Triptoréline (acétate) 3,75 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie

Après administration intramusculaire de GONAPEPTYL, les concentrations plasmatiques en triptoréline sont fonction de la (lente) dégradation du polymère poly-(d, l lactide coglycolide). La forme galénique de GONAPEPTYL permet une libération lente de la triptoréline à partir de ce polymère.

Après injection intramusculaire ou sous-cutanée d'une forme dépôt de la triptoréline (micro capsules à libération prolongée), une rapide augmentation de la concentration plasmatique en triptoréline est observée, la valeur maximale est atteinte au cours des premières heures. La concentration en triptoréline diminue ensuite fortement dans les 24 heures. Au quatrième jour, la valeur atteint un second pic pour redescendre ensuite après 44 jours au-dessous de la limite de détection selon une cinétique bi-exponentielle. Après injection sous-cutanée, l'augmentation de la triptoréline est plus progressive et les concentrations atteintes sont légèrement plus faibles qu'après injection intramusculaire. Après injection sous-cutanée, la diminution de la concentration en triptoréline est plus lente, des valeurs en dessous de la limite de détection n'étant atteintes qu'après 65 jours.

Au cours d'un traitement de plus de 6 mois à raison d'une administration tous les 28 jours, aucun signe d'accumulation de la triptoréline n'a été observé pour aucune de ces deux voies d'administration. Les concentrations plasmatiques en triptoréline ont diminué jusqu'à environ 100 pg/ml avant l'injection suivante après injection intramusculaire ou sous-cutanée (valeurs médianes). Il est possible de supposer que la proportion de triptoréline non disponible au niveau systémique est métabolisée au site d'injection, par exemple par les macrophages.

Au niveau de l'hypophyse, la triptoréline disponible au niveau systémique est inactivée par clivage N-terminal par la pyroglutamyl-peptidase et par une endopeptidase neutre. Au niveau du foie et des reins, la triptoréline est dégradée en peptides biologiquement inactifs et en acides aminés.

Quarante minutes après la fin d'une perfusion (de plus d'une heure) de 100 µg de triptoréline, 3 à 14 % de la dose administrée sont déjà éliminés par le rein.

Chez les patients présentant des altérations de la fonction rénale, un ajustement et une individualisation du traitement ne semblent pas nécessaires avec la formulation dépôt de la triptoréline, du fait de la faible importance de la voie d'élimination rénale et de la marge thérapeutique importante de la triptoréline.

Hommes :

La biodisponibilité systémique du principe actif, la triptoréline, à partir du dépôt intramusculaire est de 38,3 % au cours des treize premiers jours. La libération ultérieure est linéaire à raison de 0,92 % de la dose par jour en moyenne. La biodisponibilité après injection sous-cutanée est de 69 % par rapport à la voie intramusculaire.

Femmes :

Lors d'un test de 27 jours, 35,7 % de la dose injectée sont retrouvés, dont 25,5 % sont libérés au cours des treize premiers jours, la libération ultérieure étant linéaire à raison de 0,73 % de la dose par jour en moyenne.

Généralités :

Le calcul de paramètres cinétiques dépendants du modèle (t1/2, Kel, etc.) n'est pas applicable dans le cas des présentations associées à une libération prolongée du principe actif.

Chez des rats traités pendant une période prolongée par la triptoréline, une augmentation de la fréquence des tumeurs hypophysaires a été observée. Ce n'est pas le cas chez la souris. L'influence de la triptoréline sur les anomalies hypophysaires chez l'être humain est inconnue. Cette observation chez le rat est jugée non pertinente pour l'espèce humaine. On sait par ailleurs que d'autres analogues de la GnRH peuvent provoquer des tumeurs hypophysaires chez les rongeurs. Il est prouvé que la triptoréline est toxique pour l'embryon/le fœtus et retarde le développement embryonnaire/fœtal et la parturition chez le rat. Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme, d'après les études de toxicité par administration réitérée et de génotoxicité. Des injections IM ou SC uniques de GONAPEPTYL ou de son solvant ont provoqué des réactions retardées à corps étranger au site d'injection. En l'espace de 8 semaines, ces réactions tardives avaient presque disparu dans le cas des injections IM, mais n'avaient que faiblement régressé dans le cas des injections SC.

Les données sur la tolérance locale de GONAPEPTYL après injection IV sont limitées.