Ultomiris 1100 mg/11 ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA43
Mécanisme d'action
Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG_2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l'anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d'initiation du complexe d'attaque membranaire [CAM ou C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l'activation du complément qui sont essentiels à l'opsonisation des microorganismes et à l'élimination des complexes immuns.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'HPN naïfs d'inhibiteur du complément ou préalablement traités par l'eculizumab dans les études de phase III, il a été observé à la fin de la première perfusion une inhibition immédiate, complète et maintenue de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 µg/mL), qui a persisté pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa, chez les patients adultes atteints de MAg et chez les patients adultes atteints de NMOSD à la fin de la première perfusion et pendant toute la période de traitement principale.
L'ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d'HPN, de SHUa, de MAg ou de NMOSD dépendaient de l'exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 µg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l'hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète de la voie terminale du complément. Dans la MAg, l'activation de la voie terminale du complément entraîne un dépôt de CAM au niveau de la jonction neuromusculaire et une altération de la transmission neuromusculaire. Dans la NMOSD, l'activation de la voie terminale du complément provoque la formation du CAM et une inflammation induite par la protéine C5a, une nécrose des astrocytes et une atteinte des cellules gliales et des neurones environnants.
Efficacité et sécurité cliniques
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
La sécurité et l'efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées au cours de deux études de phase III randomisées en ouvert, contrôlées contre comparateur actif :
• une étude menée chez des patients adultes atteints d'HPN naïfs d'inhibiteur du complément,
• une étude menée chez des patients adultes atteints d'HPN préalablement traités par l'eculizumab qui étaient stables sur le plan clinique après traitement par l'eculizumab depuis au moins
6 mois.
Le ravulizumab était administré conformément à la posologie recommandée à la rubrique 4.2
(4 perfusions de ravulizumab sur 26 semaines), alors que l'eculizumab était administré selon la posologie autorisée de 600 mg par semaine pendant les 4 premières semaines et 900 mg toutes les
2 semaines (15 perfusions sur 26 semaines).
Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant, ou lors de, l'instauration du traitement par le ravulizumab ou l'eculizumab ou une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à
2 semaines après la vaccination.
Dans les deux études de phase III, il n'y avait aucune différence notable en termes de caractéristiques démographiques ou initiales entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l'eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l'eculizumab dans chacune des études de phase III.
Étude chez des patients adultes atteints d'HPN naïfs d'inhibiteur du complément (ALXN1210-PNH-301)
L'étude chez des patients naïfs d'inhibiteur du complément était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 26 semaines menée chez 246 patients naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant l'inclusion dans l'étude. Les patients éligibles à cette étude devaient présenter un niveau élevé d'activité de la maladie, défini par un taux de LDH ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection, associé à la présence dans les trois mois précédant la sélection d'un ou plusieurs des signes ou symptômes de l'HPN suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), anémie (hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d'événement indésirable vasculaire majeur (incluant thrombose), dysphagie ou troubles de l'érection ou antécédents de transfusion de globules rouges en raison de l'HPN.
Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude. La majorité de la population de patients naïfs d'inhibiteur du complément de l'étude présentaient une hémolyse élevée lors de l'inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l'hémolyse intravasculaire dans le cadre de l'HPN.
Le tableau 11 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d'HPN inclus dans l'étude menée chez des patients naïfs d'inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
Tableau 11 : Caractéristiques initiales dans l'étude menée chez des patients naïfs d'inhibiteur du complément

Paramètre	Statistiques	Ravulizumab (n = 125)	Eculizumab (n = 121)
Âge (ans) lors du diagnostic d'HPN	Moyenne (ET) Médiane Min, max	37,9 (14,90) 34,0 15, 81	39,6 (16,65) 36,5 13, 82
Âge (ans) lors de la première perfusion dans l'étude	Moyenne (ET) Médiane Min, max	44,8 (15,16) 43,0 18, 83	46,2 (16,24) 45,0 18, 86
Sexe (n, %)	Masculin Féminin	65 (52,0) 60 (48,0)	69 (57,0) 52 (43,0)
Taux de LDH avant traitement	Moyenne (ET) Médiane	1 633,5 (778,75) 1 513,5	1 578,3 (727,06) 1 445,0
Nombre de patients ayant reçu des transfusions de concentré érythrocytaire au cours des 12 mois précédant la première dose	n (%)	103 (82,4)	100 (82,6)
Paramètre	Statistiques	Ravulizumab (n = 125)	Eculizumab (n = 121)
Unités de concentré érythrocytaire transfusées au cours des 12 mois précédant la première dose	Total Moyenne (ET) Médiane	925 9,0 (7,74) 6,0	861 8,6 (7,90) 6,0
Taille totale du clone HPN érythrocytaire	Médiane	33,6	34,2
Taille totale du clone HPN granulocytaire	Médiane	93,8	92,4
Patients présentant des pathologies liées à l'HPNa avant le consentement éclairé Anémie Hématurie ou hémoglobinurie Anémie aplasique Insuffisance rénale Syndrome myélodysplasique Complications liées à la grossesse Autreb	n (%)	121 (96,8) 103 (82,4) 81 (64,8) 41 (32,8) 19 (15,2) 7 (5,6) 3 (2,4) 27 (21,6)	120 (99,2) 105 (86,8) 75 (62,0) 38 (31,4) 11 (9,1) 6 (5,0) 4 (3,3) 13 (10,7)

