Tréprostinil (sodique) 5 mg/ml solution pour perfusion

TREPROSTINIL TILLOMED s'administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue.

En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension pulmonaire.

Adulte

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d'assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion recommandé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l'amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient. Dans les principaux essais d'une durée de 12 semaines l'efficacité n'était maintenue qu'avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L'objectif recherché par l'adaptation au long cours de la posologie est d'établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d'hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s'ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids > 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de tréprostinil peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de tréprostinil et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer une perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l'interruption s'est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d'initiation et d'ajustement de la dose.

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec tréprostinil n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D'une façon générale, en raison de la fréquence d'altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d'établir si l'efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l'adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique au tréprostinil mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu'à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique susceptible d'être à l'origine d'une moindre tolérance et d'une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d'initiation de tréprostinil sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux. Le tréprostinil n'est pas éliminé par dialyse [voir Propriétés pharmacocinétiques (5.2)Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de tréprostinil doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu'à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d'initiation pendant une heure minimum.

Mode d'administration

Perfusion sous-cutanée continue

TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l'aide d'une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d'éviter l'interruption de l'administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d'administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l'administration en perfusion sous-cutanée de tréprostinil non dilué doit :

1. être de petite taille et de faible poids,

2. permettre des ajustements du débit par paliers d'environ 0,002 ml/h,

3. être munie d'une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4. permettre une précision d'au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,

5. fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d'utilisation et de programmation de la pompe d'administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d'entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

<table> <tbody><tr> <td> Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de tréprostinil (mg/ml)] </td> </tr> </tbody></table>

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

TREPROSTINIL TILLOMED existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, TREPROSTINIL TILLOMED est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration (mg/ml)du flacon de TREPROSTINIL TILLOMED utilisé. La solution du flacon de TREPROSTINIL TILLOMED non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) </td> <td rowspan="2"> = </td> <td> Dose prescrite (ng/kg/min) </td> <td> x </td> <td> Poids corporel (kg) </td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Concentration du flacon de tréprostinil utilisé (mg/ml) </td> </tr> </tbody></table>

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d'exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution de tréprostinil en flacon concentrée à 1 mg/ml :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) </td> <td rowspan="2"> = </td> <td> 1,25 ng/kg/min </td> <td> x </td> <td> 60 kg </td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> <td rowspan="2"> = 0,005 ml/h </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> 1 mg/ml </td> </tr> </tbody></table>

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution tréprostinil en flacon concentrée à 5 mg/ml :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) </td> <td rowspan="2"> = </td> <td> 40 ng/kg/min </td> <td> x </td> <td> 65 kg </td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> <td rowspan="2"> = 0,031 ml/h </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> 5 mg/ml </td> </tr> </tbody></table>

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 1

Réglage du débit de perfusion de la pompe sous-cutanée (ml / h) pour TREPROSTINIL TILLOMED pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml

