Talazoparib (tosilate) 0,25 mg gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Talzenna doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Les patients doivent être sélectionnés pour le traitement du cancer du sein par Talzenna sur la base de la présence de mutations germinales BRCA délétères ou soupçonnées de l'être, déterminées par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
Le conseil génétique pour les patients présentant des mutations BRCA doit être effectué, le cas échéant, conformément aux réglementations locales.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est de 1 mg de talazoparib une fois par jour. Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>Oubli de dose</i>
En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.
<i>Adaptations posologiques</i>
Pour la prise en charge des effets indésirables, une interruption du traitement ou une réduction posologique doit être envisagée selon la sévérité et la présentation clinique (voir tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le tableau 1.
<b>Tableau 1. Adaptations posologiques en cas de toxicités</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg (une gélule de 1 mg) une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,75 mg (trois gélules de 0,25 mg) une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg (deux gélules de 0,25 mg) une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg (une gélule de 0,25 mg) une fois par jour</td> </tr> </table>Un hémogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna et faire l'objet d'une surveillance mensuelle et si cliniquement indiqué (voir tableau 2 et rubrique 4.4).
<b>Tableau 2. Adaptation posologique et prise en charge</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Suspendre le traitement par </b><br/><b>Talzenna jusqu'à ce que le </b><br/><b>taux revienne à</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Reprendre le traitement par </b><br/><b>Talzenna</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine < 8 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 9 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Reprendre le traitement par <br/>Talzenna à la dose <br/>immédiatement inférieure</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire <br/>< 50 000/μl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75 000/μl</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération des neutrophiles <br/>< 1 000/μl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1 500/µl</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable non <br/>hématologique de grade 3 ou de <br/>grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager la reprise du <br/>traitement par Talzenna à la <br/>dose immédiatement inférieure<br/>ou l'arrêt du traitement</td> </tr> </table><i>Traitement concomitant par inhibiteurs de la glycoprotéine P (P</i>-<i>gp)</i>
Les inhibiteurs puissants de la P-gp peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée. La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite à la dose inférieure suivante. Lors de l'arrêt de l'inhibiteur puissant de la P-gp, la dose de Talzenna doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) à la dose utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir rubrique 4.5).
<u>Populations particulières</u>
<i>Insuffisants hépatiques</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisants rénaux</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose initiale recommandée de Talzenna est de 0,75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), la dose initiale recommandée de Talzenna est de 0,5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Sujets âgés</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Talzenna doit être administré par voie orale. Pour éviter tout contact avec le contenu de la gélule, les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
talazoparib <> amiodaronePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> ciclosporinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> dronédaronePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> quinidinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> vérapamilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> érythromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 4.4) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Talzenna est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d'utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 4.4) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Talzenna est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d'utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XK04
Mécanisme d'action
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN entrainant ainsi l'apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l'ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l'inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase III randomisée EMBRACA
L'étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutationsgerminales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant,adjuvant et/ou d'une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par inhibiteur de PARP n'était autorisé.
Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d'une gBRCAm délétère ou soupçonnée d'être délétère à l'aide d'un test de l'essai clinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l'aide du BRACAnalysis CDx®. Le
statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.
Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).
Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l'étude (voir tableau 4).
Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion –
Étude EMBRACA
Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion –
Étude EMBRACA
Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ;
HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par examen central indépendant en aveugle (BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d'évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l'analyse finale de la SG. Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.
Tableau 5. Résumé des résultats d'efficacité – Étude EMBRACA*
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ;
IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d'évaluation de la réponse des
tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective.
* La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du
30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie.
a. Le risque relatif était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Test du log-rank stratifié.
c. Au moment de l'analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP.
d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie.
e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire.
f. Test de CMH stratifié.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP – Étude EMBRACA
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Time (Month)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Talazoparib
Median PFS=8.6 months
95% CI (7.2, 9.3)
Chemotherapy
Median PFS=5.6 months
95% CI (4.2, 6.7)
Hazard Ratio=0.54
95% CI (0.41, 0.71)
p<0.0001
287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1
Talazoparib 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1
Chemotherapy
Number of patients at risk
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.
Une série d'analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l'inclusion afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).