^a D'après les antécédents médicaux.
^b La catégorie « autre » indiquée sur le cahier d'observation incluait : thrombopénie, insuffisance rénale chronique, pancytopénie, ainsi qu'un certain nombre d'autres pathologies.
Les co-critères principaux d'évaluation étaient l'absence de recours à la transfusion et l'hémolyse mesurée directement par la normalisation du taux de LDH (taux de LDH ≤ 1 × LSN ; la LSN du taux de LDH est de 246 U/L). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la variation relative du taux de LDH par rapport à l'inclusion, la modification de la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l'hémoglobine.
Le ravulizumab s'est avéré non inférieur à l'eculizumab pour les deux co-critères principaux d'évaluation, à savoir l'absence de recours à la transfusion de concentré érythrocytaire conformément aux recommandations du protocole et la normalisation du taux de LDH entre le jour 29 et le jour 183 et pour les quatre principaux critères d'évaluation secondaires (figure 1).
Figure 1 : Analyse des co-critères principaux d'évaluation et des critères d'évaluation secondaires – Population complète d'analyse (étude chez des patients naïfs d'inhibiteur du complément) _Ravulizumab
(_{N = 125)} Eculizumab
(_{N = 121)} Différence (IC à 95 %)
73,6 66,1 6,8 (-4,7 ; 18,1)
Absence de recours à la
transfusion (%) Odds ratio (IC à 95 %) Normalisation du taux de LDH
(odds ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80 ; 1,77)
Différence (IC à 95 %) Variation du taux de LDH par
_{rapport à l'inclusion (%)} -76,8 -76,0 0,8 (-3,6 ; 5,2)
Variation du score FACIT-
_Fatigue 7,1 6,4 0,7 (-1,2 ; 2,6)
4,0 10,7 6,7 (-0,2 ; 14,2)
Épisode hémolytique (%)
Stabilisation de l'hémoglobine
(_%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8 ; 14,6)
En faveur de l'eculizumab En faveur du ravulizumab
Note : le triangle noir indique les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles. Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (évaluation fonctionnelle dans le traitement des maladies chroniques).
Étude chez des patients adultes atteints d'HPN préalablement traités par l'eculizumab (ALXN1210-PNH-302)
L'étude chez des patients préalablement traités par l'eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d'HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 × LSN) après avoir été traités par l'eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.
Les antécédents médicaux d'HPN étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l'eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l'eculizumab et plus de 87 % des patients des deux groupes de traitement n'avaient pas reçu de transfusion dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude. La taille totale moyenne du clone HPN érythrocytaire était de 60,05 %, celle du clone HPN granulocytaire était de 83,30 % et celle du clone HPN monocytaire était de 85,86 %.
Le tableau 12 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d'HPN inclus dans l'étude menée chez des patients préalablement traités par l'eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
Tableau 12 : Caractéristiques initiales dans l'étude chez des patients préalablement traités par l'eculizumab

Paramètre	Statistiques	Ravulizumab (n = 97)	Eculizumab (n = 98)
Âge (ans) lors du diagnostic d'HPN	Moyenne (ET) Médiane Min, max	34,1 (14,41) 32,0 6, 73	36,8 (14,14) 35,0 11, 74
Âge (ans) lors de la première perfusion dans l'étude	Moyenne (ET) Médiane Min, max	46,6 (14,41) 45,0 18, 79	48,8 (13,97) 49,0 23, 77
Sexe (n, %)	Masculin Féminin	50 (51,5) 47 (48,5)	48 (49,0) 50 (51,0)
Taux de LDH avant le traitement	Moyenne (ET) Médiane	228,0 (48,71) 224,0	235,2 (49,71) 234,0
Nombre de patients ayant reçu des transfusions de concentré érythrocytaire/sang total au cours des 12 mois précédant la première dose	n (%)	13 (13,4)	12 (12,2)
Unités de concentré érythrocytaire/sang total transfusées au cours des 12 mois précédant la première dose	Total Moyenne (ET) Médiane	103 7,9 (8,78) 4,0	50 4,2 (3,83) 2,5
Patients présentant des pathologies liées à l'HPNa avant le consentement éclairé Anémie Hématurie ou hémoglobinurie Anémie aplasique Insuffisance rénale Syndrome myélodysplasique Complications liées à la grossesse Autreb	n (%)	90 (92,8) 64 (66,0) 47 (48,5) 34 (35,1) 11 (11,3) 3 (3,1) 4 (4,1) 14 (14,4)	96 (98,0) 67 (68,4) 48 (49,0) 39 (39,8) 7 (7,1) 6 (6,1) 9 (9,2) 14 (14,3)

