Tramétinib (diméthylsulfoxyde) 0,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Inhibiteurs de MEK, Code ATC : L01EE01
Mécanisme d'action
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association au dabrafenib
Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de trametinib au dabrafenib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF
on au dabrafenib, la présence d'une

Avant le	trametinib ou par l'associati
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon centralisée était réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive
s

ou sur une métastase était un test de		réaction en chaîne par polymérase en temps réel	(PCR) validé,
développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutation
V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient
éligibles pour participer à l'étude.

Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l'aide du test validé et marqué CE

bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l'allèle réalisée

sur de l'ADN extrait d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le

test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité

élevée

partir d'ADN issu de tissu FFPE). Les essais précliniques et cliniques utilisant des analyses rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %.
Effets pharmacodynamiques
Le trametinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.
Chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de trametinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de trametinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une inhibition durable de la voie MEK.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome non résécable ou métastatique
Dans les essais cliniques, seuls les patients atteints d'un mélanome cutané ont été inclus. L'efficacité chez des patients atteints d'un mélanome uvéal ou muqueux n'a pas été étudiée.
• Trametinib en association au dabrafenib
Traitement des patients naïfs
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211) ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de LDH
≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie (25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l'association versus 27 % pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %: 31,2 ; 48,4) pour le bras avec l'association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l'association versus 14 % (IC à 95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l'étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 12-jan-2015) (date de cut-off : 10-dec-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib+ Trametinib Placebo Trametinib Placebo
(n=211) (n=212) (n=211) (n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à 25,1 18,7 25,8 18,7
95%) (19,2 ; na) (15,2 ; 23,7) (19,2 ; 38,2) (15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à 0,71 0,80
95%) (0,55 ; 0,92) (0,63 ; 1,01)
Valeur de p 0,011 NA
Estimation de la
_{Survie Globale, %} Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo
(_{IC à 95%)} (n=211) (n=212)
A 1 an 74 (66,8 ; 79,0) 68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans 52 (44,7 ; 58,6) 42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans 43 (36,2 ; 50,1) 31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans 35 (28,2 ; 41,8) 29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans 32 (25,1 ; 38,3) 27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l'étude MEK115306 (population en intention de traiter)
Fo
nc
_ti^o
n d
e s
u^r
_vi^e
es
_ti^m
ée
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 78
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0
Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib
Sujets à risque
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Des améliorations pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l'association comparé au dabrafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale (TRG) et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l'association comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).
Tableau 7 Résultats d'efficacité de l'étude MEK115306 (COMBI-d)

	Analyse principale (date de cut-off : 26-aou-2013)		Analyse mise à jour (date de cut-off : 12-jan-2015)		Analyse à 5 ans (date de cut-off : 10-déc-2018)
Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)	dabrafenib + trametinib (n=211)	dabrafenib + placebo (n=212)
SSPa
Progression de la maladie ou décès, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	9,3 (7,7 ; 11,1)	8,8 (5,9 ; 10,9)	11,0 (8,0 ; 13,9)	8,8 (5,9 ; 9,3)	10,2 (8,1 ; 12,8)	8,8 (5,9 ; 9,3)
Hazard Ratio (IC à 95 %)	0,75 (0,57 ; 0,99)		0,67 (0,53 ; 0,84)		0,73 (0,59 ; 0,91)
Valeur de p	0,035		<0,001f		NA
TRGb % (IC à 95 %)	67 (59,9 ; 73,0)	51 (44,5 ; 58,4)	69 (61,8 ; 74,8)	53 (46,3 ; 60,2)	69 (62,5 ; 75,4)	54 (46,8 ; 60,6)
Différence de TRG (IC à 95 %)	15e (5,9 ; 24,5)		15e (6,0 ; 24,5)		NA
Valeur de p	0,0015		0,0014f		NA
DdRc (mois) Médiane (IC à 95 %)	9,2d (7,4 ; na)	10,2d (7,5 ; na)	12,9 (9,4 ; 19,5)	10,6 (9,1 ; 13,8)	12,9 (9,3 ; 18,4)	10,2 (8,3 ; 13,8)
a – Survie sans progression (évaluée par les investigateurs) b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle c – Durée de la Réponse d – A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient e –Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis f – La mise à jour de l'analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples na = non atteint NA = Non applicable

