Terebyo 14 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA31.

Mécanisme d´action

Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), qui se lie de manière fonctionnelle à la chaine respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le tériflunomide diminue généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d'action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.

Effets pharmacodynamiques

Système immunitaire

Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo, une dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 10/l, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la fin du traitement.

Risque de prolongation de l'intervalle QT

Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains avec le tériflunomide à la concentration moyenne à l'équilibre, il n'a pas été démontré de potentiel de prolongation de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée dans le temps observée entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant de 6,45 ms.

Effet sur la fonction des tubules rénaux

Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l'uricémie de l'ordre de 20 % à 30 % ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo. Une diminution moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion tubulaire et non à des modifications de la fonction glomérulaire.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO et TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et 14 mg chez des patients adultes atteints de SEP récurrente.

Au total, 1088 patients souffrant de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TEMSO ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n = 366) ou 14 mg (n = 359) de tériflunomide ou un placebo (n = 363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé et un tableau clinique de SEP (d'après les critères Mc Donald 2001) avec ou sans progression et avaient connu au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques rémittente (91,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (4,7 %) ou primaire progressive avec poussée (3,9 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant le traitement était de 1,4 avec 36,2 % des patients présentant des lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50 ; 249 patients (22,9 %) avaient un score > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 7,7 ans. La majorité des patients (73 %) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.

Les résultats de sécurité à long terme de la phase d'extension de l'étude TEMSO (durée médiane du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas présenté de donnée nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.

Au total, 1169 patients atteints de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TOWER ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n = 408) ou 14 mg (n = 372) de tériflunomide ou un placebo (n = 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d'après les critères Mc Donald 2005) et un tableau clinique de SEP avec ou sans progression, avec au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteint de sclérose en plaques rémittente (97,5%) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (0,8%) ou primaire progressive avec poussées (1,7 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant le traitement était de 1,4. Aucune donnée n'est disponible concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50, 298 patients (25,5 %) avaient un score EDSS > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2 %) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 - Résultats principaux (pour la dose approuvée, population en ITT)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Etude TEMSO </td> <td colspan="2"> Etude TOWER </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Tériflunomide 14 mg </td> <td> Placebo </td> <td> Tériflunomide 14 mg </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> 358 </td> <td> 363 </td> <td> 370 </td> <td> 388 </td> </tr> <tr> <td> Critères cliniques </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux annualisé de poussées </td> <td> 0,37 </td> <td> 0,54 </td> <td> 0,32 </td> <td> 0,50 </td> </tr> <tr> <td> Différence de risque (IC95 %) </td> <td colspan="2"> -0,17 (-0,26, -0,08)\*\*\* </td> <td colspan="2"> -0,18 (-0,27, -0,09)\*\*\*\* </td> </tr> <tr> <td> Patients sans poussée semaine 108 </td> <td> 56,5 % </td> <td> 45,6 % </td> <td> 57,1 % </td> <td> 46,8 % </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC95 %) </td> <td colspan="2"> 0,72 (0,58 - 0,89)\*\* </td> <td colspan="2"> 0,63 (0,50 - 0,79)\*\*\* </td> </tr> <tr> <td> Progression du handicap confirmée à 3 mois semaine 108 </td> <td> 20,2 % </td> <td> 27,3 % </td> <td> 15,8 % </td> <td> 19,7 % </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC95 %) </td> <td colspan="2"> 0,70 (0,51 - 0.97)\* </td> <td colspan="2"> 0,68 (0,47 - 1,00)\* </td> </tr> <tr> <td> Progression du handicap confirmée à 6 mois semaine 108 </td> <td> 13,8 % </td> <td> 18,7 % </td> <td> 11,7 % </td> <td> 11,9 % </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC95 %) </td> <td colspan="2"> 0,75 (0,50 - 1,11) </td> <td colspan="2"> 0,84 (0,53 - 1,33) </td> </tr> <tr> <td> Critères IRM </td> <td colspan="4"> </td> </tr> <tr> <td> Augmentation de la charge lésionnelle semaine 108 </td> <td> 0,72 </td> <td> 2,21 </td> <td colspan="2" rowspan="6"> Non évalué </td> </tr> <tr> <td> Réduction par rapport au placebo </td> <td colspan="2"> 67%\*\*\* </td> </tr> <tr> <td> Nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium à 108 semaines </td> <td> 0,38 </td> <td> 1,18 </td> </tr> <tr> <td> Réduction par rapport au placebo (IC95 %) </td> <td colspan="2"> -0,80 (-1,20 -0,39)\*\*\*\* </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésion active unique/IRM </td> <td> 0,75 </td> <td> 2,46 </td> </tr> <tr> <td> Réduction par rapport au placebo (IC95 %) </td> <td colspan="2"> 69 %, (59 % ; 77 %)\*\*\*\* </td> </tr> </tbody></table>

****p < 0.0001 ; ***p < 0.001 ; **p < 0.01 ; *p < 0.05 versus placebo

Charge lésionnelle : volume total des lésions (T2 et T1 hypointense) en ml

Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie

Un effet du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également été observé dans un sous-groupe de patients présentant une forme très active de la maladie. D'après la méthodologie de l'étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou plus sur 1 an, et avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l'IRM cérébral. Aucune analyse de sous-groupe similaire n'a été effectuée dans l'étude TOWER car les données IRM n'étaient pas disponibles.

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (traitement d'au moins un an) et ayant eu sous traitement au cours de l'année précédente au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyper-intenses en T2 à l'IRM cérébral ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou augmenté l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures.

L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients ayant eu un 1 évènement démyélinisant (âge moyen 32,1 ans). Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (poussée).