^a D'après les antécédents médicaux.
^b La catégorie « autre » incluait thrombopénie, insuffisance rénale, pancytopénie, ainsi qu'un certain nombre d'autres pathologies.
Le critère d'évaluation principal était l'hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l'inclusion. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients
présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l'absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l'hémoglobine.
Le ravulizumab s'est avéré non inférieur à l'eculizumab pour le critère d'évaluation principal, à savoir la variation relative du taux de LDH entre l'inclusion et le jour 183, et pour les quatre principaux critères d'évaluation secondaires (figure 2).
Figure 2 : Analyse du critère d'évaluation principal et des critères d'évaluation secondaires – Population complète d'analyse (étude chez des patients préalablement traités par
^{l'eculizumab)} Eculizumab Différence _Ravulizumab (N = 98) (IC à 95 %) (N = 97)
Variation du taux de LDH par
rapport à l'inclusion (%) ^{-0,8 8,4 9,2 (-0,4 ; 18,8)}
0 5,1 5,1 (-8,9 ; 19,0)
Épisodes hémolytiques (%)
Variation du score FACIT-
_Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2 ; 3,2)
87,6 82,7 5,5 (-4,3 ; 15,7)
Absence de recours à la
transfusion (%)
Stabilisation de l'hémoglobine
(_%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4 ; 13,3)
En faveur de l'eculizumab En faveur du ravulizumab
Note : le triangle noir indique les marges de non-infériorité et le point gris indique les estimations ponctuelles.
Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance.
L'analyse finale de l'efficacité a porté sur l'ensemble des patients préalablement traités par le ravulizumab (n = 192), chez lesquels la durée médiane de traitement était de 968 jours. L'analyse finale a confirmé que les réponses au traitement par le ravulizumab observées pendant la période d'évaluation principale étaient maintenues pendant toute la durée de l'étude.
Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)
Étude chez les patients adultes atteints de SHUa (ALXN1210-aHUS-311)
L'étude chez l'adulte était une étude de phase III multicentrique, à bras unique, menée chez des patients atteints de SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans l'étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Après une période d'évaluation initiale de 26 semaines, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension de l'étude d'une durée allant jusqu'à 4,5 ans.
Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d'inclusion, les patients présentant une MAT due à un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ou à un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d'analyse en raison d'un diagnostic confirmé de SHU à STEC. Quatre-vingt-treize pour cent des patients présentaient des signes (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) ou des symptômes extrarénaux de SHUa lors de l'inclusion.
Le tableau 13 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l'étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d'analyse.
Tableau 13 : Caractéristiques initiales dans l'étude menée chez des patients adultes

Paramètre	Statistiques	Ravulizumab (N = 56)
Âge (ans) lors de la première perfusion	Moyenne (ET) Min, max	42,2 (14,98) 19,5, 76,6
Sexe Masculin	n (%)	19 (33,9)
Origine ethnique Asiatique Caucasienne Autre	n (%)	15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
Antécédents de greffe	n (%)	8 (14,3)
Plaquettes (109/L), sang	n Médiane (min, max)	56 95,25 (18, 473)
Hémoglobine (g/L), sang	n Médiane (min, max)	56 85,00 (60,5, 140)
LDH (U/L), sérum	n Médiane (min, max)	56 508,00 (229,5, 3 249)
DFGe (mL/min/1,73 m2)	n (%) Médiane (min, max)	55 10,00 (4, 80)
Patients sous dialyse	N (%)	29 (51,8)
Patientes en postpartum	N (%)	8 (14,3)

Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients.
Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ;
max = maximum ; min = minimum.
Le critère d'évaluation principal était la réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes
≥ 150 × 10⁹/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l'inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de deux évaluations distinctes réalisées à intervalle d'au moins quatre semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.
Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 14.
Tableau 14 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-311)

	Total	Répondeurs
		n	Proportion (IC à 95 %)a
Réponse complète de la MAT	56	30	0,536 (0,396 ; 0,675)
Critère de la réponse complète de la MAT Normalisation des plaquettes Normalisation de la LDH Amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l'inclusion	56 56 56	47 43 33	0,839 (0,734 ; 0,944) 0,768 (0,648 ; 0,887) 0,589 (0,452 ; 0,727)
Normalisation hématologique	56	41	0,732 (0,607 ; 0,857)

^a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d'approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Quatre patients supplémentaires ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d'évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT survenant aux jours 169, 302, 401 et 407), entraînant une réponse complète de la MAT globale chez 34 des
56 patients (60,7 % ; IC à 95 % : 47,0 % ; 74,4 %). La réponse des critères de la réponse complète de la MAT a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 % ; 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 47 patients (83,9 % ; IC à 95 % : 73,4 % ; 94,4 %) pour la normalisation de la LDH et
35 patients (62,5 % ; IC à 95 % : 48,9 % ; 76,1 %) pour l'amélioration de la fonction rénale.
Une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 86 jours (7 à 169 jours). Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée rapidement après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 10⁹/L lors de l'inclusion à
240,34 × 10⁹/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 10⁹/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d'évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l'inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s'est maintenu pendant toute la période d'évaluation initiale (26 semaines).
Chez les patients présentant une IRC de stade 5, 67,6 % (23/34) ont présenté une amélioration d'au moins un stade de l'IRC. Le stade de l'insuffisance rénale chronique a continué à s'améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu'ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines. Dix-sept des 29 patients qui avaient besoin de séances de dialyse à l'inclusion dans l'étude étaient en mesure d'arrêter les séances au terme du suivi disponible, alors que 6 des 27 patients qui n'avaient pas besoin de séances de dialyse à l'inclusion étaient sous dialyse lors du dernier suivi disponible. Le tableau 15 résume les critères d'efficacité secondaires de l'étude ALXN1210-aHUS-311.
Tableau 15 : Critères d'efficacité secondaires de l'étude ALXN1210-aHUS-311