MEK116513 (COMBI-v) :
L'étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant l'association dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l'association ou du vemurafenib. La majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de 55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 % globalement). La plupart des sujets avaient, à l'inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (67 %), un indice de performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l'inclusion. La majorité des sujets étaient atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie (26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l'association versus 23 % pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %: 38,8 ; 52,0) pour le bras avec l'association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l'association versus 10% (IC à 95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l'étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 13-mar-2015) (date de cut-off : 08-oct-2018)
Dabrafenib + Dabrafenib +
_Trametinib Vemurafenib _Trametinib Vemurafenib (n=352) ^(n=352) (n=352) ^(n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
_95%) 25,6 18,0 26,0 17,8
(22,6 ; na) (15,6 ; 20,7) (22,1 ; 33,8) (15,6 ; 20,7)
Hazard ratio 0,66 0,70
ajusté (IC à 95%) (0,53 ; 0,81) (0,58 ; 0,84)
Valeur de p <0,001 NA
Estimation de la
_{Survie Globale, %} Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib
(_{IC à 95% )} (n=352) (n=352)
A 1 an 72 (67 ; 77) 65 (59 ; 70)
A 2 ans 53 (47,1 ; 57,8) 39 (33,8 ;44,5)
A 3 ans 44 (38,8 ;49,4) 31 (25,9 ;36,2)
A 4 ans 39 (33,4 ;44,0) 26 (21,3 ;31,0)
A 5 ans 36 (30,5 ; 40,9) 23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie globale mise à jour pour l'étude MEK116513
Dabrafenib + Trametinib
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1
2 1
8 2
4 3
0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7
2 78
Sujets à risque:
_Vemurafenib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0
352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0
Fo
n^c
_ti^o
n d
e s
u^r
_vi^e
e^s
_ti^m
_ée Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Des améliorations pour le critère secondaire d'évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l'association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale et une durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l'association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).
Tableau 9 Résultats d'Efficacité de l'étude MEK116513 (COMBI-v)

	Analyse primaire (date de cut-off : 17-avr-2014)		Analyse 5 ans (date de cut-off : 08- oct-2018)
Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (n=352)	vemurafenib (n=352)	dabrafenib + trametinib (n=352)	vemurafenib (n=352)
SSPa
Progression de la maladie ou décès n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	11,4 (9,9 ; 14,9)	7,3 (5,8 ; 7,8)	12,1 (9,7 ; 14,7)	7,3 (6,0 ; 8,1)
Hazard Ratio (IC à 95 %)	0,56 (0,46 ; 0,69)		0,62 (0,52 ; 0,74)
Valeur de p	<0,001		NA
TRGb% (IC à 95 %)	64 (59,1 ; 69,4)	51 (46,1 ; 56,8)	67 (62,2 ; 72,2)	53 (47,2 ; 57,9)
Différence de TRG (IC à 95 %)	13 (5,7 ; 20,2)		NA
Valeur de p	0,0005		NA
DdR (mois)c Médiane (IC à 95 %)	13,8d (11,0 ; na)	7,5d (7,3 ; 9,3)	13,8 (11,3 ; 18,6)	8,5 (7,4 ; 9,3)
a – Survie sans progression (évaluée par l'investigateur) b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle c – Durée de la Réponse d – A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib) évaluées par l'investigateur se poursuivaient na = non atteint NA = Non applicable

Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l'étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 4.4). L'évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).
Patients avec métastases cérébrales
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total
125 patients ont été inclus dans quatre cohortes :
• Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/K/R avec des métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte D : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/E/K/R avec des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l'évaluation de l'investigateur

	Tous les patients traités
Critères / évaluation	Cohort A N=76	Cohort B N=16	Cohort C N=16	Cohort D N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
	59% (47,3 ; 70,4)	56% (29,9 ; 80,2)	44% (19,8 ; 70,1)	59% (32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)
	6,5 (4,9 ; 8,6)	7,3 (3,6 ; 12,6)	8,3 (1.3 ; 15,0)	4,5 (2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)
	59% (47,3 ; 70,4)	56% (29,9 ; 80,2)	44% (19,8 ; 70,1)	65% (38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)
	5,7 (5,3 ; 7,3)	7,2 (4,7 ; 14,6)	3,7 (1,7 ; 6,5)	5,5 (3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
	10,8 (8,7 ; 17,9)	24,3 (7,9 ; NA)	10,1 (4,6 ; 17,6)	11,5 (6,8 ; 22,4)
IC = Intervalle de Confiance NA = Non atteint