<table> <tbody><tr> <td colspan="17"> Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml </td> </tr> <tr> <td colspan="3" rowspan="2"> Dose (ng/kg/ min) </td> <td colspan="14"> Poids du patient (kg) </td> </tr> <tr> <td> 35 </td> <td> 40 </td> <td> 45 </td> <td> 50 </td> <td> 55 </td> <td> 60 </td> <td> 65 </td> <td> 70 </td> <td> 75 </td> <td> 80 </td> <td> 85 </td> <td> 90 </td> <td> 95 </td> <td> 100 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 10 </td> <td> 0,004 </td> <td> 0,005 </td> <td> 0,005 </td> <td> 0,006 </td> <td> 0,007 </td> <td> 0,007 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,009 </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 12,5 </td> <td> 0,005 </td> <td> 0,006 </td> <td> 0,007 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,009 </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,015 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 15 </td> <td> 0,006 </td> <td> 0,007 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,009 </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,018 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 17,5 </td> <td> 0,007 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,009 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,021 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 20 </td> <td> 0,008 </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,022 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,024 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 22,5 </td> <td> 0,009 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,022 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,024 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,027 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 25 </td> <td> 0,011 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,021 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,024 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,030 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 27,5 </td> <td> 0,012 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,021 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,028 </td> <td> 0,030 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,033 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 30 </td> <td> 0,013 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,022 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,036 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 32,5 </td> <td> 0,014 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,021 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,033 </td> <td> 0,035 </td> <td> 0,037 </td> <td> 0,039 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 35 </td> <td> 0,015 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,021 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,040 </td> <td> 0,042 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 37,5 </td> <td> 0,016 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,041 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,045 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 40 </td> <td> 0,017 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,022 </td> <td> 0,024 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,041 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,048 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 42,5 </td> <td> 0,018 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,028 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,033 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,041 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,048 </td> <td> 0,051 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 45 </td> <td> 0,019 </td> <td> 0,022 </td> <td> 0,024 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,030 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,035 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,041 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,049 </td> <td> 0,051 </td> <td> 0,054 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 47,5 </td> <td> 0,020 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,037 </td> <td> 0,040 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,048 </td> <td> 0,051 </td> <td> 0,054 </td> <td> 0,057 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 50 </td> <td> 0,021 </td> <td> 0,024 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,030 </td> <td> 0,033 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,039 </td> <td> 0,042 </td> <td> 0,045 </td> <td> 0,048 </td> <td> 0,051 </td> <td> 0,054 </td> <td> 0,057 </td> <td> 0,060 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 55 </td> <td> 0,023 </td> <td> 0,026 </td> <td> 0,030 </td> <td> 0,033 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,040 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,050 </td> <td> 0,053 </td> <td> 0,056 </td> <td> 0,059 </td> <td> 0,063 </td> <td> 0,066 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 60 </td> <td> 0,025 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,040 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,047 </td> <td> 0,050 </td> <td> 0,054 </td> <td> 0,058 </td> <td> 0,061 </td> <td> 0,065 </td> <td> 0,068 </td> <td> 0,072 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 65 </td> <td> 0,027 </td> <td> 0,031 </td> <td> 0,035 </td> <td> 0,039 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,047 </td> <td> 0,051 </td> <td> 0,055 </td> <td> 0,059 </td> <td> 0,062 </td> <td> 0,066 </td> <td> 0,070 </td> <td> 0,074 </td> <td> 0,078 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 70 </td> <td> 0,029 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,042 </td> <td> 0,046 </td> <td> 0,050 </td> <td> 0,055 </td> <td> 0,059 </td> <td> 0,063 </td> <td> 0,067 </td> <td> 0,071 </td> <td> 0,076 </td> <td> 0,080 </td> <td> 0,084 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 75 </td> <td> 0,032 </td> <td> 0,036 </td> <td> 0,041 </td> <td> 0,045 </td> <td> 0,050 </td> <td> 0,054 </td> <td> 0,059 </td> <td> 0,063 </td> <td> 0,068 </td> <td> 0,072 </td> <td> 0,077 </td> <td> 0,081 </td> <td> 0,086 </td> <td> 0,090 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> 80 </td> <td> 0,034 </td> <td> 0,038 </td> <td> 0,043 </td> <td> 0,048 </td> <td> 0,053 </td> <td> 0,058 </td> <td> 0,062 </td> <td> 0,067 </td> <td> 0,072 </td> <td> 0,077 </td> <td> 0,082 </td> <td> 0,086 </td> <td> 0,091 </td> <td> 0,096 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"></td> <td colspan="15"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="16"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="16"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="16"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="16"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="16"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Les cases grisées indiquent le débit maximal avec une seringue renouvelée tous les trois jours.

Perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire

TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l'aide d'une pompe pour perfusion ambulatoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l'interruption de l'administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d'administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse de tréprostinil dilué doit :

1. être de petite taille et de faible poids,

2. permettre des ajustements du débit par paliers d'environ 0,05 ml/heure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

3. être munie d'une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4. permettre une précision d'au moins ± 6 % de la dose horaire,

5. fonctionner par pression positive.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

TREPROSTINIL TILLOMED doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe à perfusion ambulatoire munie du réservoir adapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution de tréprostinil diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusion intraveineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit de perfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) du patient, la concentration de tréprostinil intraveineux dilué (mg/ml) peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 1

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml)

</td> <td rowspan="2"> = </td> <td> Dose (ng/kg/min) </td> <td> x </td> <td> Poids (kg) </td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Débit de perfusion intraveineuse (ml/h) </td> </tr> </tbody></table>

La quantité de tréprostinil nécessaire pour obtenir la concentration de la solution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse en fonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 2

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Quantité de tréprostinil (ml) </td> <td rowspan="2"> = </td> <td> Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml) </td> <td rowspan="2"> x </td> <td rowspan="2"> Volume total de la solution de tréprostinil dilué dans le réservoir (ml) </td> </tr> <tr> <td> Concentration de tréprostinil en flacon (mg/ml) </td> </tr> </tbody></table>

La quantité de TREPROSTINIL TILLOMED est ensuite versée dans le réservoir dans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d'obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans le réservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Exemple 3 :

Calcul de la concentration de la solution de tréprostinil dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dose de 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Étape 1

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Concentration de tréprostinil intraveineux (mg/ml)

</td> <td rowspan="2"> = </td> <td colspan="2"> 5 ng/kg/min </td> <td> x </td> <td> 60 kg </td> <td></td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> <td rowspan="2"> = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="6"> 1 ml/h </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Le calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de 1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de tréprostinil dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml est :

Étape 2

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Quantité de tréprostinil (ml)

</td> <td rowspan="2"> = </td> <td> 0,018 mg/ml </td> <td rowspan="2"> x </td> <td rowspan="2"> 50 ml = 0,9 ml </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> </tr> </tbody></table>

La concentration de tréprostinil dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.

Exemple 4 :

Calcul de la concentration de la solution de tréprostinil dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Étape 1

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml)

</td> <td rowspan="2"> = </td> <td> 30 ng/kg/min </td> <td> x </td> <td> 75 kg </td> <td> x </td> <td> 0,00006\* </td> <td rowspan="2"> = 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> 2 ml/h </td> </tr> </tbody></table>

Calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de tréprostinil dilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

Étape 2

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Quantité de tréprostinil (ml)

</td> <td rowspan="2"> = </td> <td> 0,0675 mg/ml </td> <td rowspan="2"> x </td> <td rowspan="2"> 100 ml = 2,7 ml </td> </tr> <tr> <td> 2,5 mg/ml </td> </tr> </tbody></table>

La concentration de tréprostinil dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de tréprostinil 2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 2 ml/h.

Le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL, le volume (ml) de tréprostinil à diluer dans les réservoirs de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h, respectivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 2