Paramètres	Étude ALXN1210-aHUS-311 (N = 56)
Paramètres hématologiques relatifs à la MAT, jour 183 Plaquettes (109/L), sang Moyenne (ET) Médiane LDH (U/L), sérum Moyenne (ET) Médiane	Valeur observée (n = 48) 237,96 (73,528) 232,00 194,46 (58,099) 176,50	Variation par rapport à l'inclusion (n = 48) 114,79 (105,568) 125,00 -519,83 (572,467) -310,75
Augmentation de l'hémoglobine ≥ 20 g/L par rapport à l'inclusion avec une confirmation du résultat pendant la période d'évaluation initiale m/n Proportion (IC à 95 %)**	40/56 0,714 (0,587 ; 0,842)
Modification du stade de l'IRC par rapport à l'inclusion, jour 183 Améliorationa m/n Proportion (IC à 95 %)* Détériorationb m/n Proportion (IC à 95 %)*	32/47 0,681 (0,529 ; 0,809) 2/13 0,154 (0,019 ; 0,454)
DFGe (mL/min/1,73 m2), jour 183 Moyenne (ET) Médiane	Valeur observée (n = 48) 51,83 (39,162) 40,00	Variation par rapport à l'inclusion (n = 47) 34,80 (35,454) 29,00

Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du
jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l'insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d'après la classification en stades de l'insuffisance rénale chronique proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 5 correspond au stade terminal et le stade 1 à la forme la moins avancée de la maladie. Le stade à l'inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l'IRC à l'inclusion. * Les intervalles de confiance à
95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l'aide de la méthode de
ClopperPearson. ^a Exclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l'inclusion, car aucune amélioration n'est possible. ^b Exclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l'inclusion, car aucune détérioration n'est possible. Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ;
MAT = microangiopathie thrombotique.
Myasthénie acquise généralisée (MAg)
Étude chez des patients adultes atteints de MAg
L'efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de MAg ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude ALXN1210-MG-306). Les patients participant à cette étude pouvaient ensuite entrer dans une période d'extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu le ravulizumab.
Des patients atteints de MAg (diagnostiqués depuis au moins 6 mois) ayant un test sérologique positif pour les anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (aRAch), présentant une myasthénie de classes II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et des symptômes persistants, objectivés par un score total ≥ 6 sur l'échelle MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living), ont été randomisés pour recevoir le ravulizumab (N = 86) ou le placebo (N = 89). Les patients sous traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus) pouvaient poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l'étude. De plus, un traitement de secours (comprenant corticoïdes à dose élevée, EP/PP ou IgIV) était autorisé si un patient présentait une détérioration clinique, telle que définie par le protocole de l'étude.
Au total, 162 patients (92,6 %) ont terminé la période randomisée contrôlée de 26 semaines de l'étude ALXN1210-MG-306. Les caractéristiques initiales des patients sont présentées dans le tableau 16. La majorité des patients (97 %) inclus dans l'étude avaient reçu au moins un traitement immunomodulateur incluant médicaments immunosuppresseurs, EP/PP ou IgIV au cours des deux années précédant l'inclusion.
Tableau 16 : Caractéristiques cliniques initiales dans l'étude ALXN1210-MG-306

Paramètre	Statistique	Placebo (N = 89)	Ravulizumab (N = 86)
Sexe Masculin Féminin	n (%)	44 (49,4) 45 (50,6)	42 (48,8) 44 (51,2)
Âge lors de la première administration du médicament expérimental (ans)	Moyenne (ET) (min, max)	53,3 (16,05) (20, 82)	58,0 (13,82) (19, 79)
Patients âgés de 65 ans et plus lors de l'inclusion dans l'étude	n (%)	24 (27,0)	30 (34,9)
Ancienneté de la MAg depuis le diagnostic (ans)	Moyenne (ET) (min, max) Médiane	10,0 (8,90) (0,5, 36,1) 7,6	9,8 (9,68) (0,5, 39,5) 5,7
Score MG-ADL lors de l'inclusion	Moyenne (ET) (min, max) Médiane	8,9 (2,30) (6,0, 15,0) 9,0	9,1 (2,62) (6,0, 24,0) 9,0
Score QMG lors de l'inclusion	Moyenne (ET) (min, max) Médiane	14,5 (5,26) (2,0, 27,0) 14,0	14,8 (5,21) (6,0, 39,0) 15,0
Classification MGFA lors de l'inclusion Classe II (faiblesse légère) Classe III (faiblesse modérée) Classe IV (faiblesse sévère)	n (%)	39 (44) 45 (51) 5 (6)	39 (45) 41 (48) 6 (7)
Paramètre	Statistique	Placebo (N = 89)	Ravulizumab (N = 86)
Antécédents d'intubation depuis le diagnostic (classe V de la MGFA)	n (%)	9 (10,1)	8 (9,3)
Nombre de patients ayant présenté des poussées de la MA depuis le diagnostica	n (%)	17 (19,1)	21 (24,4)
Nombre de traitements immunosuppresseurs stablesb lors de l'inclusion dans l'étude 0 1 ≥ 2	n (%)	8 (9,0) 34 (38,2) 47 (52,8)	10 (11,6) 40 (46,5) 36 (41,9)