• Trametinib en monothérapie
Patients naïfs de traitement
L'efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF V600 était nécessaire chez les patients.
Les patients (N = 322) qui n'avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier antérieurement d'une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois par jour, soit une chimiothérapie (1000 mg/m² de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m² de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l'ensemble des patients jusqu'à progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à leur sortie de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité du trametinib par rapport à la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère principal d'efficacité. Les critères d'évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression) dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l'OS (la survie globale), l'ORR (taux de réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib.
Dans la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L'âge médian était de 54 ans (22 % ≥ 65 ans) ; l'ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %) de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La majorité des patients (66 %) n'avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer avancé ou métastatique.
Les résultats d'efficacité issus de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité étaient similaires à ceux de la population ITT ; par conséquent, seules les données d'efficacité de la population ITT sont présentées dans le Tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier concernant l'OS (survie globale) évaluées par les investigateurs (analyse post-hoc du 20 mai 2013) sont présentées Figure 3.
Tableau 11 Résultats d'efficacité basée sur l'évaluation des investigateurs (population ITT)

Critère d'évaluation	Trametinib	Chimiothérapiea
Survie sans progression (PFS)	(N = 214)	(N = 108)
Médiane de la PFS (mois) (IC 95 %)	4,8 (4,3 ; 4,9)	1,5 (1,4 ; 2,7)
Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur du P	0,45 (0,33 ; 0,63) <0,0001
Taux de réponse globale (%)	22	8
ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression IC = intervalle de confiance. a Chimiothérapie incluant les patients traités par 1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines.

Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788).
Une analyse supplémentaire de l'OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies jusqu'au 20 mai 2013, voir Tableau 12. Au mois d'octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013.
Tableau 12 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc

Dates de Cut-off	Traitement	Nombre de décès (%)	Médiane de survie globale en mois (IC 95 %)	Hazard Ratio (IC 95 %)	Pourcentage de survie à 12 mois (IC 95 %)
26 octobre 2011	Chimiothérapie (n=108)	29 (27)	NA	0,54 (0,32 ; 0,92)	NA
	Trametinib (n=214)	35 (16)	NA		NA
20 mai 2013	Chimiothérapie (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2 ;14,8)	0,78 (0,57 ; 1,06)	50 (39 ; 59)
	Trametinib (n=214)	137 (64)	15,6 (14,0 ; 17,4)		61 (54 ; 67)
NA = non atteint

