Thymoglobuline 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La posologie dépend de l'indication, du schéma d'administration et de l'association éventuelle à d'autres immunosuppresseurs. Les recommandations suivantes peuvent servir de référence. Le traitement peut être interrompu sans réduction progressive de la dose.
Immunosuppression en transplantation
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Prévention du rejet aigu de greffe :
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1 à 1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 9 jours après transplantation rénale, pancréatique ou hépatique et pendant 2 à 5 jours après transplantation cardiaque, soit une dose cumulative de 2 à 7,5 mg/kg en cas de transplantation cardiaque et de 2 à 13,5 mg/kg pour d'autres organes.
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Traitement du rejet aigu de greffe :
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1,5 mg/kg/jour pendant 3 à 14 jours, soit une dose cumulative de 4,5 à 21 mg/kg.
Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë et chronique
En cas de transplantation de greffons (moelle osseuse ou cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique) provenant de donneurs apparentés non HLA identiques ou de donneurs non apparentés HLA identiques, il est recommandé pour les patients adultes d'administrer Thymoglobuline en traitement préliminaire à raison de 2,5 mg/kg/jour du jour -4 au jour -2 ou -1, soit une dose cumulative de 7,5 à 10 mg/kg.
Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë corticorésistante
La posologie doit être définie en fonction de chaque cas. Elle est habituellement comprise entre 2 et 5 mg/kg/jour pendant 5 jours.
Traitement de l'aplasie médullaire
2,5 à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs, soit une dose cumulative de 12,5 à 17,5 mg/kg.
L'indication dans l'aplasie médullaire n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés effectués avec cette spécialité.
Adaptations posologiques
Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphocytopénie et neutropénie) ont été identifiées ; ces affections sont réversibles après adaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, les réductions posologiques suivantes sont suggérées :
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Une réduction de la posologie doit être envisagée si la numération plaquettaire est comprise entre 50 000 et 75 000 cellules/mm ou si le nombre de globules blancs est compris entre 2 000 et 3 000 cellules/mm.
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Le traitement par Thymoglobuline doit être interrompu en cas de survenue d'une thrombopénie persistante et sévère (< 50 000 cellules/mm) ou de développement d'une leucopénie (< 2 000 cellules/mm).
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les données disponibles montrent que les patients pédiatriques ne requièrent pas un dosage différent des populations adultes.
Mode d'administration
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est habituellement administrée dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieurs agents immunosuppresseurs.
Administrer les doses nécessaires de corticoïdes et d'antihistaminiques intraveineux avant la perfusion d'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.
La solution reconstituée est limpide ou légèrement opalescente.
Perfuser lentement dans une veine de gros calibre. Adapter la vitesse de perfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimum de 4 heures.
Pour la reconstitution et la dilution, voir rubrique 6.6.
Source : BDPM
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été effectuée avec Thymoglobuline. Le risque potentiel d'altération de la capacité de reproduction n'est pas connu.
Grossesse
Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été effectuée avec Thymoglobuline (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu. Thymoglobuline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Thymoglobuline n'a pas fait l'objet d'étude pendant le travail ou l'accouchement.
Allaitement
On ignore si l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est excrétée dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres immunoglobulines le sont, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Thymoglobuline.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA04.
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est un immunosuppresseur sélectif (agissant sur les lymphocytes T).
Le mécanisme d'action de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est le suivant :
La déplétion lymphocytaire constitue probablement le principal mécanisme de l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.
Thymoglobuline reconnaît la plupart des molécules impliquées dans la cascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe telles que CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR et HLA de classe I.
Les lymphocytes T sont éliminés de la circulation par une lyse dépendant du complément et, plus encore, par un mécanisme d'opsonisation Fc-dépendant mettant en jeu le système des cellules monocyto-phagocytaires.
Outre son effet de déplétion des lymphocytes T, l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains, déclenche d'autres fonctions lymphocytaires en rapport avec son activité immunosuppressive.
In vitro, à une concentration de l'ordre de 0,1 mg/ml, Thymoglobuline active les lymphocytes T et stimule leur prolifération (de la même façon pour les deux sous-populations CD4 et CD8) avec synthèse d'IL-2 et d'IFN-gamma et l'expression de CD25. Cette activité mitogène implique principalement la voie CD2. A des concentrations plus élevées, l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains inhibe les réponses prolifératives lymphocytaires aux autres mitogènes, avec blocage post-transcriptionnel de la synthèse des IFN-gamma et des CD25 mais sans diminution de la sécrétion d'IL-2.
In vitro, Thymoglobuline n'active pas les lymphocytes B.
Le faible risque de développement de lymphomes à cellules B observé chez les patients traités par Thymoglobuline peut être expliqué par les mécanismes suivants :
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Absence d'activation des lymphocytes B, ce qui a pour conséquence la non-différenciation des plasmocytes.
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Activité anti-proliférative vis-à-vis des lymphocytes B et de certaines lignées de cellules lymphoblastoïdes.
Dans le cadre de l'immunosuppression en transplantation, les patients traités par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains présentent une lymphopénie profonde (définie comme une déplétion supérieure à 50 % par rapport à la valeur initiale), et ce, dès le premier jour qui suit le début du traitement. Cette lymphopénie persiste tout au long du traitement et au-delà. En moyenne, environ 40 % des patients récupèrent plus de 50 % de la numération lymphocytaire initiale à 3 mois.
La surveillance des sous-populations lymphocytaires (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 et CD25) confirme le large éventail des spécificités de Thymoglobuline envers les lymphocytes T. Au cours des deux premières semaines de traitement, le nombre absolu de toutes les sous-populations, à l'exception des lymphocytes B et des monocytes, montre une déplétion très importante (plus de 85 % pour les CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 et CD57).
En début de traitement, les monocytes subissent une déplétion de moindre amplitude. Les lymphocytes B ne sont pratiquement pas affectés. La plupart des sous-populations récupèrent plus de 50 % de leur valeur initiale avant la fin du second mois. La déplétion des lymphocytes CD4 persiste très longtemps et est encore observée à 6 mois, avec pour résultat une inversion du rapport CD4/CD8.
Population pédiatrique
Plusieurs rapports concernant l'utilisation de Thymoglobuline chez les enfants ont été publiés. Ces rapports reflètent une large expérience clinique de ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que les profils de tolérance et d'efficacité chez les patients pédiatriques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.
Cependant, il n'y a pas de consensus clair concernant le dosage chez les patients pédiatriques. Comme chez les adultes, la posologie chez les patients pédiatriques dépend de l'indication, du mode d'administration et de l'association avec d'autres agents immunosuppresseurs. Ces éléments doivent être pris en compte par le médecin pour le choix de la dose appropriée chez les patients pédiatriques.
Source : BDPM
Effets indésirables
anémie
infection
lymphopénie
neutropénie
réactivation d'une infection
thrombopénie
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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