Tobramycine 28 mg poudre pour inhalation en gélule

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Poudre pour inhalation en gélule

  • Voie d'administration

    Voie inhalée

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Posologie

La posologie de TOBI Podhaler est identique pour tous les patients dans la tranche d'âge approuvée, quel que soit leur âge ou leur poids. La posologie recommandée est de 112 mg de tobramycine

(4 gélules de 28 mg), administrées deux fois par jour pendant 28 jours. TOBI Podhaler est pris en cycles alternés de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Les deux doses (de

4 gélules chacune) doivent être inhalées à un intervalle le plus proche possible de 12 heures et cet intervalle ne doit pas être inférieur à 6 heures.

<i>Doses oubliées </i>

Si le patient oublie de prendre une dose et qu'il doit prendre la dose suivante dans 6 heures ou plus, il doit la prendre dès que possible. Sinon, le patient doit attendre la prochaine dose et ne pas inhaler plus de gélules pour compenser la dose qu'il a oublié de prendre.

<i>Durée de traitement </i>

Le traitement par TOBI Podhaler doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique du traitement par TOBI Podhaler pour le patient. En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, un traitement anti-pseudomonal supplémentaire ou alternatif devra être envisagé. Voir également les informations sur le bénéfice clinique et la tolérance aux rubriques 4.4, 4.8 et 5.1.

Populations particulières

<i>Patients âgés (≥65 ans) </i>

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique.

<i>Insuffisance rénale </i>

La tobramycine est principalement éliminée dans les urines sous forme inchangée et la fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine. Les patients avec un taux de créatininémie de 2 mg/dl ou plus et un taux d'urée sanguine de 40 mg/dl ou plus n'ont pas été inclus dans les études cliniques et aucune donnée n'est disponible dans cette population pour recommander ou non une adaptation posologique de TOBI Podhaler. TOBI Podhaler devra être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale.

Voir également l'information sur la néphrotoxicité à la rubrique 4.4.

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucune étude n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n'étant pas métabolisée, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.

<i>Patients ayant eu une transplantation d'organe </i>

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de TOBI Podhaler chez des patients ayant eu une transplantation d'organe. Il ne peut être recommandé ou non une adaptation posologique pour les patients ayant eu une transplantation d'organe.

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité de TOBI Podhaler chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Utilisation par inhalation.

TOBI Podhaler est administré par inhalation à l'aide de l'inhalateur Podhaler (voir rubrique 6.6 pour les instructions d'utilisation détaillées). Il ne doit être administré par aucune autre voie et au moyen d'aucun autre inhalateur.

Il convient d'aider les enfants qui débutent un traitement par TOBI Podhaler, notamment les enfants âgés de 10 ans ou de moins de 10 ans, et de continuer de les surveiller jusqu'à ce qu'ils soient capables d'utiliser seuls et correctement l'inhalateur Podhaler.

Les gélules de TOBI Podhaler ne doivent pas être avalées. Chaque gélule de TOBI Podhaler doit être inhalée avec deux manœuvres d'inspiration suivie d'apnée et doit être contrôlée afin de s'assurer qu'elle est vide.

Lorsque les patients reçoivent plusieurs médicaments inhalés différents et une kinésithérapie pulmonaire, il est recommandé que TOBI Podhaler soit administré en dernier lieu.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

