Vénétoclax 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX52
Mécanisme d'action
Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules leucémiques (LLCet LAM) où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), l'activation des caspases et l'apoptose. Dans les études précliniques, vénétoclax a exercé une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du vénétoclax à des doses multiples allant jusqu'à 1200 mg une fois par jour sur l'intervalleQTc a été évalué au cours d'une étude à bras unique en ouvert menée chez 176 patients. Le vénétoclax n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc et aucune relation n'a été établie entre l'exposition au vénétoclax et une modification de l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie lymphoïde chronique
Vénétoclax en association avec l'obinutuzumab pour le traitement de patients atteints d'une LLC nonprécédemment traités – étude BO25323 (CLL14)
Une étude de phase III randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérancede l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association obinutuzumab + chlorambucil chez
des patients avec une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités (score CIRS total [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 ou clairance de la créatinine [ClCr] < 70 ml/min). Le risque de SLT des patients inclus dans l'étude a été évalué et les patients ont reçu un traitement prophylactique en conséquence avant l'administration d'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab le jour 1 du cycle 1, puis 900 mg, qui pouvaient être administrés le jour 1 ou le jour 2, et ensuite 1 000 mg les jours 8 et 15 du cycle 1 et le jour 1 de chacun des cycles suivants, pendant
6 cycles au total. Le jour 22 du cycle 1, les patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ont commencé le schéma de titration de dose de vénétoclax de 5 semaines jusqu'au jour 28 du cycle 2. Une fois le schéma de titration de dose achevé, les patients ont continué à recevoir 400 mg de vénétoclax une fois par jour du jour 1 du cycle 3 jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab + chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale le jour 1 et le jour 15 des cycles 1-12. Une fois le traitement terminé, les patients ont continué à être suivis pour évaluation de la progression de la maladie et de la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle : 41 à 89 ans) ; 89 % des patients étaient blancs, et 67 % étaient des hommes ; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalle : 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une ClCr < 70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 % des patients, une délétion 11q chez 19 % des patients et un statut IgVH non muté chez 57 % des patients. Le suivi médian au moment de l'analyse principale était de 28 mois (intervalle : 0 à 36 mois).
À l'inclusion, le nombre médian de lymphocytes était de 55 x 10⁹ cellules/l dans les deux bras de l'étude. Le jour 15 du cycle 1, le nombre médian avait diminué et était de 1,03 x 10⁹ cellules/l (intervalle : 0,2 à 43, 4 x 10⁹ cellules/l) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil et
1,27 x 10⁹ cellules/l (intervalle : 0,2 à 83,7 x 10⁹ cellules/l) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab.
La survie sans progression (SSP) a été évaluée par les investigateurs sur la base des recommandationsdu National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualisées par l'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) (2008).
Lors de l'analyse principale (date de recueil des données fixée au 17 août 2018), un événement de SSP(progression de la maladie ou décès) a été observé chez 14 % (30/216) des patients dans le bras vénétoclax + obinutuzumab contre 36 % (77/216) de patients dans le bras
obinutuzumab + chlorambucil, d'après l'évaluation des investigateurs (hazard ratio [HR] : 0,35 [intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,23 ; 0,53] ; p < 0,0001, test de log-rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de l'étude.
La survie sans progression a également été évaluée par un comité de revue indépendant (IRC) et correspondait à la SSP évaluée par les investigateurs.
Le taux de réponse globale (TRG) évalué par l'investigateur était de 85 % (IC à 95 % : 79,2 ; 89,2) et71 % (IC à 95 % : 64,8 ; 77,2) dans les bras vénétoclax + obinutuzumab et
obinutuzumab + chlorambucil, respectivement (p = 0,0007, test de Cochran‑Mantel‑Haenszel). Le taux de réponse complète + réponse complète avec récupération médullaire incomplète (RC + RCi) évalué par l'investigateur était de 50 % et 23 % dans les bras vénétoclax + obinutuzumab et
obinutuzumab + chlorambucil, respectivement (p < 0,0001, test de Cochran‑Mantel‑Haenszel).
La maladie résiduelle minimale (MRD) à la fin du traitement a été évaluée par réaction en chaîne par polymérase avec oligonucléotides spécifiques d'allèles (allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO-PCR). La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à une cellule LLC pour 10⁴leucocytes. Le taux de MRD négative dans le sang périphérique était de 76 % (IC à 95 % : 69,2 ; 81,1) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab, contre 35 % (IC à 95 % : 28,8 ; 42,0) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001). Conformément au protocole, la MRD
dans la moelle osseuse devait être évaluée uniquement chez les patients répondeurs (RC/RCi et réponse partielle [RP]). Le taux de MRD négative dans la moelle osseuse était de 57 % (IC à 95 % : 50,1 ; 63,6) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab, contre 17 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,8) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001).
Suivi de 65 mois
L'efficacité a été évaluée après un suivi médian de 65 mois (date de recueil des données fixée au
8 novembre 2021). Les résultats d'efficacité du suivi de 65 mois de l'étude CLL14 sont présentés dans le Tableau 10. La courbe de Kaplan‑Meier de la SSP évaluée par l'investigateur est présentée à la Figure 1.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur dans l'étude CLL14 (suivi de
65 mois)