^a Les données concernant les antécédents de poussées de la MA étaient collectées dans le cadre de l'anamnèse et les poussées n'étaient pas évaluées conformément à la définition du protocole de l'étude clinique.
^b Les traitements immunosuppresseurs comprennent : corticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus.
Abréviations : max = maximum ; min = minimum ; MA = myasthénie acquise ; MGADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living - échelle d'évaluation du retentissement de la myasthénie acquise sur les activités de la vie quotidienne ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ET = écart type.
Le critère d'évaluation principal était la variation du score MG-ADL total à la semaine 26 par rapport à l'inclusion.
Les critères d'évaluation secondaires, portant également sur les variations par rapport à l'inclusion à la semaine 26, étaient la variation du score total de l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis), le pourcentage de patients présentant des améliorations d'au moins 5 points et 3 points respectivement des scores QMG et MG-ADL totaux, ainsi que les variations des scores d'évaluation de la qualité de vie.
Par rapport au placebo, une variation statistiquement significative du score MG-ADL total a été observée avec le ravulizumab. Les résultats des critères d'évaluation principal et secondaires sont présentés dans le tableau 17.
Tableau 17 : Analyses des critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires

Critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 26	Placebo (N = 89) Moyenne des MC (ETM)	Ravulizumab (N = 86) Moyenne des MC (ETM)	Statistique pour la comparaison	Effet du traitement (IC à 95 %)	Valeur p (selon un modèle à effets mixtes pour mesures répétées)
MG-ADL	-1,4 (0,37)	-3,1 (0,38)	Différence de la variation par rapport au score initial	-1,6 (-2,6 ; -0,7)	0,0009
QMG	-0,8 (0,45)	-2,8 (0,46)	Différence de la variation par rapport au score initial	-2,0 (-3,2 ; -0,8)	0,0009
MG-QoL15r	-1,6 (0,70)	-3,3 (0,71)	Différence de la variation par rapport au score initial	-1,7 (-3,4 ; 0,1)	0,0636
Neuro-QoL-fatigue	-4,8 (1,87)	-7,0 (1,92)	Différence de la variation	-2,2 (-6,9 ; 2,6)	0,3734a
			par rapport au score initial

^a Il n'a pas été effectué de tests formels de la significativité statistique pour le critère d'évaluation ; une valeur p nominale était présentée.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale - échelle d'évaluation en 15 items de la qualité de vie dans la myasthénie acquise révisée ; Neuro-QoL-fatigue = Neurological Quality of Life Fatigue - échelle d'évaluation de la qualité de vie dans les maladies neurologiques ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; ETM = erreur type de la moyenne.
Dans l'étude ALXN1210-MG-306, un répondeur au traitement pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d'au moins 3 points. Le pourcentage de répondeurs au traitement à la semaine 26 était de 56,7 % dans le groupe ravulizumab contre 34,1 % dans le groupe placebo (valeur p nominale = 0,0049). Un répondeur au traitement pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d'au moins 5 points. Le pourcentage de répondeurs au traitement à la semaine 26 était de 30,0 % dans le groupe ravulizumab contre 11,3 % dans le groupe placebo (p = 0,0052).
Le tableau 18 présente une vue d'ensemble des patients ayant présenté une détérioration clinique et des patients ayant eu besoin d'un traitement de secours pendant la période randomisée contrôlée de 26 semaines.
Tableau 18 : Détérioration clinique et traitement de secours

Paramètre	Statistique	Placebo (N = 89)	Ravulizumab (N = 86)
Nombre total de patients ayant présenté une détérioration clinique	n (%)	15 (16,9)	8 (9,3)
Nombre total de patients ayant eu besoin d'un traitement de secoursa	n (%)	14 (15,7)	8 (9,3)

^a Les traitements de secours comprenaient : corticoïdes à dose élevée, échange plasmatique/plasmaphérèse ou immunoglobulines intraveineuses.
Au moment de l'analyse, 150 des 158 patients qui étaient entrés dans la période d'extension en ouvert étaient toujours dans l'étude.
Chez les patients qui avaient reçu initialement Ultomiris pendant la période randomisée contrôlée et qui ont poursuivi le traitement pendant les 34 premières semaines de la période d'extension en ouvert, l'effet du traitement a été maintenu (figure 3). Chez les patients qui avaient reçu initialement le placebo pendant la période randomisée contrôlée de 26 semaines et qui ont commencé le traitement par Ultomiris pendant la période d'extension en ouvert, une réponse rapide et maintenue au traitement a été observée (figure 3).
Figure 3 : Variation du score MG-ADL total (A) et du score QMG total (B) jusqu'à la semaine 60 par rapport à l'inclusion dans la période randomisée contrôlée (moyenne et IC à 95 %)
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ;
QMG = Quantitative Myasthenia Gravis.
Dans la période d'extension en ouvert de l'étude, les cliniciens avaient la possibilité d'ajuster les traitements immunosuppresseurs. Chez les patients suivis pendant 34 semaines dans la période d'extension en ouvert, la dose quotidienne de corticoïdes a été diminuée chez 28,0 % des patients et la corticothérapie a été arrêtée chez 6,2 %. La raison la plus fréquente de modification de la corticothérapie était l'amélioration des symptômes de la MA pendant le traitement par le ravulizumab.
Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
Étude chez des patients adultes atteints de NMOSD
L'efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de NMOSD présentant des anticorps anti-AQP4 ont été évaluées dans une étude internationale en ouvert (ALXN1210-NMO-307).
L'étude ALX1210-NMO-307 a été menée chez 58 patients adultes atteints de NMOSD ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-AQP4, qui avaient présenté au moins une poussée au cours des 12 mois précédant la période de sélection et qui avaient un score ≤ 7 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). Un traitement antérieur par des immunosuppresseurs n'était pas une condition requise pour l'inclusion et 51,7 % des patients ont reçu le ravulizumab en monothérapie. Les patients recevant certains traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus) pouvaient poursuivre le traitement en association avec le ravulizumab, la dose devant être stable jusqu'à ce qu'ils aient atteint la semaine 106 de l'étude. De plus, un traitement aigu d'une poussée (incluant corticoïdes à dose élevée, EP/PP et IgIV) était autorisé si un patient présentait une poussée pendant l'étude.
L'âge moyen des patients inclus dans l'étude était de 47,4 ans (intervalle : 18 à 74 ans) et la majorité des patients étaient des femmes (90 %). L'âge médian lors des premières manifestations cliniques de la NMOSD était de 42,5 ans (intervalle : 16 à 73 ans). Les caractéristiques cliniques initiales sont présentées dans le tableau 19.
Tableau 19 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l'étude ALXN1210-NMO-307