    surdité congénitale si à dose élevée
interactions

Interactions

aminosides <> ataluren
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.
Conduite à tenir
-
aminosides <> autres aminosides
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrations successives).
Conduite à tenir
Contre-indication : - en cas d'administration simultanée
aminosides <> botulique (toxine)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).
Conduite à tenir
Utiliser un autre antibiotique.
aminosides <> polymyxine B
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets néphrotoxiques.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.
aminosides <> céfalotine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.
Conduite à tenir
Surveillance de la fonction rénale.
aminosides <> diurétiques de l'anse
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).
Conduite à tenir
Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléovestibulaire, et éventuellement, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.
aminosides <> amphotéricine B
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque accru de néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
aminosides <> ciclosporine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.
Conduite à tenir
-
aminosides <> organoplatines
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.
Conduite à tenir
-
aminosides <> tacrolimus
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Conduite à tenir
-
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
médicaments ototoxiques <> autres médicaments ototoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'ototoxicité.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine par inhalation chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. L'exposition systémique après inhalation de TOBI Podhaler est très faible, toutefois TOBI Podhaler ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire lorsque les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques pour le fœtus. Les patientes qui utilisent TOBI Podhaler pendant la grossesse, ou qui débutent une grossesse en cours de traitement par TOBI Podhaler, doivent être informées des risques encourus par le fœtus.
Allaitement
La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine excrétée dans le lait maternel humain après administration par inhalation n'est pas connue, toutefois il est estimé qu'elle est très faible compte tenu de la faible exposition systémique. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez le nouveau-né et le nourrisson, il convient soit d'arrêter l'allaitement soit d'interrompre le traitement par TOBI Podhaler, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).
side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Aminosides antibiotiques, Code ATC : J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptées à l'administration du médicament en aérosol.
Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides inhalés. De ce fait, les concentrations de tobramycine après inhalation dans les expectorations doivent être au moins environ 10 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour supprimer P. aeruginosa. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, au moins 89 % des patients avaient une CMI vis-à-vis des souches de P. aeruginosa inférieure d'au moins 15 fois à la concentration moyenne post-dose dans les expectorations, aussi bien au début du traitement qu'à la fin du troisième cycle de traitement actif.
Sensibilité
En l'absence de concentrations critiques de sensibilité conventionnelles pour l'administration par voie inhalée, les organismes sensibles ou non sensibles à la tobramycine inhalée devront être définis avec prudence.
La signification clinique des variations de la CMI de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa n'a pas été clairement établie dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose. Les études cliniques avec la solution de tobramycine inhalée (TOBI) ont montré une légère augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamicine vis-à-vis des souches de P. aeruginosa étudiées. Dans les études de suivi en ouvert, chaque augmentation de 6 mois de la durée du traitement s'est traduite par une augmentation progressive de même ampleur que celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées versus placebo.
La résistance à la tobramycine fait intervenir différents mécanismes. Les principaux mécanismes de résistance sont l'efflux du médicament et l'inactivation de celui-ci par des enzymes modificatrices. Les caractéristiques uniques des infections chroniques à P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose, telles que les conditions anaérobies et la fréquence élevée de mutations génétiques, pourraient aussi être des facteurs importants de réduction de la sensibilité de P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.
Au vu des données in vitro et/ou de l'expérience des essais cliniques, la réponse prévisible des micro-organismes associés aux infections pulmonaires accompagnant la mucoviscidose au traitement par TOBI Podhaler est la suivante :
Espèces
sensibles
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Espèces
résistantes
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans

Expérience clinique
Le programme de développement clinique de phase III de TOBI Podhaler est composé de deux études avec 612 patients traités présentant un diagnostic clinique de mucoviscidose, confirmé par un test de la sueur quantitatif par ionophorèse de la pilocarpine ou la présence d'une maladie bien caractérisée responsable de mutations dans chaque gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), ou une différence anormale de potentiel transépithélial nasal caractéristique de la mucoviscidose.
Dans l'étude contrôlée versus placebo, les patients étaient âgés de 6 - ≤ 22 ans et avaient un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 84 % de la valeur normale théorique pour leur âge, sexe et taille d'après les critères de Knudson. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, tous les patients étaient âgés de plus de 6 ans (extrêmes : 6-66 ans) et avaient un VEMS lors de la sélection compris entre 24 % et 76 % de la valeur théorique. De plus, tous les patients présentaient une infection due à P. aeruginosa, mise en évidence par une culture positive des expectorations ou des prélèvements pharyngés (ou un lavage broncho-alvéolaire) au cours des 6 mois précédant la sélection, et également par une culture des expectorations obtenues lors de la visite de sélection.
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, TOBI Podhaler 112 mg (4 gélules de 28 mg) a été administré deux fois par jour, à raison de 3 cycles de 28 jours avec traitement et 28 jours sans traitement (soit une période de traitement totale de
24 semaines). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo pendant le premier cycle de traitement et TOBI Podhaler lors des deux cycles suivants. Les patients de cette étude n'avaient pas reçu de tobramycine inhalée depuis au moins 4 mois avant le début de l'étude.
TOBI Podhaler a amélioré la fonction pulmonaire de manière significative par rapport au placebo, comme le montre l'augmentation relative du VEMS d'environ 13 % en pourcentage de la valeur théorique après 28 jours de traitement. Les améliorations de la fonction pulmonaire obtenues au cours du premier cycle de traitement se sont maintenues au cours des deux cycles ultérieurs de traitement par TOBI Podhaler.
Lorsque les patients du groupe placebo sont passés du placebo à TOBI Podhaler au début du deuxième cycle de traitement, ils ont présenté une amélioration similaire du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale. Le traitement par TOBI Podhaler pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (différence moyenne avec le placebo d'environ 2,70 log10 unités formant colonie/UFC).
Dans une seconde étude multicentrique en ouvert, les patients ont reçu un traitement soit par TOBI Podhaler (112 mg) soit par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (TOBI), administré deux fois par jour à raison de 3 cycles. Les patients étaient majoritairement des adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à P. aeruginosa déjà traités par la tobramycine.
Le traitement par TOBI Podhaler comme le traitement par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (TOBI) s'est traduit par des augmentations relatives du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 5,8 % et 4,7 % par rapport à la valeur initiale à J28 du troisième cycle de traitement. L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été numériquement plus importante dans le groupe de traitement par TOBI Podhaler et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec TOBI, solution pour inhalation par nébuliseur. L'ampleur des améliorations de la fonction pulmonaire a été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par l'exposition antérieure de cette population de patients à un traitement par la tobramycine inhalée. Plus de la moitié des patients des deux groupes de traitement par TOBI Podhaler et par TOBI, solution pour inhalation par nébuliseur a reçu de nouveaux (supplémentaires) antibiotiques à visée anti-pseudomonale (respectivement 64,9 % et 54,5 %, la différence s'expliquant principalement par l'utilisation de ciprofloxacine orale). Le pourcentage de patients nécessitant une hospitalisation pour des événements respiratoires a été de 24,4 % avec TOBI Podhaler et de 22,0 % avec TOBI, solution pour inhalation par nébuliseur.
Une différence de réponse du VEMS en fonction de l'âge a été notée. Chez les patients âgés de moins de 20 ans, l'augmentation du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale a été plus importante : 11,3 % avec TOBI Podhaler et 6,9 % avec la solution pour inhalation par nébuliseur après 3 cycles. Une réponse numériquement plus faible a été observée chez les patients âgés de 20 ans et plus : la variation du VEMS observée par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 20 ans et plus a été plus faible (0,3 % avec TOBI Podhaler et 0,9 % avec TOBI, solution pour inhalation par nébuliseur).
De plus, une amélioration de 6 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été obtenue chez environ 30 % versus 36 % des patients adultes dans les groupes respectifs TOBI Podhaler et TOBI, solution pour inhalation par nébuliseur.
Le traitement par TOBI Podhaler pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (-1,61 log10 UFC), de même que le traitement par la solution pour inhalation par nébuliseur (-0.77 log10 UFC). La diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations était similaire dans les différents groupes d'âge des deux groupes. Dans les deux études, il y a eu une tendance à la récupération de la densité de P. aeruginosa après la période sans traitement de 28 jours, qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours avec traitement.
Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, l'administration d'une dose de TOBI Podhaler a été plus rapide, avec une différence moyenne d'environ 14 minutes (6 minutes versus 20 minutes avec la solution pour inhalation par nébuliseur). La commodité rapportée par les patients et la satisfaction globale vis-à-vis du traitement (d'après un questionnaire d'évaluation rempli par les patients) ont été
systématiquement plus élevées avec TOBI Podhaler comparées à la tobramycine en solution pour inhalation par nébuliseur, au cours de chaque cycle.
Pour les résultats de tolérance, voir rubrique 4.8.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TOBI Podhaler dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections/colonisations pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • douleur oropharyngée

  • dysphonie

  • dyspnée

  • hémoptysie

  • toux

  • toux productive

  • état fébrile

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

Testez Posos gratuitement

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé

Voir les risques d'une prescription

Trouver des alternatives thérapeutiques

Identifiez l'origine d'un effet indésirable

Vous avez déjà un compte ?Se connecter