Critère d'évaluation	Vénétoclax + obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + chlorambucilN = 216
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)	80 (37)	150 (69)
Médiane, mois (IC à 95 %)	NA (64,8 ; NE)	36,4 (34,1 ; 41,0)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)	0,35 (0,26 ; 0,46)
Survie globale
Nombre d'événements (%)	40 (19)	57 (26)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)	0,72 (0,48 ; 1,09)
IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint ; NE = non évaluable

Figure 1 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur (population en intention de traiter) dans l'étude CLL14 avec un suivi de 65 mois

Obinutuzumab + Chlorambucil (N=216)

Vénétoclax + Obinutuzumab (N=216)

Censuré

Nombre de patients à risque

Obinutuzumab + Chlorambucil

Vénétoclax + Obinutuzumab

Temps (mois)
Le bénéfice en termes de SSP avec l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association obinutuzumab + chlorambucil a été observé dans tous les sous-groupes de patients évalués, y compris chez les patients à haut risque présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 et/ou un gène IgVH non muté.
Vénétoclax en association avec le rituximab pour le traitement des patients atteints de LLC ayant reçuau moins un traitement antérieur – étude GO28667 (MURANO)
Une étude de phase III, randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérance de vénétoclax + rituximab versus bendamustine + rituximab chez des patients atteints de LLC préalablement traités. Les patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé le schéma de titration de dose de Venclyxto de 5 semaines et reçu 400 mg une fois par jour pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le rituximab a été débuté après la fin du schéma de titration de dose de 5 semaines à 375 mg/m² auCycle 1 et 500 mg/m² aux Cycles 2-6. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients randomisés pour recevoir bendamustine + rituximab recevaient la bendamustine à 70 mg/m² aux Jours 1 et 2 pendant 6 cycles et le rituximab comme décrit ci-dessus.
L'âge médian était de 65 ans (intervalle : 22 à 85) ; 74 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle : 0,3 à 29,5). Le nombre médian de lignes de traitements antérieures de la LLC était de 1 (intervalle : 1 à 5) ; 94 % des patients avaient reçu un agent alkylant, 77 % un anticorps anti-CD20, 2 % un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B et 81 % un analogue de la purine dont 55 % l'association fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (FCR). À l'inclusion, 47 % avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm et 68 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Chez ces patients, 27 % étaient porteurs d'une délétion 17p, 26 % de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53), 37 % d'une délétion 11q et 68 % du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi pour l'analyse principale était de 23,8 mois (intervalle : 0,0 à 37,4 mois).
La survie sans progression a été évaluée par les investigateurs selon les recommandations du NCI-WG actualisées par l'IWCLL (2008).
Lors de l'analyse principale (date de recueil des données fixée au 8 mai 2017), un événement de SSP a été observé chez 16 % (32/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab contre 58 % (114/195) des patients dans le bras bendamustine + rituximab (HR : 0,17 [IC à 95 % : 0,11 ; 0,25] ; p < 0,0001, test de log‑rank stratifié). Les événements de SSP comprenaient 21 cas de progression de la maladie et 11 décès dans le bras vénétoclax + rituximab, et 98 cas de progression de la maladie et 16 décès dans le bras bendamustine + rituximab. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 17,0 mois (IC à 95 % : 15,5 ; 21,6) dans le bras bendamustine + rituximab.