Talazoparib
Médiane SSP=8,6 mois
IC à 95% (7,2 ; 9,3)
Chimiothérapie
Médiane SSP=5,6 mois
IC à 95% (4,2 ; 6,7)
Risque relatif=0,54
IC à 95% (0,41 ; 0,71)
p<0,0001
Nombre de patients à risque Temps (en mois)
Talazoparib
Chimiothérapie
Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux – Étude
EMBRACA
Sous-groupe
Nombre de patients Risque relatif (IC à 95%)n (%)
Tous les patients randomisés (ITT)
Statut des récepteurs hormonaux
CSTN d'après la biopsiela plusrécente
RH+ d'après la biopsie la plus récente
Antécédents de métastases au niveau du SNC
Oui
Non
Traitement antérieur à base de platine
Oui
Non
Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa
0
1
≥2
En faveur de talazoparib En faveur du PCT
Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ;
RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA
En faveur de
PCT
talazoparib En faveur du
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale.
La valeur de p de l'analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN entrainant ainsi l'apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l'ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l'inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase III randomisée EMBRACA
L'étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutationsgerminales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant,adjuvant et/ou d'une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par inhibiteur de PARP n'était autorisé.
Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d'une gBRCAm délétère ou soupçonnée d'être délétère à l'aide d'un test de l'essai clinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l'aide du BRACAnalysis CDx®. Le
statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.
Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).
Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l'étude (voir tableau 4).
Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion –
Étude EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) |
Chimiothérapie (N = 144) |
|
| Âge médian (ans [intervalle]) | 45,0 (27,0 ; 84,0) | 50,0 (24,0 ; 88,0) |
| Catégorie d'âge (ans), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4 %) | 67 (46,5 %) |
| 50 à < 65 | 78 (27,2 %) | 67 (46,5 %) |
| ≥ 65 | 27 (9,4 %) | 10 (6,9 %) |
| Sexe, n (%) | ||
| Femmes | 283 (98,6 %) | 141 (97,9 %) |
| Hommes | 4 (1,4 %) | 3 (2,1 %) |
| Ethnie, n (%) | ||
| Asiatiques | 31 (10,8 %) | 16 (11,1 %) |
| Noirs ou Afro-américains | 12 (4,2 %) | 1 (0,7 %) |
| Blancs | 192 (66,9 %) | 108 (75,0 %) |
| Autre | 5 (1,7 %) | 1 (0,7 %) |
| Non rapporté | 47 (16,4 %) | 18 (12,5 %) |
| Indice de performance ECOG, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3 %) | 84 (58,3 %) |
| 1 | 127 (44,3 %) | 57 (39,6 %) |
| 2 | 6 (2,1 %) | 2 (1,4 %) |
| Données manquantes | 1 (0,3 %) | 1 (0,7 %) |
| Statut d'expression des récepteurs hormonaux, n (%) | ||
| HER2 positif | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Triple-négatif | 130 (45,3 %) | 60 (41,7 %) |
| Positif pour les récepteurs hormonaux (ER positif ou PgR positif) |
157 (54,7 %) | 84 (58,3 %) |
| Statut du BRCA selon l'évaluation en laboratoire central ou local, n (%) |
287 (100,0 %) | 144 (100,0 %) |
| Positif pour la mutation BRCA1 | 133 (46,3 %) | 63 (43,8 %) |
| Positif pour la mutation BRCA2 | 154 (53,7 %) | 81 (56,3 %) |
| Délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé (années) | ||
| n | 286 | 144 |
| Médiane | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maximum | 0 ; 22 | 0 ; 24 |
| Catégories de délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé |
||
| < 12 mois | 108 (37,6 %) | 42 (29,2 %) |
| ≥ 12 mois | 178 (62,0 %) | 102 (70,8 %) |
Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion –
Étude EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) |
Chimiothérapie (N = 144) |
|
| Nombre de protocoles cytotoxiques antérieurs pour une maladie localement avancée ou métastatique |
||
| Moyenne (écart type) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Médiane | 1 | 1 |
| Minimum, maximum | 0 ; 4 | 0 ; 3 |
| Nombre de patients ayant déjà reçu un protocole cytotoxique pour une maladie localement avancée ou métastatique, n (%) |
||
| 0 | 111 (38,7 %) | 54 (37,5 %) |
| 1 | 107 (37,3 %) | 54 (37,5 %) |
| 2 | 57 (19,9 %) | 28 (19,4 %) |
| 3 | 11 (3,8 %) | 8 (5,6 %) |
| ≥ 4 | 1 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Nombre de patients ayant reçu les traitements antérieurs suivants, n (%) | ||
| Taxane | 262 (91,3 %) | 130 (90,3 %) |
| Anthracycline | 243 (84,7 %) | 115 (79,9 %) |
| Platine | 46 (16,0 %) | 30 (20,8 %) |
Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ;
HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par examen central indépendant en aveugle (BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d'évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l'analyse finale de la SG. Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.
