Tramétinib (diméthylsulfoxyde) 2 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

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Posologie

Le traitement par trametinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre trametinib, les patients doivent avoir la confirmation, par un test validé, qu'ils sont atteints d'une tumeur avec mutation BRAF V600.

<u>Posologie </u>

La dose recommandée de trametinib, utilisée en monothérapie ou en association au dabrafenib, est de 2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, quand il est utilisé en association au trametinib, est de 150 mg deux fois par jour.

<i><u>Durée du traitement </u></i>

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir Tableau 2). En situation adjuvante, les patients devront être traités pendant une période de 12 mois à moins qu'une récidive de la maladie ou qu'une toxicité inacceptable ne survienne.

<i><u>Omission d'une dose </u></i>

Si une dose de trametinib est oubliée, elle ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise suivante.

Si une dose de dabrafenib est omise, lorsque trametinib est donné en association au dabrafenib, la dose de dabrafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

<i><u>Adaptations posologiques </u></i>

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, un arrêt du traitement, ou une interruption temporaire du traitement (voir Tableaux 1 et 2).

Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus d'informations).

<b>Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Paliers de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie de trametinib </b><br/>Utilisé en monothérapie ou en <br/>association au dabrafenib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie de dabrafenib* </b><br/>Uniquement lorsqu'il est utilisé en <br/>association au trametinib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg 1 fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg 2 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>ère </sup>réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mg 1 fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg 2 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>nde </sup>réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg 1 fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 mg 2 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>ème </sup>réduction de dose <br/>(seulement pour <br/>l'association)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg 1 fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg 2 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">L'adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, qu'il soit utilisé en <br/>monothérapie ou en association au dabrafenib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie de <br/>dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au trametinib, n'est <br/>pas recommandée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">*Pour les instructions sur la posologie du traitement par dabrafenib en monothérapie, veuillez-vous référer au <br/>RCP de dabrafenib, Posologie et méthode d'administration.</td> </tr> </table>

<b>Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique en fonction du grade de tout effet indésirable </b><b>(excepté la pyrexie) </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade (CTC-AE)*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations de modifications de posologie de trametinib </b><br/>Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou Grade 2 <br/>(Tolérable)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 (Intolérable) ou <br/>Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité <br/>de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale <br/>ou Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">*L'intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les <br/>évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0).</td> </tr> </table>

Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder 2 mg une fois par jour.

<i>Pyrexie </i>

Si la température corporelle du patient est ≥ 38<sup>o</sup>C, le traitement doit être interrompu (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d'infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le trametinib, ou le trametinib en association avec le dabrafenib, sont à reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l'utilisation de trametinib en association au dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités principalement liées au trametinib).

<i><u>Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'applique </u></i><i><u>uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables </u></i>

<i>Uvéite </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire et dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune adaptation de la posologie de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4).

<i>Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées </i>

Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation posologique de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.

<i>Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche </i>

Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue > 10 % et asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d'un palier et sous surveillance clinique étroite (voir rubrique 4.4).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche qui ne s'est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir rubrique 4.4).

<i>Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine </i>

Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu'il soit pris en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique 4.4).

<b>Tableau 3 Recommandations d'adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de </b><b>la rétine </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de <br/>la rétine jusqu'à résolution du décollement. Si le <br/>décollement de la rétine s'aggrave, suivre les instructions <br/>ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib <br/>jusqu'à 3 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2-3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2-3 <br/>revenant à la normale ou Grade 1 en <br/>3 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre le traitement par trametinib à une posologie <br/>plus faible (réduction de 0,5 mg) ou arrêter le traitement <br/>par trametinib chez les patients prenant du trametinib <br/>1 mg une fois par jour.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2-3 sans <br/>retour à la normale ou Grade 1 en <br/>3 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt définitif du traitement par trametinib.</td> </tr> </table>

<i>Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie </i>

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). L'absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles issues d'une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact limité de l'insuffisance hépatique modérée à sévère sur l'exposition au trametinib (voir rubrique 5.2). Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

<i><u>Patients non-caucasiens </u></i>

La sécurité et l'efficacité du trametinib n'ont pas été établies chez les patients non-caucasiens. Aucune donnée n'est disponible.

<i><u>Sujets âgés </u></i>

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).

<i><u>Population pédiatrique </u></i>

La sécurité et l'efficacité du trametinib chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du trametinib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique 5.3).

<u>Mode d'administration </u>

Trametinib doit être avalé avec un grand verre d'eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni écrasés et doivent être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour. Lorsque trametinib et dabrafenib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib.

Si le patient vomit après avoir pris son traitement par trametinib, le patient ne doit pas reprendre sa dose mais attendre la prochaine prise prévue.