Les estimations de la SSP à 12 mois et 24 mois étaient de 93 % (IC à 95 % : 89,1 ; 96,4) et de 85 % (IC à 95 % : 79,1 ; 90,6) dans le bras vénétoclax + rituximab et de 73 % (IC à 95 % : 65,9 ; 79,1) et de 36 % (IC à 95 % : 28,5 ; 44,0) dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.
Les résultats d'efficacité pour l'analyse principale ont été également évalués par un IRC démontrant une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès pour les patients traités par vénétoclax + rituximab (HR : 0,19 [IC à 95 % : 0,13 ; 0,28] ; p < 0,0001).
Le TRG évalué par l'investigateur pour les patients traités par vénétoclax + rituximab était de 93 % (IC à 95 % : 88,8 ; 96,4), avec un taux de RC + RCi de 27 %, un taux de réponse partielle nodulaire (RPn) de 3 % et un taux de RP de 63 %. Pour les patients traités par bendamustine + rituximab, le TRG était de 68 % (IC à 95 % : 60,6 ; 74,2), avec un taux de RC + RCi de 8 %, un taux de RPn de 6 % et un taux de RP de 53 %. La médiane de la durée de réponse (DR) n'a pas été atteinte, avec un suivi médian d'environ 23,8 mois. Le TRG évalué par l'IRC pour les patients traités par vénétoclax + rituximab était de 92 % (IC à 95 % : 87,6 ; 95,6), avec un taux de RC + RCi de 8 %, un taux de RPn de 2 % et un taux de RP de 82 %. Pour les patients traités par bendamustine + rituximab, le TRG évalué par l'IRC était de 72 % (IC à 95 % : 65,5 ; 78,5), avec un taux de RC + RCi de 4 %, un taux de RPn de 1 % et un taux de RP de 68 %. La différence entre les taux de RC évalués par l'IRC et ceuxévalués par l'investigateur était due à l'interprétation de l'adénopathie résiduelle sur les TDM. Dix‑huit patients du bras vénétoclax + rituximab et 3 patients du bras bendamustine + rituximab avaient une moelle osseuse négative et des ganglions < 2 cm.
La MRD à la fin du traitement en association a été évaluée par ASO‑PCR) et/ou par cytométrie en flux. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à une cellule LLC pour
10⁴ leucocytes. Le taux de MRD négative dans le sang périphérique était de 62 % (IC à 95 % : 55,2 ; 69,2) dans le bras vénétoclax + rituximab, contre 13 % (IC à 95 % : 8,9 ; 18,9) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi les patients avec des résultats de MRD disponibles dans le sang périphérique, 72 % (121/167) dans le bras vénétoclax + rituximab et 20 % (26/128) dans le bras bendamustine + rituximab avaient une MRD négative. Les taux de MRD négative dans la moelle osseuse étaient de 16 % (IC à 95 % : 10,7 ; 21,3) dans le bras vénétoclax + rituximab et de 1 % (IC à 95 % : 0,1 ; 3,7) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi les patients avec des résultats de MRD disponibles dans la moelle osseuse, 77 % (30/39) dans le bras vénétoclax + rituximab et 7 % (2/30) dans le bras bendamustine + rituximab avaient une MRD négative.
La SG médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Des décès ont été enregistrés chez 8 % (15/194) des patients traités par vénétoclax + rituximab et chez 14 % (27/195) des patients traités par bendamustine + rituximab (hazard ratio : 0,48 [IC à 95 % : 0,25 ; 0,90]).
À la date de recueil des données, 12 % (23/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et 43 % (83/195) des patients du bras bendamustine + rituximab avaient commencé un nouveau traitement anti‑leucémique ou étaient décédés (hazard ratio stratifié : 0,19 ; [IC à 95 % : 0,12 ; 0,31]). Le délai médian jusqu'au nouveau traitement anti‑leucémique ou décès n'a pas été atteint dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 26,4 mois dans le bras bendamustine + rituximab.
Suivi de 59 mois
L'efficacité a été évaluée après un suivi médian de 59 mois (date de recueil des données fixée au
8 mai 2020). Les résultats d'efficacité du suivi de 59 mois de l'étude MURANO sont présentés dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur dans l'étude MURANO (suivi de
59 mois)

