Tucatinib 150 mg comprimé
Posologie
Le traitement par TUKYSA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière d'administration de médicaments contre le cancer.
Posologie
La dose recommandée est de 300 mg de tucatinib (deux comprimés de 150 mg) à prendre en continu, deux fois par jour, en association avec le trastuzumab et la capécitabine, aux doses indiquées dans le tableau 1. Pour plus d'informations, voir le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du trastuzumab et de la capécitabine co-administrés. Les différentes composantes du traitement peuvent être administrées dans n'importe quel ordre.
<b>Tableau 1 : posologies recommandées </b>
<b>Traitement Distance des repas </b>
<sub>Tucatinib </sub>Au cours ou en dehors des repas
Capécitabine Dans les 30 minutes suivant un repas Trastuzumab
Par voie intraveineuse
Dose initiale
Doses suivantes
Sans objet
OU
Par voie sous-cutanée
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Jours de traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg par voie orale <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En continu</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000 mg/m<sup>2 </sup>par voie <br/>orale <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jours 1 à 14 tous les <br/>21 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg/kg par voie <br/>intraveineuse <br/>6 mg/kg par voie <br/>intraveineuse <br/>600 mg par voie sous-<br/>cutanée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1 <br/>Tous les 21 jours <br/>Tous les 21 jours</td> </tr> </table>Le traitement par TUKYSA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
<i>Dose oubliée </i>
En cas d'oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
<i>Modification de la dose </i>
Les modifications de dose recommandées pour le tucatinib en cas d'effets indésirables (voir
rubrique 4.8) sont indiquées dans les tableaux 2 et 3. Voir le RCP du trastuzumab et de la capécitabine co-administrés pour connaître les modifications de dose recommandées en cas de toxicités suspectées dues à ces traitements.
<b>Tableau 2 : réductions de la dose de tucatinib recommandées en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de tucatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg deux fois par jour<sup>1</sup></td> </tr> </table><sup>1 </sup>Le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté si la dose orale de 150 mg deux fois par jour n'est pas tolérée.
<b>Tableau 3 : modifications de la dose de tucatinib recommandées en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>1</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la posologie du tucatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Diarrhée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grades 1 et 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune modification de la dose n'est <br/>nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 sans traitement anti-<br/>diarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer ou intensifier le traitement médical <br/>approprié. Suspendre le tucatinib jusqu'au <br/>retour à un grade ≤ 1, puis reprendre le <br/>tucatinib à la même dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 avec traitement anti-<br/>diarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer ou intensifier le traitement médical <br/>approprié. Suspendre le tucatinib jusqu'au <br/>retour à un grade ≤ 1, puis reprendre le <br/>tucatinib au palier de dose immédiatement <br/>inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le tucatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">Élévation des <br/>taux d'ALAT, <br/>d'ASAT ou de <br/>bilirubine totale<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 pour la bilirubine (> LSN <br/>à 1,5 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune modification de la dose n'est <br/>nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 pour la bilirubine (> 1,5 à <br/>3 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le tucatinib jusqu'au retour à un <br/>grade ≤ 1, puis reprendre le tucatinib au même <br/>palier de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 pour l'ALAT ou l'ASAT <br/>(> 5 à 20 × LSN) <br/>OU <br/>Grade 3 pour la bilirubine (> 3 à <br/>10 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le tucatinib jusqu'au retour à un <br/>grade ≤ 1, puis reprendre le tucatinib au palier <br/>de dose immédiatement inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 pour l'ALAT ou l'ASAT <br/>(> 20 × LSN) <br/>OU <br/>Grade 4 pour la bilirubine <br/>(> 10 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le tucatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ALAT ou ASAT > 3 × LSN <br/>ET <br/>Bilirubine > 2 × LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le tucatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Autres effets <br/>indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grades 1 et 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune modification de la dose n'est <br/>nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le tucatinib jusqu'au retour à un <br/>grade ≤ 1, puis reprendre le tucatinib au palier <br/>de dose immédiatement inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le tucatinib.</td> </tr> </table>-
Grades établis sur la base des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE), version 4.03
-
Abréviations : LSN = limite supérieure de la normale ; ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase
<i>Administration en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2C8 </i>
L'utilisation du médicament en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP2C8 doit être évitée. Si l'administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP2C8 ne peut être évitée, la dose initiale de tucatinib doit être réduite à 100 mg deux fois par jour par voie orale. Après l'arrêt du puissant inhibiteur du CYP2C8 sur une durée correspondant à 3 demi-vies d'élimination, le tucatinib devra être repris à la dose utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur (voir rubrique 4.4 et
rubrique 4.5). La toxicité de TUKYSA devra faire l'objet d'une surveillance accrue en cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP2C8.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2). Le tucatinib n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 80 ans.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il est recommandé de réduire la dose initiale à 200 mg deux fois par jour par voie orale.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de TUKYSA chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
TUKYSA doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés (voir rubrique 5.2).