Pour les informations concernant la méthode d'administration de dabrafenib pris en association au trametinib, veuillez-vous référez au RCP de dabrafenib.

Source : EMA

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Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

interactions

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
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Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement.
L'utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l'efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations.
Grossesse
Le trametinib n'a pas fait l'objet d'études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique 5.3). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l'homme comme chez la femme.
Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib
Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.

Source : EMA

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Inhibiteurs de MEK, Code ATC : L01EE01
Mécanisme d'action
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association au dabrafenib
Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de trametinib au dabrafenib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF
on au dabrafenib, la présence d'une
Avant le trametinib ou par l'associati
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon centralisée était réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive
s
ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé,
développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutation
V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient
éligibles pour participer à l'étude.

Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l'aide du test validé et marqué CE
bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l'allèle réalisée
sur de l'ADN extrait d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le
test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité
élevée

partir d'ADN issu de tissu FFPE). Les essais précliniques et cliniques utilisant des analyses rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %.
Effets pharmacodynamiques
Le trametinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.
Chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de trametinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de trametinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une inhibition durable de la voie MEK.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome non résécable ou métastatique
Dans les essais cliniques, seuls les patients atteints d'un mélanome cutané ont été inclus. L'efficacité chez des patients atteints d'un mélanome uvéal ou muqueux n'a pas été étudiée.
Trametinib en association au dabrafenib
Traitement des patients naïfs
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211) ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de LDH
≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie (25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l'association versus 27 % pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %: 31,2 ; 48,4) pour le bras avec l'association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l'association versus 14 % (IC à 95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l'étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 12-jan-2015) (date de cut-off : 10-dec-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib+ Trametinib Placebo Trametinib Placebo
(n=211) (n=212) (n=211) (n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à 25,1 18,7 25,8 18,7
95%) (19,2 ; na) (15,2 ; 23,7) (19,2 ; 38,2) (15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à 0,71 0,80
95%) (0,55 ; 0,92) (0,63 ; 1,01)
Valeur de p 0,011 NA
Estimation de la
Survie Globale, % Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo
(IC à 95%) (n=211) (n=212)
A 1 an 74 (66,8 ; 79,0) 68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans 52 (44,7 ; 58,6) 42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans 43 (36,2 ; 50,1) 31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans 35 (28,2 ; 41,8) 29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans 32 (25,1 ; 38,3) 27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l'étude MEK115306 (population en intention de traiter)
Fo
nc
tio
n d
e s
ur
vie
es
tim
ée
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 78
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0
Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib
Sujets à risque
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Des améliorations pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l'association comparé au dabrafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale (TRG) et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l'association comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).
Tableau 7 Résultats d'efficacité de l'étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse principale (date de
cut-off : 26-aou-2013)
Analyse mise à jour (date
de cut-off : 12-jan-2015)
Analyse à 5 ans (date de
cut-off : 10-déc-2018)
Critère
d'évaluation
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
SSPa
Progression de
la maladie ou
décès, n (%)
102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78)
SSP médiane
(mois) (IC à
95 %)
9,3
(7,7 ; 11,1)
8,8
(5,9 ; 10,9)
11,0
(8,0 ; 13,9)
8,8
(5,9 ; 9,3)
10,2
(8,1 ; 12,8)
8,8
(5,9 ; 9,3)
Hazard Ratio
(IC à 95 %)
0,75
(0,57 ; 0,99)
0,67
(0,53 ; 0,84)
0,73
(0,59 ; 0,91)
Valeur de p 0,035 <0,001f NA
TRGb
% (IC à 95 %)
67
(59,9 ; 73,0)
51
(44,5 ; 58,4)
69
(61,8 ; 74,8)
53
(46,3 ; 60,2)
69
(62,5 ;
75,4)
54
(46,8 ;
60,6)
Différence de
TRG
(IC à 95 %)
15e
(5,9 ; 24,5)
15e
(6,0 ; 24,5)
NA
Valeur de p 0,0015 0,0014f NA
DdRc (mois)
Médiane
(IC à 95 %)
9,2d
(7,4 ; na)
10,2d
(7,5 ; na)
12,9
(9,4 ; 19,5)
10,6
(9,1 ; 13,8)
12,9
(9,3 ; 18,4)
10,2
(8,3 ; 13,8)
a – Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)
b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c – Durée de la Réponse
d – A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient
e –Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis
f – La mise à jour de l'analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples
na = non atteint
NA = Non applicable

