisation de la TTR a été observée au Mois 1 et s'est maintenue jusqu'au Mois 30.
Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégiéVyndaqel par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité a été démontrée au cours d'une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, randomisée, à 3 bras, contrôlée contre placebo, menée auprès de 441 patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit tafamidis méglumine 20 mg (n = 88) ou 80 mg[administrés sous forme de quatre capsules de 20 mg de tafamidis méglumine] (n = 176) soit le placebo correspondant (n = 177) une fois par jour, en plus des traitements habituels (par exemple, diurétiques) sur une durée de 30 mois. L'attribution du traitement a été stratifiée en fonction de la présence ou de l'absence d'un génotype TTR héréditaire ainsi que de la sévérité de la maladie à l'inclusion (classe NYHA). Le tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients.
Tableau 1 : Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients

Caractéristique Tafamidis combiné N = 264 Placebo N = 177 Age — années Moyenne (écart type) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7)
Médiane (minimum, maximum) 75 (46 ; 88) 74 (51 ; 89) Sexe — nombre (%) Hommes 241 (91,3) 157 (88,7)
Femmes 23 (8,7) 20 (11,3) Génotype TTR — nombre (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3)
ATTRwt	201 (76,1)	134 (75,7)
Classe de la NYHA — nombre (%)
Classe I de la NYHA	24 (9,1)	13 (7,3)
Classe II de la NYHA	162 (61,4)	101 (57,1)
Classe III de la NYHA	78 (29,5)	63 (35,6)

Abréviations : ATTRm = amylosehéréditaireà transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NYHA= New York
Heart Association.
L'analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé (c'est-à-dire admis dans un hôpital) pour morbidité cardiovasculaire. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l'aide d'une technique de comparaison par paire qui procède de manière hiérarchique en utilisant la mortalité toutes causes confondues, suivie de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire lorsque les patients ne peuvent être différenciés en fonction de la mortalité.
Cette analyse a permis de démontrer une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans le groupe combiné recevant 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine par rapport au groupe placebo (tableau 2).
Tableau 2 : Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire à l'aide de la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S)

Analyse principale	Tafamidis combiné N = 264	Placebo N = 177
Nombre (%) de sujets vivants* au Mois 30	186 (70,5)	101 (57,1)
Nombre moyen d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et par an) parmi les sujets vivants au Mois 30†	0,297	0,455
Valeur de p d'après la méthode de F-S	0,0006

* La transplantation cardiaque et l'implantation d'un dispositif d'assistance cardiaque mécanique sont considérées comme des indicateurs de l'approche du stade terminal. Aussi, ces sujets sont traités dans l'analyse comme l'équivalent d'undécès. Par conséquent, ces sujets ne sont pas inclus dans le décompte du «nombre de sujets vivants au Mois30 », même s'ils sont vivants d'après l'évaluation de suivi de leur statutvital à 30 mois.
†Moyenne descriptive chez les sujets qui ont survécu aux 30 mois.
L'analyse des composantes individuelles de l'analyse principale a également permis de démontrer des réductions significatives à la fois sur la mortalité toutes causes confondues et sur les hospitalisations d'origine cardiovasculaire pour tafamidis par rapport au placebo.
Le rapport de risque (hazard ratio ou HR) de mortalité toutes causes confondues du modèle à risques proportionnels de Cox pour tafamidis combiné a été de 0,698 (IC à 95 % : 0,508 ; 0,958), soit une réduction de 30,2 % du risque de mortalité par rapport au groupe placebo (p = 0,0259). Une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant mortalité toutes causes confondues est présentée à la figure 1.
Figure 1 : Mortalité toutes causes confondues^*

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Temps écoulé depuis la première dose (mois)

Sujets demeurant à risque
(événements cumulés)

VYNDAQEL	264	259	252	244	235	222	216	209	200	193	99	0
combiné	0	5	12	20	29	42	48	55	64	71	78	78
Placebo	177	173	171	163	161	150	141	131	118	113	51	0
	0	4	6	14	16	27	36	46	59	64	75	76

*Transplantations cardiaques et dispositifs d'assistance cardiaque mécanique traités comme des décès. Rapport de risque(HR)d'après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaireet type sauvage) et classification de la New York Heart Association (NYHA) à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.
Un nombre significativement moindre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été rapporté avec tafamidis comparativement au placebo, avec une réduction du risque de 32,4 % (tableau 3).
Tableau 3 : Fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire

	Tafamidis combiné N = 264	Placebo N = 177
Nombre total (%) de sujets hospitalisés pour des raisons cardiovasculaires	138 (52,3)	107 (60,5)
Nombre annuel d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire*	0,4750	0,7025
Différence entre tafamidis combiné et placebo (rapport de risque relatif - RR)*	0,6761
Valeur de p*	< 0,0001

