Trientine (dichlorhydrate) 200 mg gélule

Absorption

La biodisponibilité des gélules de trientine chez l'Homme n'a pas été établie. Au vu des données précliniques, du mécanisme d'absorption et de l'effet de premier passage élevé, on s'attend à ce que la biodisponibilité de la trientine après administration orale soit faible et fortement variable. Des études cliniques ont révélé que la trientine est absorbée avec une concentration maximale (tmax) atteinte entre 0,5 et 6 heures après administration chez les volontaires sains et les patients. L'exposition à la trientine est très variable entre les sujets, avec une variation allant jusqu'à 60 %.

La prise de nourriture dans les 30 minutes précédant l'administration de trientine retarde le délai avant concentration maximale de 2 heures et réduit l'absorption de la trientine de 45 % environ.

Distribution

La trientine est faiblement liée aux protéines plasmatiques humaines et est largement distribuée dans les tissus avec des concentrations relativement élevées mesurées dans le foie, le cœur et les reins chez le rat.

Biotransformation

La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1), N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Les données cliniques chez les volontaires sains indiquent que l'exposition plasmatique au métabolite MAT est d'environ 3 fois celle de la trientine sous forme inchangée, tandis que l'exposition au métabolite DAT est légèrement inférieure à celle de la trientine. Les métabolites de la trientine ont des propriétés de chélation du cuivre. Toutefois, la stabilité de ces complexes cuivre est faible, du fait de l'introduction des groupes acétyle. Les données cliniques chez des volontaires sains suggèrent une contribution limitée de l'activité de chélation par les métabolites MAT et DAT. Le rôle de la MAT et de la DAT dans l'effet global de TRIENTINE WAYMADE sur le taux de cuivre reste à déterminer chez les patients atteints de la maladie de Wilson.

La trientine est métabolisée par acétylation via la spermidine/spermine N-acétyltransférase et non via la N-acétyltransférase 2.

Élimination

Après absorption, la trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, soit liés au cuivre, soit non liés. La fraction de la trientine administrée par voie orale non absorbée est liée au cuivre intestinal et est éliminée par excrétion fécale.

La demi-vie d'élimination de la trientine est d'environ 4 heures (t1/2 moyen de 3,8 ± 1,3 heures mesurés à l'état stationnaire chez les patients atteints de la maladie de Wilson et de 4,4 ± 4,7 heures mesurés après une dose unique chez les volontaires sains). Les demi-vies d'élimination des deux métabolites étaient de 14,1 ± 3,7 heures pour la MAT et de 8,5 ± 3,0 heures pour la DAT après l'administration d'une dose unique de trientine chez les volontaires sains.

Populations spéciales

Âge / sexe / poids

Les données des études cliniques menées chez des patients adultes sains indiquent que l'âge, le sexe et le poids corporel ne semblent pas influencer la pharmacocinétique de la trientine.

Origine ethnique

Aucune analyse pharmacocinétique n'a été réalisée sur les différences interethniques.

Les données non cliniques issues d'une série d'études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité pour le développement embryo-fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés dans les études non cliniques sont, dans une large mesure, compatibles avec une carence en cuivre induite dans le plasma et le foie d'animaux présentant auparavant des taux de cuivre normaux et pouvaient donc être attribués à l'action pharmacologique de la trientine. Les principaux résultats toxicologiques associés à la trientine, qui ont généralement été observés chez toutes les espèces examinées, comprenaient une perte de poids ou un gain de poids plus faible, une altération des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre et divers changements histopathologiques dans les poumons (principalement une pneumonite interstitielle). Tous les effets étaient réversibles, à l'exception des effets sur les poumons ; toutefois, les doses auxquelles ces effets ont été observés sont beaucoup plus élevées que celles utilisées cliniquement. De plus, il y avait un certain doute quant à la relation avec la trientine, puisque les résultats pulmonaires ont également été observés chez la plupart des chiens témoins dans l'étude de 26 semaines. Chez le chien, on a observé une ataxie, des tremblements, une démarche anormale et une sous-activité après l'administration de doses très élevées de trientine. Certaines anomalies neurologiques fonctionnelles ont également été identifiées, en particulier chez les animaux gravement atteints, mais aucune lésion nerveuse associée n'a été observée. L'électrocardiographie n'a pas non plus été affectée.

Chez les femelles gravides, l'administration de doses élevées de trientine, associée à une réduction significative de la cuprémie, a révélé un effet précoce sur la survie embryonnaire et un poids fœtal légèrement plus faible. On n'a observé aucun signe de toxicité embryo-fœtale à des doses plus faibles, malgré les réductions de la cuprémie liées à la dose. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible, mais la cyclicité œstrale n'a pas été affectée et les organes reproducteurs n'ont pas été identifiés comme organes cibles lors des études générales de toxicité en administration répétée.

Le SIDS de l'OCDE relatif à la triéthylènetétramine (2002) a classé le profil génotoxique de la trientine comme faible priorité/peu préoccupant. Certaines données positives sur la mutagénicité ont été obtenues dans les études in vitro, mais les études in vivo n'ont révélé aucune activité mutagène. Aucun essai de cancérogénicité à long terme chez l'animal n'a été réalisé à ce jour avec la trientine par voie orale, mais par voie cutanée, il n'y a pas eu d'augmentation du nombre de cancers par rapport à la situation de base. De plus, des données suggèrent que la trientine réduit les dommages à l'ADN endogène chez une souche de rat (Long-Evans) considérée comme représentant un modèle approprié de la maladie de Wilson. Cela suggère une réduction du risque cancérogène pour les patients atteints de la maladie de Wilson à la suite d'un traitement à la trientine.

Le dichlorhydrate de trientine a des propriétés irritantes, en particulier pour les muqueuses, les voies respiratoires supérieures et la peau, et provoque une sensibilisation cutanée chez les cobayes, les souris et l'homme (SIDS de l'OCDE relatif à la triéthylènetétramine, 2002).