<table> <tbody><tr> <td colspan="17"> Volume (ml) de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/ml à diluer dans les réservoirs ou les seringues Réservoir de 20 ml (débit de perfusion de 0,4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion de 1 ml/h), 100 ml (débit de perfusion de 2 ml/h2 ml/h) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Dose </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="3"> Poids du patient (kg) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> (ng/ </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> kg/ </td> <td rowspan="2"> 25 </td> <td rowspan="2"> 30 </td> <td rowspan="2"> 35 </td> <td rowspan="2"> 40 </td> <td rowspan="2"> 45 </td> <td rowspan="2"> 50 </td> <td rowspan="2"> 55 </td> <td rowspan="2"> 60 </td> <td rowspan="2"> 65 </td> <td rowspan="2"> 70 </td> <td rowspan="2"> 75 </td> <td rowspan="2"> 80 </td> <td rowspan="2"> 85 </td> <td rowspan="2"> 90 </td> <td rowspan="2"> 95 </td> <td rowspan="2"> 100 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> min) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 10 </td> <td> 0,150 </td> <td> 0,180 </td> <td> 0,210 </td> <td> 0,240 </td> <td> 0,270 </td> <td> 0,300 </td> <td> 0,330 </td> <td> 0,360 </td> <td> 0,390 </td> <td> 0,420 </td> <td> 0,450 </td> <td> 0,480 </td> <td> 0,510 </td> <td> 0,540 </td> <td> 0,570 </td> <td> 0,600 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12,5 </td> <td> 0,188 </td> <td> 0,225 </td> <td> 0,263 </td> <td> 0,300 </td> <td> 0,338 </td> <td> 0,375 </td> <td> 0,413 </td> <td> 0,450 </td> <td> 0,488 </td> <td> 0,525 </td> <td> 0,563 </td> <td> 0,600 </td> <td> 0,638 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,713 </td> <td> 0,750 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 15 </td> <td> 0,225 </td> <td> 0,270 </td> <td> 0,315 </td> <td> 0,360 </td> <td> 0,405 </td> <td> 0,450 </td> <td> 0,495 </td> <td> 0,540 </td> <td> 0,585 </td> <td> 0,630 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,720 </td> <td> 0,765 </td> <td> 0,810 </td> <td> 0,855 </td> <td> 0,900 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 17,5 </td> <td> 0,263 </td> <td> 0,315 </td> <td> 0,368 </td> <td> 0,420 </td> <td> 0,473 </td> <td> 0,525 </td> <td> 0,578 </td> <td> 0,630 </td> <td> 0,683 </td> <td> 0,735 </td> <td> 0,788 </td> <td> 0,840 </td> <td> 0,893 </td> <td> 0,945 </td> <td> 0,998 </td> <td> 1,050 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 20 </td> <td> 0,300 </td> <td> 0,360 </td> <td> 0,420 </td> <td> 0,480 </td> <td> 0,540 </td> <td> 0,600 </td> <td> 0,660 </td> <td> 0,720 </td> <td> 0,780 </td> <td> 0,840 </td> <td> 0,900 </td> <td> 0,960 </td> <td> 1,020 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,140 </td> <td> 1,200 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 22,5 </td> <td> 0,338 </td> <td> 0,405 </td> <td> 0,473 </td> <td> 0,540 </td> <td> 0,608 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,743 </td> <td> 0,810 </td> <td> 0,878 </td> <td> 0,945 </td> <td> 1,013 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,148 </td> <td> 1,215 </td> <td> 1,283 </td> <td> 1,350 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 25 </td> <td> 0,375 </td> <td> 0,450 </td> <td> 0,525 </td> <td> 0,600 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,750 </td> <td> 0,825 </td> <td> 0,900 </td> <td> 0,975 </td> <td> 1,050 </td> <td> 1,125 </td> <td> 1,200 </td> <td> 1,275 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,425 </td> <td> 1,500 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 27,5 </td> <td> 0,413 </td> <td> 0,495 </td> <td> 0,578 </td> <td> 0,660 </td> <td> 0,743 </td> <td> 0,825 </td> <td> 0,908 </td> <td> 0,990 </td> <td> 1,073 </td> <td> 1,155 </td> <td> 1,238 </td> <td> 1,320 </td> <td> 1,403 </td> <td> 1,485 </td> <td> 1,568 </td> <td> 1,650 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 30 </td> <td> 0,450 </td> <td> 0,540 </td> <td> 0,630 </td> <td> 0,720 </td> <td> 0,810 </td> <td> 0,900 </td> <td> 0,990 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,170 </td> <td> 1,260 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,440 </td> <td> 1,530 </td> <td> 1,620 </td> <td> 1,710 </td> <td> 1,800 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 32,5 </td> <td> 0,488 </td> <td> 0,585 </td> <td> 0,683 </td> <td> 0,780 </td> <td> 0,878 </td> <td> 0,975 </td> <td> 1,073 </td> <td> 1,170 </td> <td> 1,268 </td> <td> 1,365 </td> <td> 1,463 </td> <td> 1,560 </td> <td> 1,658 </td> <td> 1,755 </td> <td> 1,853 </td> <td> 1,950 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 35 </td> <td> 0,525 </td> <td> 0,630 </td> <td> 0,735 </td> <td> 0,840 </td> <td> 0,945 </td> <td> 1,050 </td> <td> 1,155 </td> <td> 1,260 </td> <td> 1,365 </td> <td> 1,470 </td> <td> 1,575 </td> <td> 1,680 </td> <td> 1,785 </td> <td> 1,890 </td> <td> 1,995 </td> <td> 2,100 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 37,5 </td> <td> 0,563 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,788 </td> <td> 0,900 </td> <td> 1,013 </td> <td> 1,125 </td> <td> 1,238 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,463 </td> <td> 1,575 </td> <td> 1,688 </td> <td> 1,800 </td> <td> 1,913 </td> <td> 2,025 </td> <td> 2,138 </td> <td> 2,250 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 40 </td> <td> 0,600 </td> <td> 0,720 </td> <td> 0,840 </td> <td> 0,960 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,200 </td> <td> 1,320 </td> <td> 1,440 </td> <td> 1,560 </td> <td> 1,680 </td> <td> 1,800 </td> <td> 1,920 </td> <td> 2,040 </td> <td> 2,160 </td> <td> 2,280 </td> <td> 2,400 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 42,5 </td> <td> 0,638 </td> <td> 0,765 </td> <td> 0,893 </td> <td> 1,020 </td> <td> 1,148 </td> <td> 1,275 </td> <td> 1,403 </td> <td> 1,530 </td> <td> 1,658 </td> <td> 1,785 </td> <td> 1,913 </td> <td> 2,040 </td> <td> 2,168 </td> <td> 2,295 </td> <td> 2,423 </td> <td> 2,550 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 45 </td> <td> 0,675 </td> <td> 0,810 </td> <td> 0,945 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,215 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,485 </td> <td> 1,620 </td> <td> 1,755 </td> <td> 1,890 </td> <td> 2,025 </td> <td> 2,160 </td> <td> 2,295 </td> <td> 2,430 </td> <td> 2,565 </td> <td> 2,700 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 47,5 </td> <td> 0,713 </td> <td> 0,855 </td> <td> 0,998 </td> <td> 1,140 </td> <td> 1,283 </td> <td> 1,425 </td> <td> 1,568 </td> <td> 1,710 </td> <td> 1,853 </td> <td> 1,995 </td> <td> 2,138 </td> <td> 2,280 </td> <td> 2,423 </td> <td> 2,565 </td> <td> 2,708 </td> <td> 2,850 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 50 </td> <td> 0,750 </td> <td> 0,900 </td> <td> 1,050 </td> <td> 1,200 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,500 </td> <td> 1,650 </td> <td> 1,800 </td> <td> 1,950 </td> <td> 2,100 </td> <td> 2,250 </td> <td> 2,400 </td> <td> 2,550 </td> <td> 2,700 </td> <td> 2,850 </td> <td> 3,000 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 55 </td> <td> 0,825 </td> <td> 0,990 </td> <td> 1,155 </td> <td> 1,320 </td> <td> 1,485 </td> <td> 1,650 </td> <td> 1,815 </td> <td> 1,980 </td> <td> 2,145 </td> <td> 2,310 </td> <td> 2,475 </td> <td> 2,640 </td> <td> 2,805 </td> <td> 2,970 </td> <td> 3,135 </td> <td> 3,300 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 60 </td> <td> 0,900 </td> <td> 1,080 </td> <td> 1,260 </td> <td> 1,440 </td> <td> 1,620 </td> <td> 1,800 </td> <td> 1,980 </td> <td> 2,160 </td> <td> 2,340 </td> <td> 2,520 </td> <td> 2,700 </td> <td> 2,880 </td> <td> 3,060 </td> <td> 3,240 </td> <td> 3,420 </td> <td> 3,600 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 65 </td> <td> 0,975 </td> <td> 1,170 </td> <td> 1,365 </td> <td> 1,560 </td> <td> 1,755 </td> <td> 1,950 </td> <td> 2,145 </td> <td> 2,340 </td> <td> 2,535 </td> <td> 2,730 </td> <td> 2,925 </td> <td> 3,120 </td> <td> 3,315 </td> <td> 3,510 </td> <td> 3,705 </td> <td> 3,900 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 1,050 </td> <td> 1,260 </td> <td> 1,470 </td> <td> 1,680 </td> <td> 1,890 </td> <td> 2,100 </td> <td> 2,310 </td> <td> 2,520 </td> <td> 2,730 </td> <td> 2,940 </td> <td> 3,150 </td> <td> 3,360 </td> <td> 3,570 </td> <td> 3,780 </td> <td> 3,990 </td> <td> 4,200 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 75 </td> <td> 1,125 </td> <td> 1,350 </td> <td> 1,575 </td> <td> 1,800 </td> <td> 2,025 </td> <td> 2,250 </td> <td> 2,475 </td> <td> 2,700 </td> <td> 2,925 </td> <td> 3,150 </td> <td> 3,375 </td> <td> 3,600 </td> <td> 3,825 </td> <td> 4,050 </td> <td> 4,275 </td> <td> 4,500 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 80 </td> <td> 1,200 </td> <td> 1,440 </td> <td> 1,680 </td> <td> 1,920 </td> <td> 2,160 </td> <td> 2,400 </td> <td> 2,640 </td> <td> 2,880 </td> <td> 3,120 </td> <td> 3,360 </td> <td> 3,600 </td> <td> 3,840 </td> <td> 4,080 </td> <td> 4,320 </td> <td> 4,560 </td> <td> 4,800 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