Paramètre	Statistique	ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58)
Délai entre les premières manifestations cliniques de la NMOSD et la première dose de médicament expérimental (années)	Moyenne (ET)	5,2 (6,38)
	Médiane	2,0
	Min, max	0,19, 24,49
TAP historique au cours des 24 mois précédant la sélection	Moyenne (ET)	1,87 (1,59)
	Médiane	1,44
	Min, max	0,5, 6,9
Score HAI à l'inclusion	Moyenne (ET)	1,2 (1,42)
	Médiane	1,0
	Min, max	0, 7
Score EDSS à l'inclusion	Moyenne (ET)	3,30 (1,58)
	Médiane	3,25
	Min, max	0,0, 7,0
Tout traitement antérieur par rituximab	n (%)	21 (36,2)
Nombre de patients ne recevant que des corticoïdes à dose stable lors de l'inclusion dans l'étude	n (%)	12 (20,7)
Nombre de patients ne recevant aucun TIS lors de l'inclusion dans l'étude	n (%)	30 (51,7)

Abréviations : TAP = taux annualisé de poussées ; EDSS = Expanded Disability Status Scale (échelle d'évaluation du handicap) ; HAI = Hauser Ambulation Index (échelle d'évaluation quantitative de la marche) ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; NMOSD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart-type.
Le critère d'évaluation principal de l'étude ALXN1210-NMO-307 était le délai jusqu'à la première poussée survenant pendant l'étude, confirmée par un comité d'évaluation indépendant. Pendant la période de traitement principale, il n'a pas été observé de poussée confirmée chez les patients traités par le ravulizumab. Pendant le suivi d'une durée médiane de 90,93 semaines, aucun des patients traités par le ravulizumab n'a présenté de poussée. Les résultats du critère d'évaluation principal, l'absence de poussées, étaient concordants chez les patients traités par le ravulizumab avec ou sans traitement immunosuppresseur concomitant.
Le ravulizumab n'a pas été étudié dans le traitement aigu des poussées chez les patients atteints de
NMOSD.
Population pédiatrique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Étude chez des patients pédiatriques atteints d'HPN (ALXN1210-PNH-304)
L'étude pédiatrique (ALXN1210-PNH-304) est une étude de phase III multicentrique en ouvert menée chez des enfants et adolescents atteints d'HPN naïfs d'inhibiteur du complément ou préalablement traités par l'eculizumab.
Selon les résultats intermédiaires, 13 patients pédiatriques atteints d'HPN au total ont terminé le traitement par le ravulizumab pendant la période d'évaluation principale (26 semaines) de
l'étude ALXN1210-PNH-304. Cinq des 13 patients n'avaient jamais reçu d'inhibiteur du complément et 8 patients étaient traités par l'eculizumab avant l'inclusion dans l'étude.
La majorité des patients étaient âgés de 12 ans à 17 ans au moment de la première perfusion (moyenne : 14,4 ans), deux patients étant âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des
13 patients étaient de sexe féminin. Le poids moyen à l'inclusion était de 56 kg (37 kg à 72 kg). Le tableau 20 présente les antécédents médicaux liés à la maladie et les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l'étude ALXN1210-PNH-304.
Tableau 20 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales (population complète d'analyse)

Paramètre	Patients naïfs d'inhibiteur du complément (N = 5)	Patients préalablement traités par l'eculizumab (N = 8)
Taille totale du clone HPN érythrocytaire (%) Médiane (min, max)	(N = 4) 40,05 (6,9 ; 68,1)	N = 6 71,15 (21,2 ; 85,4)
Taille totale du clone HPN granulocytaire (%) Médiane (min, max)	78,30 (36,8 ; 99,0)	91,60 (20,3 ; 97,6)
Nombre de patients ayant reçu des transfusions de concentré érythrocytaire/sang total au cours des 12 mois précédant la première dose, n (%)	2 (40,0)	2 (25,0)
Nombre de transfusions de concentré érythrocytaire/sang total au cours des 12 mois précédant la première dose Total Médiane (min, max)	10 5,0 (4, 6)	2 1,0 (1, 1)
Unités de concentré érythrocytaire/sang total transfusées au cours des 12 mois précédant la première dose Total Médiane (min, max)	14 7,0 (3, 11)	2 2,0 (2, 2)
Patients présentant des pathologies liées à l'HPN avant le consentement éclairé, n (%) Anémie Hématurie ou hémoglobinurie Anémie aplasique Insuffisance rénale Autrea	5 (100) 2 (40,0) 2 (40,0) 3 (60,0) 2 (40,0) 0	8 (100) 5 (62,5) 5 (62,5) 1 (12,5) 2 (25,0) 1 (12,5)
Taux de LDH avant traitement (U/L) Médiane (min, max)	588,50 (444 ; 2269,7)	251,50 (140,5 ; 487)