Tableau 5. Résumé des résultats d'efficacité – Étude EMBRACA*
| Talazoparib | Chimiothérapie | |
| SSP par BICR | N = 287 | N = 144 |
| Événements, nombre (%) | 186 (65 %) | 83 (58 %) |
| Médiane (IC à 95 %), mois | 8,6 (7,2 ; 9,3) | 5,6 (4,2 ; 6,7) |
| Risque relatifa (IC à 95 %) | 0,54 (0,41 ; 0,71) | |
| Valeur de p bilatéraleb | p < 0,0001 | |
| SG (analyse finale)c | N = 287 | N = 144 |
| Événements, nombre (%) | 216 (75,3 %) | 108 (75 %) |
| Médiane (IC à 95 %), mois | 19,3 (16,6 ; 22,5) | 19,5 (17,4 ; 22,4) |
| Risque relatifa (IC à 95 %) | 0,85 (0,67 ; 1,07)c | |
| Valeur de p bilatéraleb | p = 0,1693 | |
| Réponse objective d'après l'investigateurd,e | N = 219 | N = 114 |
| TRO, % (IC à 95 %) | 62,6 (55,8 ; 69,0) | 27,2 (19,3 ; 36,3) |
| Odds ratio (IC à 95 %) | 4,99 (2,93 ; 8,83) | |
| Valeur de p bilatéralef | p < 0,0001 | |
| Durée de réponse d'après l'investigateurd | N = 137 | N = 31 |
| Médiane (IIQ), mois | 5,4 (2,8 ; 11,2) | 3,1 (2,4 ; 6,7) |
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ;
IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d'évaluation de la réponse des
tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective.
* La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du
30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie.
a. Le risque relatif était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Test du log-rank stratifié.
c. Au moment de l'analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP.
d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie.
e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire.
f. Test de CMH stratifié.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP – Étude EMBRACA
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Time (Month)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Talazoparib
Median PFS=8.6 months
95% CI (7.2, 9.3)
Chemotherapy
Median PFS=5.6 months
95% CI (4.2, 6.7)
Hazard Ratio=0.54
95% CI (0.41, 0.71)
p<0.0001
287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1
Talazoparib 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1
Chemotherapy
Number of patients at risk
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.
Une série d'analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l'inclusion afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).
Talazoparib
Médiane SSP=8,6 mois
IC à 95% (7,2 ; 9,3)
Chimiothérapie
Médiane SSP=5,6 mois
IC à 95% (4,2 ; 6,7)
Risque relatif=0,54
IC à 95% (0,41 ; 0,71)
p<0,0001
Nombre de patients à risque Temps (en mois)
Talazoparib
Chimiothérapie
Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux – Étude
EMBRACA
Sous-groupe
Nombre de patients Risque relatif (IC à 95%)n (%)
Tous les patients randomisés (ITT)
Statut des récepteurs hormonaux
CSTN d'après la biopsiela plusrécente
RH+ d'après la biopsie la plus récente
Antécédents de métastases au niveau du SNC
Oui
Non
Traitement antérieur à base de platine
Oui
Non
Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa
0
1
≥2
En faveur de talazoparib En faveur du PCT
Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ;
RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA
En faveur de
PCT
talazoparib En faveur du
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale.
La valeur de p de l'analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
asthénie
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
fatigue
leucopénie
nausée
neutropénie
sensation vertigineuse
thrombopénie
vomissement
Source : ANSM
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