Instruction des patients traités par perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire:

Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu'il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructions adaptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignant jusqu'à ce qu'il soit entièrement apte à changer les dispositifs de perfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer la situation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra également recevoir toute l'instruction nécessaire pour la préparation de la solution diluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement et l'amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d'hygiène et d'asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l'utilisation de la pompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant de la pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecin prescripteur. La documentation doit retranscrire l'ensemble des manipulations de pratique courante pour l'administration du médicament, les gestes adaptés pour parer à la survenue d'une obstruction du système de perfusion ou autres dysfonctionnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que les coordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.

Mesures de minimisation du risque d'infections systémiques induites par le cathéter lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire :

Une attention particulière doit être portée aux recommandations qui figurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiques induites par le cathéter chez les patients traités par tréprostinil en perfusion intraveineuse lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire (voir rubrique 4.4). Ces informations sont issues des recommandations actuellement en vigueur pour l'amélioration des pratiques et la prévention des infections systémiques par cathéter :

Principes généraux

• utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisé possédant un nombre minimal de ports.

• pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureuses d'hygiène et d'asepsie.

• utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mains et l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l'accès ou des manipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen du site d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.

• un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou un pansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois par semaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.

• le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ou semble altéré ou après examen du site d'insertion.

• ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques qui peuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par les bactéries résistantes.

Durée d'utilisation de la solution de tréprostinil dilué :

• la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser 24 heures.

Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :

• un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusion et l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors du remplacement du réservoir de perfusion.

Deux autres recommandations concernant la manipulation de l'embase du cathéter s'ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections à germes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :

Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu

• l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendue plutôt qu'à valve anti-retour), doit permettre l'obturation de la lumière du cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci a pour but de minimiser le risque de contamination microbienne.

• le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les 7 jours.

Branchements du Luer Lock du système de perfusion

Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydrique est susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors du remplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :

• baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveau du cathéter doivent être fortement déconseillées.

• lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eau visible sur les branchements du Luer Lock.

• la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une fois toutes les 24 heures, à l'occasion de son renouvellement.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'espèce humaine est inconnu. Le tréprostinil ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Une contraception est recommandée en cas de traitement par tréprostinil.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par tréprostinil d'interrompre l'allaitement.

e.