Au total 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (205) ou 14 mg (216) ou le placebo (197). Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans était de 35,9 % dans le groupe placebo et 24,0 % dans le groupe tériflunomide 14 mg (risque relatif 0,57 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,87, p = 0,0087).

Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1 évènement clinique démyélinisant et des lésions IRM disséminées dans le temps et dans l'espace).

L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines maximum). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l'évènement survenu en premier) était le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8 %), les raisons étant évènements indésirables (10,8 %), manque d'efficacité (3,6 %), autres raisons (4,5 %) et perdus de vue (0,9 %). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement définitivement dans le groupe interféron bêta-1a en sous-cutané était de 30 sur 104 (28,8 %), les raisons étant évènements indésirables (21,2 %), manque d'efficacité (1,9 %), autres raisons (4,8 %) et non-respect du protocole (1 %). Le tériflunomide à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieure à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal : le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement à 96 semaines selon la technique de Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p = 0,595).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP (sclérose en plaques) récurrente-rémittente, visant à évaluer le tériflunomide administré une fois par jour (doses ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une durée maximale de 96 semaines, suivie d'une phase d'extension en ouvert. Tous les patients avaient présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées à la sélection, puis toutes les 24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, et lors de visites non programmées en cas de suspicion de poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une activité élevée à l'IRM d'au moins 5 lésions en T2 nouvelles ou élargies sur 2 examens d'imagerie consécutifs ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert avant 96 semaines pour permettre de garantir un traitement actif. Le critère d'évaluation principal était le délai entre la randomisation jusqu'à et la première poussée clinique. Une analyse de sensibilité prédéfinie dans le protocole comprenait le délai jusqu'à la première poussée clinique ou une activité élevée à l'IRM, quel que soit l'évènement survenu en premier. Ce critère correspond aux conditions cliniques et radiologiques nécessaires au passage à la période de suivi de traitement en ouvert.

Au total, 166 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du tériflunomide (n = 109) ou un placebo (n = 57). À l'inclusion, les patients participant à l'étude avaient un score EDSS ≤ 5,5 ; l'âge moyen était de 14,6 ans ; le poids moyen était de 58,1 kg ; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an ; et le nombre moyen de lésions en T1 rehaussées au Gd à l'IRM s'élevait à 3,9 lésions. Tous les patients étaient atteints d'une SEP récurrente-rémittente avec un score EDSS médian de 1.5 à l'inclusion. La durée moyenne de traitement était de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement en ouvert en raison d'une activité élevée à l'IRM était plus fréquent que prévu. Celui-ci était plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo, 13 % sous tériflunomide).

Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans pour autant atteindre une significativité statistique (p = 0,29) (Tableau 2). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a permis d'obtenir une réduction statistiquement significative du risque combiné de poussée clinique ou d'activité élevée à l'IRM de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (Tableau 2).

Le tériflunomide a significativement réduit le nombre de lésions nouvelles et élargies en T2 par examen d'imagerie de 55 % (p = 0,0006) (analyse post-hoc également ajustée sur le nombre initial de lésions en T2 : 34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions en T1 rehaussées au gadolinium à l'examen d'imagerie de 75 % (p < 0,0001) (Tableau 2).

Tableau 2 - Résultats cliniques et résultats d'IRM de l'étude EFC11759/TERIKIDS

<table> <tbody><tr> <td> Population ITT de l'étude EFC11759 </td> <td> Tériflunomide (N = 109) </td> <td> Placebo (N = 57) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Critères d'évaluation cliniques </td> </tr> <tr> <td> Délai jusqu'à la première poussée clinique confirmée, </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 96 </td> <td> 0,39 (0,29 ; 0,48) </td> <td> 0,53 (0,36 ; 0,68) </td> </tr> <tr> <td> Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 48 </td> <td> 0,30 (0,21 ; 0,39) </td> <td> 0,39 (0,30 ; 0,52) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,66 (0,39 ; 1,11)^ </td> </tr> <tr> <td> Délai jusqu'à la première poussée clinique confirmée ou jusqu'à la présence d'une activité élevée à l'IRM, </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d'activité élevée à l'IRM à la Semaine 96 </td> <td> 0,51 (0,41 ; 0,60) </td> <td> 0,72 (0,58 ; 0,82) </td> </tr> <tr> <td> Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d'activité élevée à l'IRM à la Semaine 48 </td> <td> 0,38 (0,29 ; 0,47) </td> <td> 0,56 (0,42 ; 0,68) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,57 (0,37 ; 0,87)\* </td> </tr> <tr> <td> Principaux critères d'évaluation à l'IRM </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2, </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Estimation (IC à 95 %) </td> <td> 4,74 (2,12 ; 10,57) </td> <td> 10,52 (4,71 ; 23,50) </td> </tr> <tr> <td> Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur les nombres de lésions en T2 à l'inclusion </td> <td> 3,57 (1,97 ; 6,46) </td> <td> 5,37 (2,84 ; 10,16) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,45 (0,29 ; 0,71)\*\* </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée pour les nombres de lésions en T2 à l'inclusion </td> <td colspan="2"> 0,67 (0,45 ; 0,99)\* </td> </tr> <tr> <td> Nombre ajusté de lésions en T1 rehaussées au gadolinium (Gd), </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Estimation (IC à 95 %) </td> <td> 1,90 (0,66 ; 5,49) </td> <td> 7,51 (2,48 ; 22,70) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,25 (0,13, 0,51)\*\*\* </td> </tr> </tbody></table>

^p ≥ 0,05 par rapport au placebo, *p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001

La probabilité était basée sur l'estimateur de Kaplan-Meier et la Semaine 96 était la fin du traitement à l'étude (FDT).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du tériflunomide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la naissance à moins de 10 ans dans le traitement de la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).