Les doses de TUKYSA doivent être prises à 12 heures d'intervalle environ, à heure fixe chaque jour, au cours ou en dehors des repas. TUKYSA peut être pris en même temps que la capécitabine.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
Compte tenu des résultats observés chez l'animal, le tucatinib pourrait provoquer des effets pharmacologiques délétères lorsqu'il est administré aux femmes pendant la grossesse et/ou chez le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse et qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent également être informés qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Voir également la rubrique 4.6 du RCP du trastuzumab et de la capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tucatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). TUKYSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie le traitement avec le tucatinib. La présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant d'instaurer le traitement par le tucatinib. Si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, le risque potentiel pour le fœtus/nouveau-né doit être expliqué à la patiente.
Allaitement
On ne sait pas si le tucatinib /métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec TUKYSA. L'allaitement pourra être repris 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été réalisée concernant la fertilité chez les hommes ou les femmes. Compte tenu des résultats des études chez l'animal, le tucatinib pourrait altérer la fertilité chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).
Compte tenu des résultats observés chez l'animal, le tucatinib pourrait provoquer des effets pharmacologiques délétères lorsqu'il est administré aux femmes pendant la grossesse et/ou chez le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse et qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent également être informés qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Voir également la rubrique 4.6 du RCP du trastuzumab et de la capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tucatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). TUKYSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie le traitement avec le tucatinib. La présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant d'instaurer le traitement par le tucatinib. Si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, le risque potentiel pour le fœtus/nouveau-né doit être expliqué à la patiente.
Allaitement
On ne sait pas si le tucatinib /métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec TUKYSA. L'allaitement pourra être repris 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été réalisée concernant la fertilité chez les hommes ou les femmes. Compte tenu des résultats des études chez l'animal, le tucatinib pourrait altérer la fertilité chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases ; code ATC : L01EH03.
Mécanisme d'action
Le tucatinib est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif de tyrosine kinase ciblant l'HER2. Dans les tests de signalisation cellulaire, le tucatinib se montre > 1 000 fois plus sélectif vis-à-vis de l'HER2, par comparaison avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de l'HER2 et de l'HER3, entraînant en aval une inhibition de la signalisation cellulaire et de la prolifération cellulaire, et induit la mort des cellules tumorales stimulées par l'HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs stimulées par l'HER2 et l'association de tucatinib et de trastuzumab a montré une activité anti-tumorale plus importante
in vitro et in vivo par comparaison avec chacun des médicaments utilisé seul.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
L'administration répétée de 300 mg de tucatinib deux fois par jour n'a pas eu d'effet sur
l'intervalle QTc lors d'une étude TQT (étude approfondie de l'intervalle QT) chez des sujets en bonne santé.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans une étude internationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec comparateur actif (HER2CLIMB). Les patients inclus présentaient un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, et avaient reçu précédemment un traitement par le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1), séparément ou en association, à titre néoadjuvant, adjuvant ou en situation métastatique. La surexpression ou l'amplification de l'HER2 a été confirmée par l'analyse du laboratoire central.
Les patients présentant des métastases cérébrales, y compris ceux présentant des lésions non traitées ou en cours de progression, étaient éligibles dans l'étude sous réserve qu'ils soient neurologiquement stables et qu'une radiothérapie ou une chirurgie ne soit pas immédiatement nécessaire pour le traitement des métastases cérébrales. Les patients ayant besoin d'une intervention localisée immédiate pouvaient recevoir le traitement localisé et être ensuite inclus dans l'étude. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées et des patients présentant des métastases cérébrales traitées qui étaient soit stables soit en progression depuis la dernière radiothérapie ou chirurgie cérébrale. Les patients n'étaient pas autorisés à participer à l'étude s'ils avaient reçu une corticothérapie systémique (dose quotidienne totale de dexaméthasone ou équivalent ≥ 2 mg) pour le contrôle des symptômes des métastases du SNC < 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude. En cas d'atteinte leptoméningée, la participation des patients à l'étude était également exclue. Les patients précédemment traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'HER2 n'étaient pas autorisés à participer, à l'exception des patients ayant reçu du lapatinib pendant ≤ 21 jours et ayant arrêté pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie ou une toxicité sévère. Pour les patients dont la tumeur était positive aux récepteurs hormonaux, l'endocrinothérapie n'était pas autorisée en tant que traitement concomitant, à l'exception des agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines utilisés pour inhiber l'activité ovarienne chez les femmes en préménopause.