Critère d'évaluation	Vénétoclax + rituximab N = 194	Bendamustine + rituximabN = 195
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)a	101 (52)	167 (86)
Médiane, mois (IC à 95 %)	54 (48,4 ; 57,0)	17 (15,5 ; 21,7)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)	0,19 (0,15 ; 0,26)
Survie globale
Nombre d'événements (%)	32 (16)	64 (33)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,40 (0,26 ; 0,62)
Estimation à 60 mois, % (IC à 95 %)	82 (76,4 ; 87,8)	62 (54,8 ; 69,6)
Délai jusqu'au traitement anti‑leucémique suivant
Nombre d'événements (%)b	89 (46)	149 (76)
Médiane, mois (IC à 95 %)	58 (55,1 ; NE)	24 (20,7 ; 29,5)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)	0,26 (0,20 ; 0,35)
MRD négativec
Sang périphérique à la fin du traitement, n (%)d	83 (64)	NAf
Estimation de la SSP à 3 ans à partir de la fin du traitement, % (IC à 95 %)e	61 (47,3 ; 75,2)	NAf
Estimation de la SG à 3 ans à partir de la fin du traitement, % (IC à 95 %)e	95 (90,0 ; 100,0)	NAf
IC = intervalle de confiance ; MRD = maladie résiduelle minimale (minimal residual disease) ; NE = non évaluable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; NA = non applicable.a Dans le bras vénétoclax + rituximab, 87 et 14 événements étaient attribuables à une progression de la maladie et à un décès, contre 148 et 19 événements dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement. b Dans le bras vénétoclax + rituximab, 68 et 21 événements étaient attribuables à l'instauration d'un nouveau traitement anti‑leucémique et à un décès, contre 123 et 26 événements dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.

^c La maladie résiduelle minimale a été évaluée par réaction en chaîne par polymérase avec oligonucléotides spécifiques d'allèles (allele‑specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO‑RPC) et/ou par cytométrie en flux. La MRD négative était définie comme un résultat de 1 cellule LLC pour 10⁴ leucocytes dans l'échantillon.
^d Parmi les patients qui ont terminé le traitement par vénétoclax sans progression de la maladie (130 patients).
^e Parmi les patients qui ont terminé le traitement par vénétoclax sans progression de la maladie et qui avaient une MRD négative (83 patients).
^f Pas d'équivalent à la visite de fin de traitement dans le bras bendamustine + rituximab.
Au total, 130 patients du bras vénétoclax + rituximab ont reçu les 2 ans de traitement par vénétoclax sans avoir progressé. Sur ces patients, le taux de SSP estimé à 3 ans post‑traitement était de 51 % (IC à
95 % : 40,2 ; 61,9).
La courbe de Kaplan‑Meier de la SSP évaluée par l'investigateur est présentée à la Figure 2.
Figure 2 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur (population en intention de traiter) dans l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au
8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois
La courbe de Kaplan‑Meier de la survie globale est présentée à la Figure 3.
Figure 3 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie globale (population en intention de traiter) dans l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois
Résultats des analyses en sous‑groupes
Le bénéfice de SSP observé avec le vénétoclax + rituximab par rapport à la bendamustine + rituximab était systématiquement observé dans tous les sous‑groupes de patients évalués, y compris chez les patients à haut risque présentant une délétion 17p/mutation TP53 et/ou un gène IgVH non muté (Figure 4).
Figure 4 : Graphique en forêt de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans les sous‑groupes de l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois
Le statut de la délétion 17p a été déterminé surla base des résultats des examens réalisés par le laboratoire central.
Le hazard ratio non stratifié est présenté sur l'axe desX avec une échelle logarithmique.
NE= non évaluable.
Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC porteurs de délétion 17p ou de mutation TP53 – étude M13-982
La sécurité et l'efficacité du vénétoclax chez 107 patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert, à bras unique (M13-982). La dose initiale était de 20 mg avec un schéma de titration de dose sur 4 à 5 semaines, la dose étant augmentée à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Les patients continuaient à recevoir du vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à l'observation d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 67 ans (37-85 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6,8 ans (0,1-32 ans ; N = 106). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 2 (1-10 traitements) ; 49,5 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, 38 % du rituximab, et 94 % un agent alkylant, dont la bendamustine (33 %). À l'inclusion, 53 % avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm et 51 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Chez ces patients, 37 % (34/91) étaient réfractaires à la fludarabine, 81 % (30/37) étaient porteurs du gène IgVH non muté, et 72 % (60/83) de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53). La durée médiane sous traitement au moment de l'évaluation était de 12 mois (de 0 à 22 mois).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le TRG évalué par un IRC selon les recommandations du NCI-WG actualisées par l'IWCLL (2008). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12. Les données d'efficacité sont présentées pour 107 patients, avec une date de recueil des données fixée au 30 avril 2015. 51 patients supplémentaires ont été inclus dans une cohorte d'extension de sécurité. Les données d'efficacité évaluées par l'investigateur sont présentées pour 158 patients, avec une date de recueil des données ultérieure fixée au 10 juin 2016. La durée médiane de traitement pour ces 158 patients était de 17 mois (de 0 à 34 mois).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités (étude M13-982)

