Tiotropium (bromure) 18 µg poudre pour inhalation en gélule

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques, code ATC : R03B B04

Mécanisme d'action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique clinique sous le terme "anticholinergique". En se fixant aux récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive les récepteurs M3, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.

Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré par inhalation ; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition d'effets anticholinergiques systémiques.

Effets pharmacodynamiques

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport à M2. La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.

Electrophysiologie cardiaque :

Electrophysiologie : Lors d'une étude spécifique de l'intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, SPIRIVA administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n'a pas augmenté de façon significative l'intervalle QT sur l'électrocardiographe.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique comprend quatre études d'un an et deux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2 663 patients, dont 1 308 ont reçu le bromure de tiotropium. Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deux contre comparateur actif (ipratropium) ; les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et des critères cliniques tels que dyspnée, exacerbations et qualité de vie.

Fonction pulmonaire

Le bromure de tiotropium, en dose unique journalière, a permis d'obtenir une augmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximum lors de la première seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l'effet bronchodilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure de tiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropium s'est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit était administré, sans épuisement de l'effet.

Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport au placebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le soir.

Etudes cliniques (jusqu'à 12 mois)

Dyspnée, tolérance à l'effort

Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration se maintenant sur toute la période de traitement.

Le retentissement de l'amélioration de la dyspnée sur la tolérance à l'exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo chez 433 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors de ces essais, un traitement de 6 semaines avec SPIRIVA a significativement amélioré le temps d'endurance au cours d'un exercice standardisé sur cycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (essai A) et de 28,3% (essai B) en comparaison au placebo.

Qualité de vie

Lors d'un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de 9 mois chez 492 patients, SPIRIVA a amélioré la qualité de vie telle que déterminée par le score total du questionnaire respiratoire du Saint George's Hospital (SGRQ). La proportion des patients traités par SPIRIVA chez lesquels le score total de ce questionnaire s'est cliniquement amélioré de plus de 4 unités, était de 10,9% plus élevée que dans le groupe placebo (59,1% dans le groupe SPIRIVA contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance : 1,69 - 6,68). Les améliorations du score SGRQ étaient de 8,19 unités pour le domaine relatif aux « symptômes », de 3,91 unités pour le domaine « activité » et de 3,61 unités pour le domaine « impact sur la vie quotidienne ». Les améliorations de ces domaines distincts étaient statistiquement significatives.

Exacerbations de BPCO

Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 1 829 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à très sévère, le bromure de tiotropium a réduit de façon statistiquement significative la proportion de patients présentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) et réduit de façon statistiquement significative le nombre d'exacerbations de 19% (de 1,05 à 0,85 exacerbations par patient par an). De plus, 7,0% des patients du groupe bromure de tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombre d'hospitalisation dû à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 par patient par an).

Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupe parallèle, a comparé l'effet d'un traitement avec SPIRIVA 18 microgrammes une fois par jour à celui de salmétérol 50 microgrammes en inhalateur doseur pressurisé deux fois par jour sur la survenue d'exacerbations modérées et sévères chez un total de 7 376 patients atteints de BPCO et ayant des antécédents d'exacerbations durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude (cf tableau ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de l'analyse des exacerbations

N= 3 707

Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile des patients. Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centre et le traitement (Le risque relatif se réfère au rapport de risques : « Hazard ratio »).

§ Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centre et le traitement. Le délai (en jours) pour le 1er quartile de patients ne peut pas être calculé du fait d'un nombre trop faible de patients présentant une exacerbation sévère.

* Le nombre de patients présentant un événement a été analysé par un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur le centre (Le risque relatif se réfère au rapport de risques « Hazard ratio »).

Le délai moyen de survenue de la première exacerbation était supérieur dans le groupe SPIRIVA comparé au groupe de traitement par salmeterol (187 jours versus 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de 17% (Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,77 à 0,90 ; p<0,001). Le délai moyen de survenue de la première exacerbation sévère (nécessitant une hospitalisation) était également supérieur dans le groupe SPIRIVA (Hazard ratio =0,72 ; IC 95% : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).

Etudes à long terme (plus d'un an, jusqu'à 4 ans)

Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 5 993 patients randomisés (3 006 dans le groupe placebo et 2 987 dans le groupe SPIRIVA), l'amélioration du VEMS par rapport au placebo est restée constante tout au long de la période d'étude de 4 ans.

Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois de traitement dans le groupe SPIRIVA par rapport au groupe placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Le taux annuel de déclin du VEMS comparé au placebo a été similaire entre SPIRIVA et le placebo. Pendant la période de traitement, il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité de l'ordre de 16%. L'incidence de la mortalité a été de 4,79 pour 100 patients-années dans le groupe placebo vs. 4,10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, intervalle de confiance à 95% : 0,73 - 0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de cas d'insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu'événements indésirables) a été plus faible par rapport au groupe placebo de 19% (2,09 versus 1,68 cas pour 100 patients-années, risque relatif (tiotropium/placebo) =0,81, intervalle de confiance à 95% : 0,65 - 0,999).

Etude du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme à grande échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée par une substance active et avec une période d'observation de 3 ans, a été réalisée afin de comparer l'efficacité et la sécurité de Spiriva HandiHaler et de Spiriva Respimat (5 694 patients recevant Spiriva HandiHaler ; 5 711 patients recevant Spiriva Respimat).

Les critères principaux d'évaluation ont été le délai de survenue de la première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décès toutes causes confondues et dans une sous-étude (906 patients) le VEMS résiduel (pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquement similaire au cours de l'étude entre Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat (risque relatif (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) de 1,02 avec un IC à 95% : 0,97 à 1,08). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation a été de 719 jours pour Spiriva HandiHaler et de 756 jours pour Spiriva Respimat.

L'effet bronchodilatateur de Spiriva HandiHaler a été maintenu pendant 120 semaines, et a été similaire à celui du Spiriva Respimat. La différence moyenne du VEMS résiduel pour Spiriva HandiHaler versus Spiriva Respimat a été de 0,010L (IC à 95% : -0,018 à 0,038 mL).

Dans l'étude clinique post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causes (incluant le suivi du statut vital) a été similaire (risque relatif Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat de 1,04 avec un IC à 95% : 0,91 à 1,19).

Population pédiatrique

L'agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la BPCO et de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l'usage pédiatrique).