Au total, 612 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 410) ou le placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 202). La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence ou des antécédents de métastases cérébrales (oui vs non), de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et de la région (États-Unis, Canada ou reste du monde).
Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (intervalle : 25 à 82) ; 116 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.
444 patients étaient blancs (73 %) et 607 étaient de sexe féminin (99 %). 314 patients (51 %) avaient un indice de performance ECOG de 1 et 298 patients (49 %) avaient un indice de performance ECOG de 0. Chez 60 % des patients, la maladie était positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone. Chez 48 % des patients, il existait une présence ou des antécédents de métastases cérébrales, dont 23 % présentant des métastases cérébrales non traitées, 40 % des métastases traitées et stables, et 37 % des métastases cérébrales traitées mais en progression d'après la radiographie. Par ailleurs, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu précédemment un nombre médian de 4 (intervalle : 2 à 17) lignes de traitement systémique et un nombre médian de 3 (intervalle : 1 à 14) lignes de traitement systémique en situation métastatique. Tous les patients avaient reçu précédemment des traitements à base de trastuzumab et du trastuzumab emtansine, tandis que tous les patients sauf deux avaient reçu précédemment un traitement à base de pertuzumab.
Le tucatinib ou le placebo, à 300 mg deux fois par jour par voie orale, a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 8 mg/kg le jour 1 du cycle 1, puis à une dose d'entretien de 6 mg/kg le jour 1 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le trastuzumab pouvait également être administré à la dose fixe de 600 mg par voie sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La capécitabine, à 1 000 mg/m2 deux fois par jour par voie orale, a été administrée les
jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation centralisée, indépendante, réalisée en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) chez les 480 premiers patients randomisés. Au sein de cette population, la durée médiane d'exposition au tucatinib a été de 7,3 mois (intervalle : < 0,1 ; 35,1) chez les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 4,4 mois (intervalle : < 0,1 ; 24,0) d'exposition au placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab + capécitabine. Des différences similaires ont été observées pour l'exposition au trastuzumab et à la capécitabine.
Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (N = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP parmi les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales (SSPMC) et le taux de réponses objectives (TRO) confirmées.
Les résultats obtenus pour le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires ont été cohérents dans les différents sous-groupes prédéfinis : statut des récepteurs hormonaux, présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région. La SSP déterminée par l'investigateur a été cohérente par rapport à la SSP déterminée par la BICR.
Les résultats relatifs à l'efficacité issus de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 5 et sur les figures 1 à 2.
Tableau 5 : données d'efficacité issues de l'étude HER2CLIMB (analyse primaire)
Placebo + trastuzumab + capécitabine
SSP1
N = 160
Nombre d'événements (%) 97 (61)
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,54 (0,42 ; 0,71)
Valeur de p3 < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,6 (4,2 ; 7,1)
SG N = 202
Nombre de décès, n (%) 85 (42)
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,66 (0,50 ; 0,87)
Valeur de p3 0,00480
SG médiane, mois (IC à 95 %) 17,4 (13,6 ; 19,9)
SSPMC4 N = 93
Nombre d'événements (%) 51 (54,8)
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,48 (0,34 ; 0,69)
Valeur de p3 < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,4 (4,1 ; 5,7)
TRO confirmé chez les patients
présentant une maladie N = 171 mesurable
TRO (IC à 95 %)5 22,8 (16,7 ; 29,8)
Valeur de p6 0,00008
RC (%) 2 (1,2)
RP (%) 37 (21,6)
DDR
DDR médiane en mois (IC à 6,3 (5,8 ; 8,9)
95 %)7
BICR = Blinded Independent Central Review (évaluation centralisée, indépendante, en aveugle) ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; SG = survie globale ; TRO = taux de réponse objective ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; DDR = durée de réponse.
1. L'analyse primaire de la SSP a été réalisée chez les 480 premiers patients randomisés. SSP basée sur les analyses de Kaplan-Meier.
2. Le hazard ratio et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels avec contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du monde)
3. Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation avec contrôle des facteurs de stratification
4. L'analyse inclut les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales parenchymateuses à l'inclusion, y compris les lésions cibles et non-cibles. Elle n'inclut pas les patients présentant uniquement des lésions durales.