Critère d'évaluation	Évaluation par l'IRC (N = 107)a	Évaluation par l'investigateur (N = 158)b
Date de recueil des données	30 avril 2015	10 juin 2016
TRG, % (IC 95 %)	79 (70,5 ; 86,6)	77 (69,9 ; 83,5)
RC + RCi, %	7	18
RPn, %	3	6
RP, %	69	53
DR, mois, médiane (IC 95 %)	NA	27,5 (26,5, NA)
SSP, % (IC 95 %) Estimation à 12 mois Estimation à 24 mois	72 (61,8 ; 79,8) ND	77 (69,1 ; 82,6) 52 (43 ; 61)
SSP, mois, médiane (IC 95 %)	NA	27,2 (21,9, NA)
DOPR, mois, médiane (intervalle)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
a Un patient n'était pas porteur de la délétion 17p.b Inclut les 51 patients supplémentaires de la cohorte d'extension de sécurité. IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète, RCi = réponse complète avec récupération médullaire incomplète ; DR = durée de la réponse ; IRC = Independent Review Committee ; RPn = réponse partielle nodulaire ; ND = non disponible ; NA = non atteint ; TRG = taux de réponse globale ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; DOPR = délai d'obtention d'une première réponse.

La maladie résiduelle minimale (MRD) a été évaluée par cytométrie en flux chez 93 des 158 patients qui avaient obtenu avec le traitement par vénétoclax une RC, une RCi ou une RP avec maladie résiduelle limitée. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à 0,0001
(< 1 cellule leucémique pour 10⁴ leucocytes dans l'échantillon). Vingt-sept pour cent des patients (42/158) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, dont 16 patients qui avaient également une MRD négative dans la moelle osseuse.
Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC en échec à un traitement par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B – étude M14-032
L'efficacité et la sécurité du vénétoclax chez les patients atteints de LLC préalablement traités et en échec à un traitement par ibrutinib ou idélalisib ont été évaluées au cours d'une étude de phase 2, multicentrique, non randomisée, réalisée en ouvert (M14-032). Les patients ont reçu le vénétoclaxselon le schéma de titration de dose recommandé. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au moment du gel des données (26 juillet 2017), 127 patients avaient été inclus et traités par vénétoclax. Parmi ceux-ci, 91 patients avaient reçu un traitement antérieur par ibrutinib (Bras A) et 36un traitement antérieur par idélalisib (Bras B). L'âge médian était de 66 ans (de 28 à 85 ans), 70 % étaient de sexe masculin, et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 8,3 ans de 0,3 à 18,5 ans ; N = 96). Les anomalies chromosomiques observées étaient des délétions 11q (34 %, 43/127), des délétions 17p (40 %, 50/126), des mutations TP53 (38 %, 26/68) et 78 % des patients (72/92) étaient porteurs du gène IgVH non muté. À l'inclusion, 41 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥ 5 cm et 31 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (de 1 à 15) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par ibrutinib, et de 3 chez ceux ayant
reçu un traitement antérieur par idélalisib (intervalle : 1 à 11). Dans l'ensemble, 65 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, le rituximab dans 86 % des cas, d'autres anticorps monoclonaux dans 39 % des cas, et un agent alkylant dans 72 % des cas, dont la bendamustine (41 % des cas). Au moment de l'évaluation, la durée médiane de traitement par vénétoclax était de 14,3 mois (de 0,1 à 31,4 mois).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) selon les recommandations NCI-WG mises à jour par l'IWCLL. Les évaluations de la réponse ont été réalisées à 8 semaines,
24 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur chez les patients en échec d'un traitement antérieur par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (étude M14-032)

