Topotécane (chlorhydrate) 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration dechimiothérapie cytotoxique. Topotécan ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayantl'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).
<u>Posologie</u>
Lors de l'association de topotécan avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre depolynucléaires neutrophiles ≥1,5 x 10<sup>9</sup>/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10<sup>9</sup>/l et un tauxd'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
<u>Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules</u>
<i><u>Posologie initiale</u></i>
La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m<sup>2 </sup>de surface corporelle/jour administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de
trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivijusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
<i><u>Posologies ultérieures</u></i>
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles
soit ≥ 1 x 10<sup>9</sup>/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 10<sup>9</sup>/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (aprèstransfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soitd'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre deneutrophiles < 0,5 x 10<sup>9</sup>/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m<sup>2</sup>/jour pour obtenir 1,25 mg/m<sup>2</sup>/jour (voire une réduction ultérieure à
1,0 mg/m<sup>2</sup>/jour si nécessaire).
On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10<sup>9</sup>/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m<sup>2 </sup>/jour et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.
<u>Carcinome du col de l'utérus</u>
<i><u>Posologie initiale</u></i>
La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m<sup>2</sup>/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m<sup>2</sup>/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie.
<i><u>Posologies ultérieures</u></i>
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles
soit ≥ à 1,5 x 10<sup>9</sup>/l, le nombre des plaquettes soit ≥ à 100 x 10<sup>9</sup>/l et que le taux d'hémoglobine
soit ≥ à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soitd'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre deneutrophiles < à 0,5 x 10<sup>9</sup>/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m<sup>2</sup>/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m<sup>2</sup>/jour si nécessaire).
Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 10<sup>9</sup>/l.
<u>Populations particulières</u>
<i><u>Chez les patients insuffisants rénaux</u></i>
Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules) :
Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. L'utilisation du topotécan chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Des données limitées indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée.
La dose recommandée de topotécan en monothérapie chez les patients ayant un carcinome de l'ovaire ou un cancer du poumon à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.
Traitement en association (carcinome du col de l'utérus) :
Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ 1,5mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il estrecommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.
<i>Patients insuffisants hépatiques </i>
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et
10 mg/dl) ont reçu topotécan par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
Les données sur l'utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction hépatique (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique</i>
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
<b>Mode d'administration</b>
Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).
Source : EMA
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
topotécane <> tédizolideAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par topotécan.
Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.
Allaitement
Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de donnéesrelatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fécondité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction des lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer de l'ovaire en rechute
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14% (8 %, 20 %) et le temps médian progression de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (hazard ratio 0,7 [0,6-1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 0,9 [0,6-1,3]).
Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.
Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Dans l'ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues ultérieurement. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91% ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3% de sorties d'essai pour effets indésirables.
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de Phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression,TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan+ BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 -31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L'auto-évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.
Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis 90 jours et plus après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.
Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps jusqu'à progression chez des patients avec un CPPC traités par topotécan oral ou topotécan IV
| Etude 065 | Etude 396 | |||
| Topotécan oral |
Topotécan intraveineux |
Topotécan oral |
Topotécan intraveineux |
|
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Médiane de survie (semaines) (IC 95 %) |
32,3 (26,3 – 40,9) |
25,1 (21,1 – 33,0) |
33,0 (29,1 – 42,4) |
35,0 (31,0 – 37,1) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,88 (0,59 – 1,31) | 0,88 (0,7 – 1,11) | ||
| Taux de réponse (%) (IC 95 %) |
23,1 (11,6 – 34,5) |
14,8 (5,3 – 24,3) |
18,3 (12,2 – 24,4) |
21,9 (15,3 – 28,5) |
| Différence entre les taux de réponse (IC 95 %) |
8,3 (-6,6 – 23,1) | -3,6 (-12,6 – 5,5) | ||
| Temps moyen de progression (semaines) (IC 95 %) |
14,9 (8,3 – 21,3) |
13,1 (11,6 – 18,3) |
11,9 (9,7 – 14,1) |
14,6 (13,3 – 18,9) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,90 (0,60 – 1,35) | 1,21 (0,96 – 1,53) | ||
N = nombre total de patients traités
IC = Intervalle de Confiance
Dans une autre étude de Phase III randomisée comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (protocole CAV) chez les patients ayant un CPPC en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 – 1,40).
Le taux de réponse au topotécan dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.
Carcinome du col de l'utérus
Dans une étude clinique randomisée comparative de Phase III réalisée par le « GynaecologicalOncology Group » (GOG 0179), l'association topotécan + cisplatine (n = 147) a été comparée aucisplatine en monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d'un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L'association topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie aprèsajustement pour analyses intermédiaires (Log rank p = 0.033).
Tableau 2. Résultats de l'étude GOG-0179
| Population en intention de traiter (ITT) | ||
| Cisplatine 50 mg/m2 au jour 1, tous les 21 jours |
Cisplatine 50 mg/m2 au jour 1 + Topotécan 0,75 mg/m2 aux jours 1-3, tous les 21 jours |
|
| Survie (mois) | (n = 146) | (n = 147) |
| Médiane (IC 95 %) | 6,5 (5,8 – 8,8) | 9.4 (7,9 – 11,9) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,76 (0,59 – 0,98) | |
| Log rank p | 0,033 | |
| Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable | ||
| Cisplatine | Topotécan/Cisplatine | |
| Survie (mois) | (n = 46) | (n = 44) |
| Médiane (IC 95 %) | 8,8 (6,4 – 11.5) | 15,7 (11,9 – 17,7) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,51 (0,31 – 0,82) | |
| Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable | ||
| Cisplatine | Topotécan/Cisplatine | |
| Survie (mois) | (n = 72) | (n = 69) |
| Médiane (IC 95 %) | 5,9 (4,7 – 8,8) | 7,9 (5,5 – 10,9) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,85 (0,59 – 1,21) | |
Chez les patientes (n = 39) présentant des récidives dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un risque relatif de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récidive après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95 % : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un risque relatif de 0,75 (0,49 à 1,16).
Population pédiatrique
Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, seules des donnéeslimitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %) ; soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anorexie
anémie
asthénie
colite neutropénique
constipation
diarrhée
douleur abdominale
fatigue
infection
leucopénie
mucite
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
thrombocytopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
TOPOTECAN HOSPIRA 4 mg / 4ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
TOPOTECANE ACCORD 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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