Urapidil 30 mg gélule à libération prolongée

Absorption

80 à 90 % de l'urapidil sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal après administration orale.

La biodisponibilité absolue des gélules à libération prolongée par rapport à la formulation IV classique est d'environ 72 % (63 à 80 %).

La biodisponibilité relative des gélules à libération prolongée par rapport à la formulation orale est de 92 % (83 à 103 %).

La concentration plasmatique maximale de la formulation à libération prolongée est atteinte après environ 4 à 6 heures.

Distribution

La liaison de l'urapidil aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %, avec un volume de distribution de 0,77 L/kg de poids corporel. La substance traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

Biotransformation

L'urapidil est principalement métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est un urapidil hydroxylé en position 4 du cycle phényle, qui est dépourvu d'effet antihypertenseur important. Le métabolite urapidil O-déméthylé exerce à peu près la même activité biologique que l'urapidil mais il n'est produit qu'en faibles quantités.

Elimination

Chez l'Homme, environ 50 à 70 % de l'urapidil et de ses métabolites sont éliminés par les reins, dont environ 15 % de la dose administrée sous forme d'urapidil pharmacologiquement actif ; le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination est d'environ 4,7 (3,3-7,6) heures.

Populations particulières

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale avancée ainsi que chez les patients âgés, le volume de distribution et la clairance de l'urapidil sont réduits et la demi-vie d'élimination est prolongée.

Toxicité aiguë

Des études ont été menées chez des souris et des rats afin de tester la toxicité aiguë du chlorhydrate d'urapidil. Après administration orale, la DL50 (urapidil base) est comprise entre 508 et 750 mg/kg de poids corporel (PC) et, après administration intraveineuse, entre 140 et 260 mg/kg PC.

Les principales toxicités observées ont été les suivantes : sédation, ptose, diminution de la motilité, perte des réflexes de protection et hypothermie, respiration saccadée, cyanose, tremblements et convulsions avant le décès.

Toxicité chronique/subchronique

Des études de toxicité chronique ont été menées chez des rats après administration orale avec la nourriture pendant 6 et 12 mois avec des doses allant jusqu'à 250 mg/kg PC/jour. Les symptômes suivants ont été observés : sédation, ptose, diminution du gain pondéral, allongement du cycle œstral et réduction du poids de l'utérus.

La toxicité chronique a été évaluée chez le chien dans des études de 6 et 12 mois avec des doses allant jusqu'à 64 mg/kg PC. Les doses à partir de 30 mg/kg PC/jour ont provoqué une sédation, une hypersalivation et des tremblements. Aucune modification histopathologique ou clinique n'a été constatée chez le chien.

Potentiel mutagène et carcinogène

Dans des tests sur des bactéries (test d'AMES, essai médié par l'hôte), sur des lymphocytes humains et dans le test de métaphase de la moelle osseuse chez la souris, l'urapidil n'a montré aucune propriété mutagène. Un test de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat a été négatif.

Des études de carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant 18 et 24 mois n'ont fourni aucune indication d'un potentiel carcinogène pertinent pour l'Homme. Dans des études spéciales menées chez des rats et des souris, l'urapidil a augmenté le taux de prolactine. Chez le rongeur, l'augmentation du taux de prolactine stimule la croissance du tissu mammaire. Compte tenu de ce que l'on sait du mécanisme d'action de l'urapidil, cet effet ne devrait pas se produire chez l'Homme traité à des doses thérapeutiques et il n'a pas été démontré dans les essais cliniques.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement

Dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez des souris, des rats et des lapins, aucun effet tératogène de l'urapidil n'a été retrouvé. Les études de toxicité chronique et de toxicité sur la reproduction menées avec l'urapidil chez des rats et des souris ont montré un effet sur la fertilité des mâles ainsi que des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs des femelles.

L'allongement ou l'absence du cycle œstral observé chez les rats femelles ainsi que la diminution du poids de l'utérus sont dus à l'augmentation du taux de prolactine induite par l'urapidil et ils ont été réversibles à l'arrêt du traitement. La fertilité des femelles n'a pas été affectée. La pertinence de ces observations pour l'Homme n'est pas connue en raison des différences entre espèces. Les études cliniques à long terme n'ont pas montré d'effet sur le système hypophyso-gonadique des femmes.

Dans des études du développement embryo-fœtal chez le lapin, une augmentation du taux de mortalité fœtale a été observée à des doses materno-toxiques.

Dans les études péri et postnatales menées chez le rat, une augmentation de la mortalité fœtale et une diminution du poids de naissance ont été observées dans la génération F1 après traitement des mères par l'urapidil. Aucune observation particulière n'a été faite dans la génération F2.

Aucune donnée toxicocinétique (Cmax, ASC) n'a été présentée. Les marges de sécurité concernant l'exposition clinique ne peuvent donc pas être estimées.