Critère d'évaluation	Bras A (échec sous ibrutinib) (N = 91)		Bras B (échec sous idélalisib) (N = 36)		Total (N = 127)
TRG, % (IC à 95 %)	65 (54,1 ; 74,6)		67 (49,0 ; 81,4)		65 (56,4 ; 73,6)
RC + RCi, %	10		11		10
RPn, %	3		0		2
RP, %	52		56		53
SSP, % (IC à 95 %) Estimation à 12 mois Estimation à 24 mois	75 (64,7 ; 83,2) 51 (36,3 ; 63,9)		80 (63,1 ; 90,1) 61 (39,6 ; 77,4)		77 (68,1 ; 83,4) 54 (41,8 ; 64,6)
SSP, mois, médiane (IC à 95 %)	25 (19,2 ; NA)		NA (16,4 ; NA)		25 (19,6 ; NA)
SG, % (IC à 95 %) Estimation à 12 mois	91 (82,8 ; 95,4)		94,2 (78,6 ; 98,5)		92 (85,6 ; 95,6)
DOPR, mois, médiane (intervalle)	2,5 (1,6-14,9)		2,5 (1,6-8,1)		2,5 (1,6-14,9)
Statut de la délétion 17p et/ou de la mutation TP53 TRG, % (IC à 95 %)
Oui		(n = 28) 61 (45,4 ; 74,9)		(n = 7) 58 (27,7 ; 84,8)	(n = 35) 60 (46,6 ; 73,0)
Non		(n = 31) 69 (53,4 ; 81,8)		(n = 17) 71 (48,9 ; 87,4)	(n = 48) 70 (57,3 ; 80,1)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération médullaire incomplète ; RPn = réponse partielle nodulaire ; NA = non atteint ; TRG = taux de réponse globale ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; DOPR = délai d'obtention d'une première réponse.

Les données d'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation complémentaire par IRC, mettant en évidence un TRG combiné de 70 % (Bras A : 70 % ; Bras B : 69 %). Un patient (en échec sous ibrutinib) a obtenu une RCi. Le TRG pour les patients porteurs de la délétion 17p et/ou de la mutation TP53 a été de 72 % (33/46) (IC à 95 % : 56,5 ; 84,0) dans le Bras A et de 67 % (8/12) (IC à 95 % : 34,9 ; 90,1) dans le Bras B. Pour les patients sans délétion 17p et/ou mutation TP53, le TRG a été de 69 % (31/45) (IC à 95 % : 53,4 ; 81,8) dans le Bras A et de 71 % (17/24) (IC à 95 % : 48,9 ; 87,4) dans le Bras B.
Les valeurs médianes de SG et DR n'ont pas été atteintes avec un suivi médian d'environ 14,3 mois pour le Bras A et de 14,7 mois pour le Bras B.
Vingt-cinq pour cent des patients (32/127) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, y compris 8 patients qui avaient également une MRD négative dans la moelle osseuse.
Leucémie aiguë myéloïde
Le vénétoclax a été étudié chez des patients adultes âgés de ≥ 75 ans ou présentant des comorbidités excluant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive d'après au moins l'un des critères suivants à l'inclusion : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3, comorbidité cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique modérée, clairance de la créatinine (ClCr) < 45 ml/min ou autre comorbidité.
Vénétoclax en association avec l'azacitidine pour le traitement des patients atteints de LAMnouvellement diagnostiquée ‑ étude M15‑656 (VIALE‑A)
L'étude VIALE‑A était une étude de phase III, randomisée (2/1), en double aveugle, contrôlée versusplacebo, évaluant l'efficacité et la tolérance du vénétoclax en association avec l'azacitidine chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.
Les patients de l'étude VIALE‑A ont suivi le schéma de titration de dose quotidienne de 3 jours jusqu'à une dose finale de 400 mg une fois par jour durant le premier cycle de 28 jours de traitement (voir rubrique 4.2) puis ont reçu du vénétoclax 400 mg par voie orale une fois par jour les cycles suivants. L'azacitidine à 75 mg/m² a été administrée par voie intraveineuse ou sous‑cutanée du Jour 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1. Pendant la phase de titration, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés pour surveillance. Lorsque l'évaluation médullaire confirmait une rémission, définie comme moins de 5 % de blastes leucémiques avec une cytopénie de grade 4 à la suite du Cycle 1 du traitement, l'administration du vénétoclax ou du placebo était interrompue jusqu'à 14 jours ou jusqu'à l'obtention d'un NAN ≥ 500/microlitre et d'une numération plaquettaire ≥ 50 × 10³/microlitre. Pour les patients dont la maladie était résistante à la fin du Cycle 1, une évaluation médullaire a été réalisée après le Cycle 2 ou 3, et lorsque cela était cliniquement indiqué. L'azacitidine a été reprise le même jour que le vénétoclax ou le placebo à la suite de l'interruption (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose d'azacitidine a été mise en place dans l'étude clinique pour la gestion de la toxicité hématologique (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de l'azacitidine). Les patients ont continué à recevoir des cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 431 patients ont été randomisés : 286 dans le bras vénétoclax + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux bras. Globalement, l'âge médian était de 76 ans (intervalle : 49 à 91 ans),
76 % des patients étaient blancs, 60 % étaient des hommes, et l'indice de performance de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 %. 75 % des patients étaient atteints d'une LAM de novo et 25 % d'une LAM secondaire. À l'inclusion, le taux de blastes médullaires était < 30 % pour 29 % des patients, compris entre ≥ 30 % et < 50 % pour 22 %, et ≥ 50 % pour 49 %. Un risque cytogénétique intermédiaire ou défavorable était présent chez 63 % et 37 % des patients, respectivement. Les mutations suivantes ont été identifiées : mutations TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 et/ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec une mutation IDH1,
16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3, et 18 % (44/249) avec NPM1.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité de l'étude étaient la survie globale (SG), évaluée depuis la date de randomisation jusqu'au décès toutes causes confondues, et le taux de RC composite (réponse complète + réponse complète avec récupération hématologique incomplète [RC + RCi]). Le suivi médian global au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle : < 0,1 à 30,7 mois).
Le traitement par vénétoclax + azacitidine a mis en évidence une réduction de 34 % du risque de décès par rapport au traitement par placebo + azacitidine (p < 0,001). Les résultats sont présentés dans le Tableau 14.
Tableau 14 : Résultats d'efficacité de l'étude VIALE‑A

