Tysabri 150 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA23
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral, mais en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation
du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, et qui peut perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant ainsi la formation ou l'extension des lésions de
SEP.
D'après les relations de liaison à l'intégrine α4β1/PK établies dans le modèle pharmacocinétique/pharmacodymanique de population actualisé, la CE₅₀ du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,04 mg/L selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population. Il n'y a pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre la voie sous-cutanée et la voie intraveineuse du natalizumab 300 mg toutes les 4 semaines. Les paramètres pharmacodynamiques moyens (saturation de l'intégrine alpha-4 sur les lymphocytes mononucléés) étaient comparables avec les schémas d'administration par voie intraveineuse Q6S et Q4S, la différence du taux moyen de saturation de l'intégrine alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
Efficacité clinique
En raison des similitudes des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée, les données d'efficacité obtenues avec la perfusion intraveineuse sont décrites ci après ainsi que celles obtenues chez les patients ayant reçu l'injection sous-cutanée.
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie pour la perfusion intraveineuse a été évaluée au cours d'une étude de
2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à
30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Des examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement	Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an	Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux ans	Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires	Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM
Patients	Placebo	Natalizumab
Randomisés	315	627
Ayant terminé la 1re année	296	609
Ayant terminé les 2 années	285	589
Âge en années, médiane (intervalle)	37 (19-50)	36 (18-50)
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d'évaluation)	0,805	0,261
À deux ans	0,733	0,235
Un an	Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Deux ans	Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Patients sans poussée
À un an	53 %	76 %
À deux ans	41 %	67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)	29 %	17 %
	Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 24 semaines)	23 %	11 %
	Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)	+8,8 %	-9,4 % (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension	11,0	1,9 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hypo- intenses en T1	4,6	1,1 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd	1,2	0,1 (p < 0,001)
1 La progression du handicap était définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), le taux annualisé des poussées était de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p <0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation incluait les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge :7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients), une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22). L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose de ce médicament n'a pas été démontrée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de l'intérêt de l'extension de l'intervalle de dose sur le risque de LEMP reste inconnu (voir rubrique 4.4).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est disponible actuellement.
Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle de dose avec la voie d'administration sous-cutanée n'est disponible.
Étude clinique REFINE (formulation sous-cutanée, population préalablement traitée par natalizumab [en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
L'administration par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase II (REFINE) randomisée, en aveugle et menée en groupes parallèles, explorant la sécurité, la tolérance et l'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineuse
toutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des sujets adultes (n = 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une durée de
60 semaines. Les sujets avaient reçu du natalizumab pendant au moins 12 mois et n'avaient pas présenté de poussées durant les 12 mois précédant la randomisation. L'objectif principal de cette étude était l'exploration des effets du natalizumab, administré selon plusieurs schémas thérapeutiques, sur l'activité de la maladie et sa sécurité, chez des patients atteints de SEP-RR. Le critère d'évaluation principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (somme des nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des nouvelles lésions hyperintenses en T2 ou de celles qui ont récemment augmenté de volume et qui ne sont pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1). La moyenne des lésions uniques combinées pour le groupe 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines était faible (0,02) et comparable à celle du groupe 300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (0,23). Le nombre de lésions uniques combinées dans les groupes de traitement toutes les 12 semaines était significativement plus élevé que dans les groupes de traitement toutes les
4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré des groupes toutes les 12 semaines. Aucune comparaison formelle de l'efficacité n'a été effectuée compte tenu de la nature exploratoire de cette étude.
Étude clinique DELIVER (formulation sous-cutanée, population jamais traitée par natalizumab)
L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée dans la population de patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de phase I randomisée, en ouvert, avec détermination de la dose (DELIVER). Douze patients atteints de SEP-RR et 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le traitement par voie sous-cutané. L'objectif principal de l'étude était de comparer la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de doses uniques de 300 mg de natalizumab, administrées par voie sous-cutanée ou intramusculaire, avec celles des doses de 300 mg de natalizumab administrées en perfusion intraveineuse chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les objectifs secondaires incluaient l'étude de la sécurité, de la tolérance et de l'immunogénicité de doses répétées de natalizumab administré par voie sous-cutanée et par voie intramusculaire. Un critère d'évaluation exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ sur l'IRM cérébrale, entre l'inclusion et la Semaine 32. Aucun des patients traités par natalizumab n'a présenté de lésions Gd+ après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie d'administration choisie ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion. Parmi les populations de patients atteints de SEP-RR et de SEP secondairement progressive, 2 patients du groupe natalizumab 300 mg sous-cutané ont présenté des poussées comparativement à 3 patients du groupe natalizumab 300 mg en perfusion intraveineuse. La petite taille des échantillons ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a empêché de mener des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.