5. Intervalle de confiance exact bilatéral à 95 %, calculé à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson
6. Test de Cochran-Mantel-Haenszel pour le contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du monde)
7. Calculée à l'aide de la méthode de transformation log-log complémentaire
Figure 1 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Figure 2 : courbes de Kaplan Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR) chez les patients présentant des métastases cérébrales
TUC+Tras+Capé Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Tel que prévu par le protocole, environ deux ans après la randomisation du dernier patient, l'analyse finale de la SG a été réalisée sur la base de 370 événements, ce qui correspondait à un suivi médian de 29,6 mois. La SG médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 21,6 ; 28,9) pour les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 19,2 mois (IC à 95 % : 16,4 ; 21,4) pour les patients du
bras placebo + trastuzumab + capécitabine (HR = 0,725 ; IC à 95 % : 0,585 ; 0,898). L'analyse finale de la SG est présente dans la Figure 3.
Figure 3 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (analyse finale)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TUKYSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre des tumeurs mammaires malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le tucatinib est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif de tyrosine kinase ciblant l'HER2. Dans les tests de signalisation cellulaire, le tucatinib se montre > 1 000 fois plus sélectif vis-à-vis de l'HER2, par comparaison avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de l'HER2 et de l'HER3, entraînant en aval une inhibition de la signalisation cellulaire et de la prolifération cellulaire, et induit la mort des cellules tumorales stimulées par l'HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs stimulées par l'HER2 et l'association de tucatinib et de trastuzumab a montré une activité anti-tumorale plus importante
in vitro et in vivo par comparaison avec chacun des médicaments utilisé seul.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
L'administration répétée de 300 mg de tucatinib deux fois par jour n'a pas eu d'effet sur
l'intervalle QTc lors d'une étude TQT (étude approfondie de l'intervalle QT) chez des sujets en bonne santé.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans une étude internationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec comparateur actif (HER2CLIMB). Les patients inclus présentaient un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, et avaient reçu précédemment un traitement par le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1), séparément ou en association, à titre néoadjuvant, adjuvant ou en situation métastatique. La surexpression ou l'amplification de l'HER2 a été confirmée par l'analyse du laboratoire central.
Les patients présentant des métastases cérébrales, y compris ceux présentant des lésions non traitées ou en cours de progression, étaient éligibles dans l'étude sous réserve qu'ils soient neurologiquement stables et qu'une radiothérapie ou une chirurgie ne soit pas immédiatement nécessaire pour le traitement des métastases cérébrales. Les patients ayant besoin d'une intervention localisée immédiate pouvaient recevoir le traitement localisé et être ensuite inclus dans l'étude. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées et des patients présentant des métastases cérébrales traitées qui étaient soit stables soit en progression depuis la dernière radiothérapie ou chirurgie cérébrale. Les patients n'étaient pas autorisés à participer à l'étude s'ils avaient reçu une corticothérapie systémique (dose quotidienne totale de dexaméthasone ou équivalent ≥ 2 mg) pour le contrôle des symptômes des métastases du SNC < 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude. En cas d'atteinte leptoméningée, la participation des patients à l'étude était également exclue. Les patients précédemment traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'HER2 n'étaient pas autorisés à participer, à l'exception des patients ayant reçu du lapatinib pendant ≤ 21 jours et ayant arrêté pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie ou une toxicité sévère. Pour les patients dont la tumeur était positive aux récepteurs hormonaux, l'endocrinothérapie n'était pas autorisée en tant que traitement concomitant, à l'exception des agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines utilisés pour inhiber l'activité ovarienne chez les femmes en préménopause.
Au total, 612 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 410) ou le placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 202). La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence ou des antécédents de métastases cérébrales (oui vs non), de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et de la région (États-Unis, Canada ou reste du monde).
Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (intervalle : 25 à 82) ; 116 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.
444 patients étaient blancs (73 %) et 607 étaient de sexe féminin (99 %). 314 patients (51 %) avaient un indice de performance ECOG de 1 et 298 patients (49 %) avaient un indice de performance ECOG de 0. Chez 60 % des patients, la maladie était positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone. Chez 48 % des patients, il existait une présence ou des antécédents de métastases cérébrales, dont 23 % présentant des métastases cérébrales non traitées, 40 % des métastases traitées et stables, et 37 % des métastases cérébrales traitées mais en progression d'après la radiographie. Par ailleurs, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu précédemment un nombre médian de 4 (intervalle : 2 à 17) lignes de traitement systémique et un nombre médian de 3 (intervalle : 1 à 14) lignes de traitement systémique en situation métastatique. Tous les patients avaient reçu précédemment des traitements à base de trastuzumab et du trastuzumab emtansine, tandis que tous les patients sauf deux avaient reçu précédemment un traitement à base de pertuzumab.