Critère d'évaluation	Vénétoclax + azacitidine	Placebo + azacitidine
Survie globalea	(N = 286)	(N = 145)
Nombre d'événements, n (%) Survie médianea, mois (IC à 95 %) Hazard ratiob (IC à 95 %) Valeur de pb	161 (56) 14,7 (11,9 ; 18,7)	109 (75) 9,6 (7,4 ; 12,7)
	0,66 (0,52 ; 0,85)
	< 0,001
Taux de RC + RCic	(N = 147)	(N = 79)
n (%) (IC à 95 %) Valeur de pd	96 (65) (57 ; 73)	20 (25) (16 ; 36)
	< 0,001
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète, définie comme une numération absolue des neutrophiles > 1 000/microlitre, une numération plaquettaire > 100 000/microlitre, une indépendance transfusionnelle en globules rouges et un taux de blastes médullaires < 5 %. Absence de blastes circulants et de blastes avec corps d'Auer, absence de maladie extramédullaire ; RCi = réponse complète avec récupération hématologique incomplète.aEstimation de Kaplan‑Meier au moment de la seconde analyse intermédiaire (date de recueil des données fixée au 4 janvier 2020). bL'estimation du hazard ratio (vénétoclax + azacitidine versus placebo + azacitidine) est basée sur un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié en fonction du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) et de l'âge (18 à < 75 ; ≥ 75) attribué lors de la randomisation ; valeur de p basée sur un test de log‑rank stratifié en fonction des mêmes facteurs.cLe taux de RC + RCi est issu d'une analyse intermédiaire prévue des 226 premiers patients randomisés avec 6 mois de suivi au moment de la première analyse intermédiaire (date de recueil des données fixée au 1er octobre 2018).dLa valeur de p est issue d'un test de Cochran‑Mantel‑Haenszel stratifié en fonction de l'âge (18 à < 75 ; ≥ 75) et du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la randomisation.

