Tramadol chlorhydrate 50 mg comprimé orodispersible

Absorption

Après administration orale, le tramadol est presque complètement absorbé. La biodisponibilité moyenne absolue est d'environ 70 %, après administration d'une dose unique et d'environ 90% à l'état d'équilibre.

Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques sont mesurables au bout d'environ 15-45 minutes avec un Cmax moyen de 280 à 308 ng /ml et un Tmax de 1,6 à 2 heures.

Dans une étude spécifique comparant les comprimés orodispersibles et les gélules à libération immédiate, après administration d'une dose unique de 50 mg de Orozamudol, chez des volontaires sains, une ASC moyenne de 1102 ± 357 ng.h/ml, une Cmax moyenne de 141 ± 39 ng/ml et un Tmax moyen de 1,5 heures sont observés. La bioéquivalence avec les gélules de 50 mg à libération immédiate (ASC 1008 ± 285 ng.h/ml, Cmax 139 ±37 ng/ml, Tmax 1,5 heures) est ainsi démontrée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %. Elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament dans l'intervalle des doses thérapeutiques.

Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivé O-déméthylé dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).

Le tramadol a une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 3 à 4 l/kg.

Biotransformation

Le tramadol est métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450 la CYP2D6. Il est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par N- et O-déméthylations. Le O-desméthyltramadol semble être le métabolite le plus actif sur le plan pharmacologique, montrant une activité analgésique chez les rongeurs. Il est 2 à 4 fois plus actif que le tramadol.

Comme l'homme excrète un pourcentage plus élevé de tramadol non métabolisé que les animaux, la contribution de ce métabolite à l'activité antalgique doit être probablement moins importante chez l'homme que chez les animaux. Chez l'homme, la concentration plasmatique de ce métabolite représente environ 25% de celle du tramadol inchangé.

L'inhibition de l'un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450, intervenant dans le métabolisme du tramadol, pourrait modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs. Les conséquences cliniques de telles interactions ne sont pas connues.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs.

Élimination

Pour le tramadol, la demi-vie d'élimination terminale (t1/2b) est de 6,0 ± 1,5 heures chez les jeunes volontaires. Pour le O-desméthyltramadol, t1/2b (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (5,4 - 9,6 heures).

Après administration de tramadol marqué au C14, environ 90 % sont excrétés par voie rénale et les 10% restants sont éliminés dans les fèces.

La pharmacocinétique du tramadol est peu modifiée avec l'âge chez les volontaires de moins de 75 ans. Chez les volontaires âgés de plus de 75 ans, le t1/2b est de 7,0 ± 1,6 heures après administration orale.

Comme le tramadol est éliminé à la fois de manière métabolique et par voie rénale, la demi-vie terminale t½b peut être prolongée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, l'augmentation de la valeur du t½ est relativement faible si au moins l'un de ces organes fonctionne correctement. Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la demi-vie d'élimination t½b du tramadol est de 13,3 ± 4,9 heures, et chez les insuffisants rénaux (clairance de créatinine £ 5 ml/min) elle est de 11,0 ± 3,2 heures.

Linéarité/non-linéarité

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques.

La relation PK/PD est dose-dépendante, mais peut varier considérablement. Une concentration plasmatique de 100-300 ng/ml est généralement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l'O-desméthyltramadol après administration par voie orale d'une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l'adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l'O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l'O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 de l'adulte ne seraient atteints qu'à l'âge de 1 an environ. En outre, l'immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l'O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

Des études de toxicité à doses unique et répétées (chez les rongeurs et les chiens) ont montré qu'une toxicité (hépatotoxicité) apparaît uniquement après une exposition au tramadol 10 fois supérieure à celle attendue chez l'homme. Les symptômes de toxicité sont typiques des opiacés et sont : agitation, ataxie, vomissements, tremblements, dyspnée et convulsions.

L'exposition au tramadol (> à celle attendue chez l'homme) au cours d'études de toxicité couvrant toute la vie chez les rongeurs n'a montré aucun risque carcinogène, et les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo se sont avérés négatifs.

Aucun effet tératogène n'a été observé au cours des études chez l'animal (rat et lapin, avec des doses de tramadol jusqu'à 7 fois supérieures aux doses utilisées chez l'homme). Des effets embryotoxiques faibles (retards d'ossification) ont été observés au cours de ces études. Aucun effet sur la fertilité et le développement des descendants n'a été observé au cours de ces études.