MEK116513 (COMBI-v) :
L'étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant l'association dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l'association ou du vemurafenib. La majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de 55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 % globalement). La plupart des sujets avaient, à l'inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (67 %), un indice de performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l'inclusion. La majorité des sujets étaient atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l'association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie (26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l'association versus 23 % pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %: 38,8 ; 52,0) pour le bras avec l'association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l'inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l'association versus 10% (IC à 95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l'inclusion.
Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l'étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse de la SG Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 13-mar-2015) (date de cut-off : 08-oct-2018)
Dabrafenib + Dabrafenib +
Trametinib Vemurafenib Trametinib Vemurafenib (n=352) (n=352) (n=352) (n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
95%) 25,6 18,0 26,0 17,8
(22,6 ; na) (15,6 ; 20,7) (22,1 ; 33,8) (15,6 ; 20,7)
Hazard ratio 0,66 0,70
ajusté (IC à 95%) (0,53 ; 0,81) (0,58 ; 0,84)
Valeur de p <0,001 NA
Estimation de la
Survie Globale, % Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib
(IC à 95% ) (n=352) (n=352)
A 1 an 72 (67 ; 77) 65 (59 ; 70)
A 2 ans 53 (47,1 ; 57,8) 39 (33,8 ;44,5)
A 3 ans 44 (38,8 ;49,4) 31 (25,9 ;36,2)
A 4 ans 39 (33,4 ;44,0) 26 (21,3 ;31,0)
A 5 ans 36 (30,5 ; 40,9) 23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie globale mise à jour pour l'étude MEK116513
Dabrafenib + Trametinib
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0 6 1
2 1
8 2
4 3
0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7
2 78
Sujets à risque:
Vemurafenib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0
352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0
Fo
nc
tio
n d
e s
ur
vie
es
tim
ée Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Des améliorations pour le critère secondaire d'évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l'association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale et une durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l'association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).
Tableau 9 Résultats d'Efficacité de l'étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse primaire (date de cut-off :
17-avr-2014)
Analyse 5 ans (date de cut-off : 08-
oct-2018)
Critère
d'évaluation
dabrafenib +
trametinib
(n=352)
vemurafenib
(n=352)
dabrafenib +
trametinib
(n=352)
vemurafenib
(n=352)
SSPa
Progression de la
maladie ou décès
n (%)
166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74)
SSP médiane
(mois)
(IC à 95 %)
11,4
(9,9 ; 14,9)
7,3
(5,8 ; 7,8)
12,1
(9,7 ; 14,7)
7,3
(6,0 ; 8,1)
Hazard Ratio
(IC à 95 %)
0,56
(0,46 ; 0,69)
0,62
(0,52 ; 0,74)
Valeur de p <0,001 NA
TRGb%
(IC à 95 %)
64
(59,1 ; 69,4)
51
(46,1 ; 56,8)
67
(62,2 ; 72,2)
53
(47,2 ; 57,9)
Différence de
TRG
(IC à 95 %)
13
(5,7 ; 20,2)
NA
Valeur de p 0,0005 NA
DdR (mois)c
Médiane
(IC à 95 %)
13,8d
(11,0 ; na)
7,5d
(7,3 ; 9,3)
13,8
(11,3 ; 18,6)
8,5
(7,4 ; 9,3)
a – Survie sans progression (évaluée par l'investigateur)
b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c – Durée de la Réponse
d – A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib)
évaluées par l'investigateur se poursuivaient
na = non atteint
NA = Non applicable

Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l'étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 4.4). L'évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).
Patients avec métastases cérébrales
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total
125 patients ont été inclus dans quatre cohortes :
• Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/K/R avec des métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte D : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/E/K/R avec des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l'évaluation de l'investigateur
Tous les patients traités
Critères /
évaluation
Cohort A
N=76
Cohort B
N=16
Cohort C
N=16
Cohort D
N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
59%
(47,3 ; 70,4)
56%
(29,9 ; 80,2)
44%
(19,8 ; 70,1)
59%
(32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)
6,5
(4,9 ; 8,6)
7,3
(3,6 ; 12,6)
8,3
(1.3 ; 15,0)
4,5
(2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)
59%
(47,3 ; 70,4)
56%
(29,9 ; 80,2)
44%
(19,8 ; 70,1)
65%
(38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)
5,7
(5,3 ; 7,3)
7,2
(4,7 ; 14,6)
3,7
(1,7 ; 6,5)
5,5
(3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
10,8
(8,7 ; 17,9)
24,3
(7,9 ; NA)
10,1
(4,6 ; 17,6)
11,5
(6,8 ; 22,4)
IC = Intervalle de Confiance
NA = Non atteint