^a Les autres pathologies liées à l'HPN étaient rapportées avec les termes « infarctus rénal et splénique » et
« lésions multiples évoquant un processus embolique ».
Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients dans chaque cohorte.
Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum ; HPN= hémoglobinurie paroxystique nocturne.
Les patients ont reçu une dose de charge de ravulizumab déterminée en fonction du poids le jour 1, suivie d'un traitement d'entretien administré le jour 15, puis toutes les 8 semaines (q8s) chez les patients pesant ≥ 20 kg ou toutes les 4 semaines (q4s) chez les patients pesant < 20 kg. Chez les patients sous traitement par l'eculizumab au moment de l'inclusion dans l'étude, le jour 1 du traitement de l'étude était planifié deux semaines après l'administration de la dernière dose d'eculizumab.
Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d'évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l'eculizumab. Après l'instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d'évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n'a pas été observé d'épisodes hémolytiques dans l'étude et aucun patient n'a eu un taux de C5 libre supérieur à 0,5 µg/mL après l'inclusion. Pendant la période d'évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l'inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d'inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l'eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d'inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l'eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l'hémoglobine à la semaine 26. L'absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d'évaluation principale de 26 semaines.
Ces résultats intermédiaires des critères d'efficacité sont présentés dans le tableau 21 ci-dessous.
Tableau 21 : Résultats intermédiaires des critères d'efficacité dans l'étude pédiatrique chez des patients atteints d'HPN (ALXN1210-PNH-304) - période d'évaluation principale de 26 semaines

Critère	Ravulizumab (naïfs de traitement, N = 5)	Ravulizumab (relais de l'eculizumab, N = 8)
LDH - variation relative par rapport à l'inclusion Moyenne (ET)	-47,91 (52,716)	4,65 (44,702)
Absence de recours à la transfusion Pourcentage (IC à 95 %)	60,0 (14,66 ; 94,73)	100,0 (63,06 ; 100,00)
Stabilisation de l'hémoglobine Pourcentage (IC à 95 %)	60,0 (14,66 ; 94,73)	75 (34,91 ; 96,81)
Épisodes hémolytiques (%)	0	0

Abréviation : LDH = lactate déshydrogénase.
Selon les données de ces résultats intermédiaires, l'efficacité du ravulizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN semble être similaire à celle observée chez les patients adultes.
Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)
L'utilisation d'Ultomiris pour le traitement du SHUa chez les patients pédiatriques est étayée par des données issues d'une étude clinique pédiatrique (au total, 31 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Vingt-huit patients âgés de 10 mois à 17 ans ont été inclus dans la population complète d'analyse).
Étude chez les patients pédiatriques atteints de SHUa (ALXN1210-aHUS-312)
L'étude pédiatrique est une étude en cours, de phase III, multicentrique, à bras unique, d'une durée de 26 semaines menée chez des patients pédiatriques.
Au total, 21 patients naïfs de traitement par l'eculizumab avec un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus ; parmi ces patients, 18 ont été inclus dans la population complète d'analyse. Selon les critères d'inclusion, les patients présentant une MAT due à un PTT ou à un SHU à STEC étaient exclus. Deux patients ont reçu une seule dose et un patient a reçu 2 doses ; ils ont ensuite arrêté le traitement et ont été exclus de la population d'analyse complète car le SHUa n'a pas été confirmé. Le poids moyen à l'inclusion était de 22,2 kg ; la majorité des patients relevaient de la catégorie de poids à l'inclusion de ≥ 10 à < 20 kg. La majorité des patients (72,2 %) présentaient des signes (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) ou des symptômes extrarénaux de SHUa lors de l'inclusion. À l'inclusion, 33,3 % (n = 6) des patients présentaient une IRC de stade 5.
Au total, 10 patients chez lesquels un relais de l'eculizumab par le ravulizumab a été effectué et qui présentaient un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus. Les patients devaient présenter une réponse clinique à l'eculizumab avant l'inclusion (c'est-à-dire, taux de LDH < 1,5 × LSN et nombre de plaquettes ≥ 150 000/μL et DFGe > 30 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, il n'existe aucune information sur l'utilisation du ravulizumab chez les patients réfractaires à l'eculizumab.
Le tableau 22 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l'étude ALXN1210-aHUS-312.
Tableau 22 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l'étude ALXN1210-aHUS-312