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS – analyse ad hoc du 20 mai 2013)
Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF
Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ; Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF.
Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n'a montré aucune activité clinique chez les patients ayant progressé lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.
Traitement adjuvant du mélanome de stade III
BRF115532 (COMBI-AD)
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été étudiées dans une étude de Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints d'un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou IIIC) porteur d'une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète.
Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois. L'inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux systémique, y compris la radiothérapie, n'était autorisé. Les patients ayant des antécédents d'affections malignes étaient éligibles s'ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n'étaient pas éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7^e édition des mélanomes (par le soustype du Stade III, indiquant différents niveaux d'atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l'ulcération de la tumeur primitive). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l'investigateur, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. L'évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l'absence de rechute (ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD).
Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %), avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L'étude incluait des patients avec tous les sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte ganglionnaire microscopique et pas d'ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients étaient porteurs d'une mutation BRAF V600E (91 %). Lors de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (temps écoulé entre la randomisation et le dernier contact ou le décès) était de 2,83 ans dans le bras du traitement par dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo.
Les résultats de l'analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 13. L'étude montre une différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR, avec une SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui n'a pas encore été atteinte pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance à 95 % : (0,39 ; 0,58) p=1,53x10^-14). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans tous les sous-groupes de patients, y compris selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. Les résultats étaient également cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de mutation BRAF V600.
Tableau 13 Résultats de SSR évaluée par l'investigateur pour l'Etude BRF115532 (analyse principale de COMBI-AD)
Dabrafenib + Trametinib Placebo
Paramètres de la SSR N=438 N=432
Nombre d'évènements, n (%)
Récidive
Rechute avec métastases à
distance
Décès
166 (38 %)
163 (37 %)
103 (24 %)
3 (<1 %)
248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois) NE 16,6
(IC à 95 %) (44,5 ; NE) (12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio^[1] 0,47
(IC à 95 %) (0,39 , 0,58)
valeur du p^[2] 1,53×10^-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %) 0,88 (0,85 ; 0,91) 0,56 (0,51 ; 0,61) Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %) 0,58 (0,54 ; 0,64) 0,39 (0,35 ; 0,44)
[^1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[^2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont les stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs. V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l'analyse principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de 0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58) dans le bras avec l'association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l'Etude BRF115532 (population en intention de traiter ITT, résultats mis à jour)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Temps depuis la randomisation (mois)
20 22 ₂₄
14 16 ₁₈
8 10 12
6
0 2 4 46 ₄₈ 50
40 ₄₂ 44
34 36 38
32
26 28 30 _{72 74 76
66} 68 _70
60 62 64
58
52
_Pr^o
_po^r
_tioⁿ
_en ^v
_ie ^e
_t s^a
_ns ^r
_éc_i^d
_iv^e
54 56 ₇₈ 80
281 275 262
335 324 298
381 372 354
391
438 413 405 210 204 202
221 217 213
233 229 228
236
256 249 242 17 8 6
80 45 38
133 109 92
156
199 195 176 2 0 178 175 168
204 199 185
263 243 219
280
432 387 322 137 136 133
143 140 139
151 147 146
157
166 164 158 13 1 1
56 35 26
99 80 69
115
133 132 121 2 0
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Sujets à risque
Dabrafenib + trametinib
Placebo
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %) 438 190 NA (47,9 ; NA)
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
Groupe
Sur la base de 153 événements (60 [14 %] dans le bras du traitement en association et 93 [22 %] dans le bras placebo) correspondant à une fraction d'information de 26 % de la cible totale de
597 événements de survie globale, le hazard-ratio estimé pour la survie globale était de 0,57 (IC à
95 % : 0,42 ; 0,79, p=0,0006). Ces résultats n'ont pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique lors de la première analyse intermédiaire de la survie globale (HR : 0,50, p=0,000019). Les estimations de survie à 1 et 2 ans depuis la randomisation étaient respectivement de 97 % et 91 % dans le bras du traitement en association et de 94 % et 83 % dans le bras placebo.
Cancer bronchique non à petites cellules
Etude BRF113928
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées au cours d'une étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une population de patients atteints d'un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1 évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR – « DoR duration of response »), la survie sans progression (SSP – « PFS progression free survival »), la survie globale (SG – « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l'analyse de la sensibilité.
Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :
• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique. • Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement. Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.
• Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association dabrafenib et trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire (54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l'analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les investigateurs. L'analyse finale de l'efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est présentée dans le tableau 14.
Tableau 14 Résumé de l'efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association sur la base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante

Critère d'évaluation	Analyse	Association en 1ère ligne N=361	Association en 2nde ligne ou plus N=571
Réponse globale confirmée n (%) (IC à 95%)	Par les investigateurs Par le CRI	23 (63,9 %) (46,2 ; 79,2) 23 (63,9 %) (46,2 ; 79,2)	39 (68,4 %) (54,8 ; 80,1) 36 (63,2 %) (49,3 ; 75,6)
DR médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	10,2 (8,3 ; 15,2) 15,2 (7,8 ; 23,5)	9,8 (6,9 ; 18,3) 12,6 (5,8 ; 26,2)
SSP médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	10,8 (7,0 ; 14,5) 14,6 (7,0 ; 22,1)	10,2 (6,9 ; 16,7) 8,6 (5,2 ; 16,8)
SG médiane Mois (IC à 95 %)	-	17,3 (12,3 ; 40,2)	18,2 (14,3 ; 28,6)
1 date de cut-off: 7 janvier 2021

Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie
Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les études d'enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-AD, N=435) recommandaient d'interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie
(fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résecable ou métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-Aplus, N=552), il était conseillé d'interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de l'incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie et de l'arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et COMBI-AD. L'étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 % (IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ; 24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome et les néoplasies malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).