Trametinib en monothérapie
Patients naïfs de traitement
L'efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF V600 était nécessaire chez les patients.
Les patients (N = 322) qui n'avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier antérieurement d'une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois par jour, soit une chimiothérapie (1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l'ensemble des patients jusqu'à progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à leur sortie de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité du trametinib par rapport à la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère principal d'efficacité. Les critères d'évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression) dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l'OS (la survie globale), l'ORR (taux de réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib.
Dans la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L'âge médian était de 54 ans (22 % ≥ 65 ans) ; l'ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %) de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La majorité des patients (66 %) n'avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer avancé ou métastatique.
Les résultats d'efficacité issus de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité étaient similaires à ceux de la population ITT ; par conséquent, seules les données d'efficacité de la population ITT sont présentées dans le Tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier concernant l'OS (survie globale) évaluées par les investigateurs (analyse post-hoc du 20 mai 2013) sont présentées Figure 3.
Tableau 11 Résultats d'efficacité basée sur l'évaluation des investigateurs (population ITT)
Critère d'évaluation Trametinib Chimiothérapiea
Survie sans progression (PFS) (N = 214) (N = 108)
Médiane de la PFS (mois) (IC 95 %) 4,8
(4,3 ; 4,9)
1,5
(1,4 ; 2,7)
Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur du P 0,45
(0,33 ; 0,63)
<0,0001
Taux de réponse globale (%) 22 8
ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression
IC = intervalle de confiance. a Chimiothérapie incluant les patients traités par 1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou
175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines.

Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788).
Une analyse supplémentaire de l'OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies jusqu'au 20 mai 2013, voir Tableau 12. Au mois d'octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013.
Tableau 12 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc
Dates de
Cut-off
Traitement Nombre
de décès
(%)
Médiane de
survie globale
en mois (IC
95 %)
Hazard Ratio
(IC 95 %)
Pourcentage
de survie à
12 mois
(IC 95 %)
26 octobre
2011
Chimiothérapie
(n=108)
29 (27) NA 0,54 (0,32 ;
0,92)
NA
Trametinib
(n=214)
35 (16) NA NA
20 mai 2013 Chimiothérapie
(n=108)
67 (62) 11,3 (7,2 ;14,8) 0,78 (0,57 ;
1,06)
50 (39 ; 59)
Trametinib
(n=214)
137 (64) 15,6 (14,0 ;
17,4)
61 (54 ; 67)
NA = non atteint

