Trientine (tétrachlorhydrate) 150 mg comprimé

Absorption
Après administration orale, l'absorption de la trientine est faible et variable chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Le profil pharmacocinétique de Cuprior a été évalué après administration d'une dose orale unique de 450 mg, 600 mg ou 750 mg de trientine chez des hommes et femmes volontaires sains. Les concentrations plasmatiques de trientine ont augmenté rapidement après l'administration, la concentration maximale médiane étant atteinte après 1,25 à 2 heures. La concentration plasmatique de trientine diminuait ensuite de façon multiphasique, d'abord rapidement, avec ensuite une phase d'élimination plus lente. Les profils pharmacocinétiques globaux étaient comparables chez les hommes et les femmes, bien que les concentrations de trientine aient été plus élevées chez les hommes.
Distribution
Il existe peu d'informations sur la distribution de la trientine dans les organes et les tissus.
Biotransformation
La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1),N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Il est possible que la MAT contribue également à l'activité clinique globale de Cuprior ; cependant, l'ampleur du rôle de la MAT pour l'effet global de Cuprior sur le taux de cuivre reste à déterminer.
Élimination
La trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, bien que des concentrations plasmatiques faibles de trientine puissent encore être détectées après 20 heures. La trientine non absorbée est éliminée par voie fécale.
Linéarité/non-linéarité
Chez l'être humain, l'exposition plasmatique présente une relation linéaire avec la dose de trientine administrée par voie orale.

Les données précliniques obtenues avec la trientine ont montré des effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme. Ces effets indésirables pourraient donc se révéler pertinents en clinique humaine.
Toxicité à doses répétées
La trientine administrée dans l'eau de boisson chez la souris a entraîné une fréquence accrue d'inflammation de l'interstitium pulmonaire et de stéatose hépatique périportale. Chez les mâles, une prolifération des cellules hématopoïétiques dans la rate a été observée, ainsi qu'une diminution du poids corporel, et une diminution du poids des reins, ainsi que de l'incidence de vacuolisation cytoplasmique dans les reins. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à environ
92 mg/kg/jour chez les mâles et 99 mg/kg/jour chez les femelles. Chez des rats ayant reçu des doses orales de trientine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour pendant 26 semaines, l'histopathologie a montré une pneumopathie interstitielle focale chronique dont l'incidence et la sévérité étaient liées à la dose, accompagnée de fibrose des parois alvéolaires. Les modifications microscopiques observées dans le poumon ont été considérées comme indiquant une réaction inflammatoire permanente ou un effet toxique persistant sur les cellules alvéolaires. Sachant que la trientine a des propriétés irritantes, il a été estimé que la pneumopathie interstitielle chronique observée s'expliquait par un effet cytotoxique de la trientine après son accumulation dans les cellules épithéliales bronchiolaires et les pneumocytes alvéolaires. Ces anomalies n'étaient pas réversibles. Chez le rat, la DSENO a été estimée à
50 mg/kg/jour chez les femelles et n'a pas été établie chez les mâles.
Dans les études de toxicité à doses répétées, des chiens recevant des doses orales de trientine allant jusqu'à 300 mg/kg/jour ont présenté des symptômes cliniques neurologiques et/ou musculo-squelettiques (démarche anormale, ataxie, faiblesse des membres, tremblements) imputés à une déplétion en cuivre due à la trientine. La DSENO a été établie à 50 mg/kg/jour, soit des marges de sécurité d'environ 4 chez les mâles et 17 chez les femelles par rapport à l'exposition aux doses thérapeutiques chez l'humain.
Génotoxicité
Globalement, les études de génotoxicité in vitro de la trientine se sont révélées positives, y compris le test d'Ames et les essais de génotoxicité sur cellules de mammifères. In vivo toutefois, la trientine n'a pas été observée génotoxique dans le test des micronoyaux chez la souris.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Chez des rongeurs recevant la trientine dans l'alimentation pendant la gestation, une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des résorptions et des fœtus anormaux à terme a été observée. Il est possible que ces effets soient dus à la carence en cuivre et en zinc induite par la trientine.
Tolérance locale
Les données in silico semblent indiquer que la trientine a des propriétés irritantes et sensibilisantes. Des résultats positifs pour le potentiel de sensibilisation ont été rapportés dans les tests de maximisation chez le cochon d'Inde (GMPT – Guinea Pig Maximisation Test).