Le tucatinib ou le placebo, à 300 mg deux fois par jour par voie orale, a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 8 mg/kg le jour 1 du cycle 1, puis à une dose d'entretien de 6 mg/kg le jour 1 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le trastuzumab pouvait également être administré à la dose fixe de 600 mg par voie sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La capécitabine, à 1 000 mg/m2 deux fois par jour par voie orale, a été administrée les
jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation centralisée, indépendante, réalisée en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) chez les 480 premiers patients randomisés. Au sein de cette population, la durée médiane d'exposition au tucatinib a été de 7,3 mois (intervalle : < 0,1 ; 35,1) chez les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 4,4 mois (intervalle : < 0,1 ; 24,0) d'exposition au placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab + capécitabine. Des différences similaires ont été observées pour l'exposition au trastuzumab et à la capécitabine.
Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (N = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP parmi les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales (SSPMC) et le taux de réponses objectives (TRO) confirmées.
Les résultats obtenus pour le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires ont été cohérents dans les différents sous-groupes prédéfinis : statut des récepteurs hormonaux, présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région. La SSP déterminée par l'investigateur a été cohérente par rapport à la SSP déterminée par la BICR.
Les résultats relatifs à l'efficacité issus de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 5 et sur les figures 1 à 2.
Tableau 5 : données d'efficacité issues de l'étude HER2CLIMB (analyse primaire)
Placebo + trastuzumab + capécitabine
SSP1
N = 160
Nombre d'événements (%) 97 (61)
| Tucatinib + trastuzumab + capécitabine |
| N = 320 |
| 178 (56) |
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,54 (0,42 ; 0,71)
Valeur de p3 < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,6 (4,2 ; 7,1)
SG N = 202
Nombre de décès, n (%) 85 (42)
| 7,8 (7,5 ; 9,6) |
| N = 410 |
| 130 (32) |
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,66 (0,50 ; 0,87)
Valeur de p3 0,00480
SG médiane, mois (IC à 95 %) 17,4 (13,6 ; 19,9)
SSPMC4 N = 93
Nombre d'événements (%) 51 (54,8)
| 21,9 (18,3 ; 31,0) |
| N = 198 |
| 106 (53,5) |
Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,48 (0,34 ; 0,69)
Valeur de p3 < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,4 (4,1 ; 5,7)
TRO confirmé chez les patients
présentant une maladie N = 171 mesurable
TRO (IC à 95 %)5 22,8 (16,7 ; 29,8)
| 7,6 (6,2 ; 9,5) |
| N = 340 |
| 40,6 (35,3 ; 46,0) |
Valeur de p6 0,00008
RC (%) 2 (1,2)
RP (%) 37 (21,6)
DDR
DDR médiane en mois (IC à 6,3 (5,8 ; 8,9)
95 %)7
| 3 (0,9) |
| 135 (39,7) |
| 8,3 (6,2 ; 9,7) |
BICR = Blinded Independent Central Review (évaluation centralisée, indépendante, en aveugle) ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; SG = survie globale ; TRO = taux de réponse objective ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; DDR = durée de réponse.
1. L'analyse primaire de la SSP a été réalisée chez les 480 premiers patients randomisés. SSP basée sur les analyses de Kaplan-Meier.
2. Le hazard ratio et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels avec contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du monde)
3. Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation avec contrôle des facteurs de stratification
4. L'analyse inclut les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales parenchymateuses à l'inclusion, y compris les lésions cibles et non-cibles. Elle n'inclut pas les patients présentant uniquement des lésions durales.
5. Intervalle de confiance exact bilatéral à 95 %, calculé à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson
6. Test de Cochran-Mantel-Haenszel pour le contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du monde)
7. Calculée à l'aide de la méthode de transformation log-log complémentaire
Figure 1 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Figure 2 : courbes de Kaplan Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR) chez les patients présentant des métastases cérébrales
TUC+Tras+Capé Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Tel que prévu par le protocole, environ deux ans après la randomisation du dernier patient, l'analyse finale de la SG a été réalisée sur la base de 370 événements, ce qui correspondait à un suivi médian de 29,6 mois. La SG médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 21,6 ; 28,9) pour les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 19,2 mois (IC à 95 % : 16,4 ; 21,4) pour les patients du
bras placebo + trastuzumab + capécitabine (HR = 0,725 ; IC à 95 % : 0,585 ; 0,898). L'analyse finale de la SG est présente dans la Figure 3.
Figure 3 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (analyse finale)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TUKYSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre des tumeurs mammaires malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
augmentation de la bilirubine sanguine
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
diarrhée
nausée
perte de poids
stomatite
vomissement
épistaxis
éruption cutanée
Source : ANSM
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