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS – analyse ad hoc du 20 mai 2013)
Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF
Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ; Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF.
Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n'a montré aucune activité clinique chez les patients ayant progressé lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.
Traitement adjuvant du mélanome de stade III
BRF115532 (COMBI-AD)
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été étudiées dans une étude de Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints d'un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou IIIC) porteur d'une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète.
Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois. L'inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux systémique, y compris la radiothérapie, n'était autorisé. Les patients ayant des antécédents d'affections malignes étaient éligibles s'ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n'étaient pas éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition des mélanomes (par le soustype du Stade III, indiquant différents niveaux d'atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l'ulcération de la tumeur primitive). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l'investigateur, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. L'évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l'absence de rechute (ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD).
Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %), avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L'étude incluait des patients avec tous les sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte ganglionnaire microscopique et pas d'ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients étaient porteurs d'une mutation BRAF V600E (91 %). Lors de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (temps écoulé entre la randomisation et le dernier contact ou le décès) était de 2,83 ans dans le bras du traitement par dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo.
Les résultats de l'analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 13. L'étude montre une différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR, avec une SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui n'a pas encore été atteinte pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance à 95 % : (0,39 ; 0,58) p=1,53x10-14). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans tous les sous-groupes de patients, y compris selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. Les résultats étaient également cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de mutation BRAF V600.
Tableau 13 Résultats de SSR évaluée par l'investigateur pour l'Etude BRF115532 (analyse principale de COMBI-AD)
Dabrafenib + Trametinib Placebo
Paramètres de la SSR N=438 N=432
Nombre d'évènements, n (%)
Récidive
Rechute avec métastases à
distance
Décès
166 (38 %)
163 (37 %)
103 (24 %)
3 (<1 %)
248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois) NE 16,6
(IC à 95 %) (44,5 ; NE) (12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio[1] 0,47
(IC à 95 %) (0,39 , 0,58)
valeur du p[2] 1,53×10-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %) 0,88 (0,85 ; 0,91) 0,56 (0,51 ; 0,61) Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %) 0,58 (0,54 ; 0,64) 0,39 (0,35 ; 0,44)
[1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont les stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs. V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l'analyse principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de 0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58) dans le bras avec l'association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l'Etude BRF115532 (population en intention de traiter ITT, résultats mis à jour)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Temps depuis la randomisation (mois)
20 22 24
14 16 18
8 10 12
6
0 2 4 46 48 50
40 42 44
34 36 38
32
26 28 30 72 74 76
66 68 70
60 62 64
58
52
Pro
por
tion
en v
ie e
t sa
ns r
écid
ive
54 56 78 80
281 275 262
335 324 298
381 372 354
391
438 413 405 210 204 202
221 217 213
233 229 228
236
256 249 242 17 8 6
80 45 38
133 109 92
156
199 195 176 2 0 178 175 168
204 199 185
263 243 219
280
432 387 322 137 136 133
143 140 139
151 147 146
157
166 164 158 13 1 1
56 35 26
99 80 69
115
133 132 121 2 0
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Sujets à risque
Dabrafenib + trametinib
Placebo
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %) 438 190 NA (47,9 ; NA)
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
Groupe
Sur la base de 153 événements (60 [14 %] dans le bras du traitement en association et 93 [22 %] dans le bras placebo) correspondant à une fraction d'information de 26 % de la cible totale de
597 événements de survie globale, le hazard-ratio estimé pour la survie globale était de 0,57 (IC à
95 % : 0,42 ; 0,79, p=0,0006). Ces résultats n'ont pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique lors de la première analyse intermédiaire de la survie globale (HR : 0,50, p=0,000019). Les estimations de survie à 1 et 2 ans depuis la randomisation étaient respectivement de 97 % et 91 % dans le bras du traitement en association et de 94 % et 83 % dans le bras placebo.
Cancer bronchique non à petites cellules
Etude BRF113928
L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées au cours d'une étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une population de patients atteints d'un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1 évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR – « DoR duration of response »), la survie sans progression (SSP – « PFS progression free survival »), la survie globale (SG – « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l'analyse de la sensibilité.
Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :
• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique. • Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement. Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.
• Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association dabrafenib et trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire (54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l'analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les investigateurs. L'analyse finale de l'efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est présentée dans le tableau 14.
Tableau 14 Résumé de l'efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association sur la base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante
Critère
d'évaluation
Analyse Association en 1ère ligne
N=361
Association en 2nde ligne ou
plus
N=571
Réponse globale
confirmée n (%)
(IC à 95%)
Par les
investigateurs
Par le CRI
23 (63,9 %)
(46,2 ; 79,2)
23 (63,9 %)
(46,2 ; 79,2)
39 (68,4 %)
(54,8 ; 80,1)
36 (63,2 %)
(49,3 ; 75,6)
DR médiane
Mois (IC à 95 %)
Par les
investigateurs
Par le CRI
10,2 (8,3 ; 15,2)
15,2 (7,8 ; 23,5)
9,8 (6,9 ; 18,3)
12,6 (5,8 ; 26,2)
SSP médiane
Mois (IC à 95 %)
Par les
investigateurs
Par le CRI
10,8 (7,0 ; 14,5)
14,6 (7,0 ; 22,1)
10,2 (6,9 ; 16,7)
8,6 (5,2 ; 16,8)
SG médiane
Mois (IC à 95 %)
- 17,3 (12,3 ; 40,2) 18,2 (14,3 ; 28,6)
1 date de cut-off: 7 janvier 2021

Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie
Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les études d'enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-AD, N=435) recommandaient d'interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie
(fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résecable ou métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-Aplus, N=552), il était conseillé d'interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de l'incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie et de l'arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et COMBI-AD. L'étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 % (IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ; 24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome et les néoplasies malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • alopécie

  • arthralgie

  • asthénie

  • augmentation des ALAT

  • augmentation des ASAT

  • constipation

  • contraction musculaire involontaire

  • céphalée

  • dermatite acnéiforme

  • diarrhée

  • diminution de l'appétit

  • douleur abdominale

  • douleur abdominale haute et basse

  • douleur aux extrémités

  • dyspnée

  • fatigue

  • frisson

  • hypertension artérielle

  • hématochézie

  • hématurie

  • hémorragie

  • hémorragie conjonctivale

  • hémorragie du post-partum

  • hémorragie gastrique

  • hémorragie hémorroïdaire

  • hémorragie intracrânienne

  • hémorragie rectale

  • hémorragie vaginale

  • myalgie

  • nausée

  • prurit

  • rhinopharyngite

  • rigidité musculaire

  • saignement gingival

  • sensation vertigineuse

  • syndrome grippal

  • sécheresse buccale

  • sécheresse cutanée

  • toux

  • vomissement

  • épistaxis

  • éruption cutanée

  • érythème

  • érythème généralisé

  • état fébrile

  • œdème périphérique

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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