Paramètre	Statistiques	Ravulizumab (naïfs, N = 18)	Ravulizumab (relais, N = 10)
Tranche d'âge (ans) lors de la première perfusion Naissance à < 2 ans 2 ans à < 6 ans 6 ans à < 12 ans 12 ans à < 18 ans	n (%)	2 (11,1) 9 (50,0) 5 (27,8) 2 (11,1)	1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0)
Sexe Masculin	n (%)	8 (44,4)	9 (90,0)
Origine ethniquea Amérindienne ou autochtone de l'Alaska Asiatique Noire ou afro-américaine Caucasienne Inconnue	n (%)	1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6)	0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
Antécédents de greffe	n (%)	1 (5,6)	1 (10,0)
Plaquettes (109/L), sang	Médiane (min, max)	51,25 (14, 125)	281,75 (207, 415,5)
Hémoglobine (g/L)	Médiane (min, max)	74,25 (32, 106)	132,0 (114,5, 148)
LDH (U/L)	Médiane (min, max)	1 963,0 (772, 4 985)	206,5 (138,5, 356)
DFGe (mL/min/1,73 m2)	Médiane (min, max)	22,0 (10, 84)	99,75 (54, 136,5)
Dialyse nécessaire à l'inclusion	n (%)	6 (33,3)	0 (0,0)

Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients.
^a Les patients peuvent présenter plusieurs origines ethniques.
Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ;
max = maximum ; min = minimum.
Le critère d'évaluation principal était la réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes
≥ 150 × 10⁹/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l'inclusion. Les patients devaient satisfaire à tous les critères de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d'au moins 4 semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.
Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 23.
Tableau 23 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des composantes de la réponse complète de la MAT pendant la période d'évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210-aHUS-312)

	Total	Répondeurs
		n	Proportion (IC à 95 %)a
Réponse complète de la MAT	18	14	0,778 (0,524 ; 0,936)
Composante de la réponse complète de la MAT Normalisation des plaquettes Normalisation de la LDH Amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l'inclusion	18 18 18	17 16 15	0,944 (0,727 ; 0,999) 0,889 (0,653 ; 0,986) 0,833 (0,586 ; 0,964)
Normalisation hématologique	18	16	0,889 (0,653 ; 0,986)

Note : un patient est sorti de l'étude après avoir reçu deux doses de ravulizumab.
^a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d'approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Pendant la période d'évaluation initiale, une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 30 jours (15 à 97 jours). Tous les patients présentant une réponse complète de la MAT l'ont conservée pendant toute la période d'évaluation initiale, avec une amélioration continue de la fonction rénale. Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée rapidement après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 60,50 × 10⁹/L lors de l'inclusion à 296,67 × 10⁹/L au jour 8 et restant au-dessus de 296 × 10⁹/L lors de toutes les visites ultérieures au cours de la période d'évaluation initiale (26 semaines).
Trois patients supplémentaires ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d'évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT survenant aux jours 291, 297 et 353) ; ainsi, 17 patients sur 18 (94,4 %) (IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) ont présenté une réponse complète de la MAT. La réponse des composantes individuelles a augmenté et est passée à 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour la normalisation du nombre de plaquettes, 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour la normalisation de la LDH et 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour l'amélioration de la fonction rénale.
Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l'étude étaient en mesure d'arrêter les séances ; 5 d'entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n'a commencé de dialyse pendant l'étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d'au moins 1 stade de l'IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d'au moins deux stades. Le tableau 24 résume les résultats des critères d'efficacité secondaires de
l'étude ALXN1210-aHUS-312.
Tableau 24 : Critère d'efficacité secondaire de l'étude ALXN1210-aHUS-312.

Paramètres	Étude ALXN1210-aHUS-312 (N = 18)
Paramètres hématologiques relatifs à la MAT, jour 183 Plaquettes (109/L), sang Moyenne (ET) Médiane LDH (U/L), sérum Moyenne (ET) Médiane	Valeur observée (n = 17) 304,94 (75,711) 318,00 262,41 (59,995) 247,00	Variation par rapport à l'inclusion (n = 17) 245,59 (91,827) 247,00 -2 044,13 (1 328,059) -1 851,50
Augmentation de l'hémoglobine ≥ 20 g/L par rapport à l'inclusion avec une confirmation du résultat pendant la période d'évaluation initiale m/N Proportion (IC à 95 %)*	16/18 0,889 (0,653 ; 0,986)
Modification du stade de l'IRC par rapport à l'inclusion, jour 183 Améliorationa m/n Proportion (IC à 95 %)* Détériorationb m/n Proportion (IC à 95 %)*	15/17 0,882 (0,636 ; 0,985) 0/11 0,000 (0,000 ; 0,285)
DFGe (mL/min/1,73 m2), jour 183 Moyenne (ET) Médiane	Valeur observée (n = 17) 108,5 (56,87) 108,0	Variation par rapport à l'inclusion (n = 17) 85,4 (54,33) 80,0

Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du
jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l'insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d'après la classification en stades de l'insuffisance rénale chronique proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 1 correspond au stade le moins avancé de la maladie et le stade 5 au stade terminal. Le stade à l'inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l'IRC à l'inclusion.
* Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l'aide de la méthode de Clopper Pearson.
^a La catégorie « amélioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l'inclusion, car aucune amélioration n'est possible.
^b La catégorie « détérioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l'inclusion, car aucune détérioration n'est possible.
Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ;
MAT = microangiopathie thrombotique.
Chez les patients préalablement traités par l'eculizumab, un relais de l'eculizumab par le ravulizumab a permis de maintenir le contrôle de la maladie, comme le montrent les paramètres hématologiques et rénaux stables, sans incidence notable sur la sécurité.
L'efficacité du ravulizumab dans le traitement du SHUa semble similaire chez les patients pédiatriques et les patients adultes.
Myasthénie acquise généralisée (MAg)
L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ultomiris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myasthénie acquise généralisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ultomiris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la NMOSD (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).