Abréviation : NYHA= New York Heart Association.
*Cette analyse reposesur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaireet type sauvage), classification de la New York Heart Association (NYHA) à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), interaction traitement-par-génotype TTR et interaction traitement-par-classification à l'inclusion de la NYHA comme facteurs.
L'effet thérapeutique du tafamidis sur la capacité fonctionnelle et l'état de santé a été évalué au moyen du test de marche de 6 minutes (6MWT) et du score global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-OS) (composé respectivement des domaines Tableau global des symptômes, Limitations physiques, Qualité de vie et Limitations sociales). Un effet thérapeutique significatif enfaveur du tafamidis a été observé pour la première fois au Mois 6 et est demeuré constant jusqu'au Mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS (tableau 4).
Tableau 4 : 6MWT et KCCQ-OS et scores des domaines des composantes

Critères d'évaluation	Moyenne à l'inclusion (ET)		Evolution de l'inclusion au Mois 30, moyenne des MC (ET)		Différence thérapeutiqu e à partir du placebo Moyenne des MC (IC à 95 %)	Valeur de p
	Tafamidis combiné N = 264	Placebo N = 177	Tafamidis combiné	Placebo
6MWT* (mètres)	350,55 (121,30)	353,26 (125,98)	-54,87 (5,07)	-130,55 (9,80)	75,68 (57,56 ; 93,80)	p < 0,000 1
KCCQ-OS*	67,27 (21,36)	65,90 (21,74)	-7,16 (1,42)	-20,81 (1,97)	13,65 (9,48 ; 17,83)	p < 0,000 1

*Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé.
Abréviations : 6MWT= test de marche de 6 minutes ; KCCQ-OS =Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City —Résumé général; MC= moindres carrés ; IC =intervalle de confiance; ET = Ecart-type
Les résultats de la méthode F-S représentés par le taux de succès (win ratio) pour le critère d'évaluation combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire) ont systématiquement été en faveur du tafamidis par rapport au placebo, que ce soit par dose et par sous-groupes (type sauvage, héréditaire, classes I et II, et classe III de la NYHA) sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans la classe III de la NYHA (figure 2), qui est plus élevée dans le groupe traité par tafamidis par rapport au groupe sous placebo (voir rubrique 4.2). Les analyses du 6MWT et du KCCQ-OS ont également privilégié tafamidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe.
Figure 2 : Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose
_{Méthode F-S *} Fréquence des hospitalisations d'origine Rapport de risqueHR(IC à 95%) ^{cardiovasculaire}
Rapport de risqueRR(IC à 95%)
_{Taux de succès (IC à 95%)} Mortalité toutes causes confondues
Global –Combiné
VYNDAQEL vs Placebo
Génotype TTR
ATTRm (24%)
ATTRwt (76%)
NYHA à l'inclusion
ClasseI ou II (68%)
Classe III (32%)
Dose
80mg (40%) vs Placebo (40%)
20mg (20%) vs Placebo (40%)
4 2 1 0.5 0.25 0.5 1 2 0.25 0.5 1 2
En faveur du VYNDAQEL En faveur du VYNDAQEL En faveur du VYNDAQEL
En faveur du placebo En faveur du placebo En faveur du placebo
Abréviations : ATTRm = amylosehéréditaireà transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F-
S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance.
* Les résultats de la méthodeF-S sont présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire). Le taux de succès est le nombre de paires de «succès » depatients traitésdivisé par le nombre de paires de «succès » depatients sous placebo.
Transplantations cardiaques et dispositifs d'assistance cardiaque mécanique traités comme des décès.
En appliquant la méthode F-S à chaque groupe de dose individuellement, tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations cardiovasculaires pour les doses de 80 mg et 20 mg par rapport au placebo (p = 0,0030 et p = 0,0048, respectivement). Les résultats de l'analyse primaire, du 6MWT au Mois 30 et du KCCQ OS au Mois 30 étaient statistiquement significatifs pour les doses de tafamidis méglumine 80 mg et 20 mg par rapport au placebo, avec des résultats similaires pour les deux doses.
Les données d'efficacité de tafamidis 61 mg ne sont pas disponibles car cette formulation n'a pas été évaluée dans l'étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo. La biodisponibilité relative de tafamidis 61 mg est similaire à celle de tafamidis méglumine 80 mg à l'état d'équilibre (voir rubrique 5.2).
L'administration d'une dose orale, unique, supra-thérapeutique de 400 mg de tafamidis méglumine en solution à des volontaires sains n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QTc.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).