Figure 5 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie globale dans l'étude VIALE‑A
PBO+AZA VEN+AZA
Nombre à risque
PBO+AZA
VEN+AZA
TEMPS (MOIS)
Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité sont présentés dans le Tableau 15.
Tableau 15 : Critères supplémentaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude VIALE‑A

Critère d'évaluation	Vénétoclax + azacitidine N = 286	Placebo + azacitidine N = 145
Taux de RC n (%) (IC à 95 %) Valeur de pa DR médianeb, mois (IC à 95 %)	105 (37) (31 ; 43)	26 (18) (12 ; 25)
	< 0,001
	17,5 (15,3 ; ‑)	13,3 (8,5 ; 17,6)
Taux de RC + RCi n (%) (IC à 95 %) DR médianeb, mois (IC à 95 %)	190 (66) (61 ; 72) 17,5 (13,6 ; ‑)	41(28) (21 ; 36) 13,4 (5,8 ; 15,5)
Taux de RC + RCi à l'instauration du Cycle 2, n (%) (IC à 95 %) Valeur de pa	124 (43) (38 ; 49)	11 (8) (4 ; 13)
	< 0,001
Taux d'indépendance transfusionnelle, plaquettes n (%) (IC à 95 %) Valeur de pa	196 (69) (63 ; 74)	72 (50) (41 ; 58)
	< 0,001
Taux d'indépendance transfusionnelle, globules rouges n (%) (IC à 95 %) Valeur de pa	171 (60) (54 ; 66)	51 (35) (27 ; 44)
	< 0,001
Taux de réponse avec MRD chez les RC + RCid n (% ) (IC à 95 %) Valeur de pa	67 (23) (19 ; 29)	11 (8) (4 ; 13)
	< 0,001
Survie sans événement Nombre d'événements, n (%) SSE médianee, mois (IC à 95 %) Hazard ratio (IC à 95 %)c Valeur de pc	191 (67) 9,8 (8,4 ; 11,8)	122 (84) 7,0 (5,6 ; 9,5)
	0,63 (0,50 ; 0,80) < 0,001
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération hématologique incomplète ; DR = durée de réponse ; SSE = survie sans évènement ; MRD = maladie résiduelle minimale/mesurable (minimal/measurable residual disease) ; n = nombre de réponses ou nombre d'événements ; ‑ = non atteint. La RC (réponse complète) a été définie comme une numération absolue des neutrophiles > 1 000/microlitre, une numération plaquettaire > 100 000/microlitre, une indépendance transfusionnelle en globules rouges et un taux de blastes médullaires < 5 %. Absence de blastes circulants et de blastes avec corps d'Auer, absence de maladie extramédullaire. L'indépendance transfusionnelle a été définie comme une période d'au moins 56 jours consécutifs (≥ 56 jours) sans transfusion après la première dose du médicament à l'étude, et pendant ou avant la dernière dose du médicament à l'étude + 30 jours, ou avant la rechute ou la progression de la maladie, ou avant l'instauration d'un traitement ultérieur suite à l'étude, selon la première de ces éventualités. aLa valeur de p est issue d'un test de Cochran‑Mantel‑Haenszel stratifié en fonction de l'âge (18 à < 75 ; ≥ 75) et du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la randomisation.bLa DR (durée de réponse) a été définie comme le temps entre la première réponse de RC pour la DR de RC, ou entre la première réponse de RC ou de RCi pour la DR de RC + RCi jusqu'à la date de confirmation de première rechute morphologique ou de progression de la maladie, ou de décès dû à une progression de la maladie, selon la première de ces éventualités. La DR médiane est issue d'une estimation de Kaplan‑Meier.cL'estimation du hazard ratio (vénétoclax + azacitidine versus placebo + azacitidine) est basée sur un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié en fonction de l'âge (18 à < 75 ; ≥ 75) et du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la randomisation ; valeur de p basée sur un test de log‑rank stratifié en fonction des mêmes facteurs.dLe taux de réponse avec MRD chez les RC + RCi est défini comme le pourcentage de patients obtenant une RC ou une RCi et démontrant une réponse caractérisée par une MRD < 10‑3 blastes médullaires, déterminée par une méthode centrale standardisée de cytométrie en flux multicouleurs.eEstimation de Kaplan‑Meier.

Parmi les patients présentant la mutation FLT3, les taux de RC + RCi étaient de 72 % (21/29 ; [IC à 95 % : 53 ; 87]) et de 36 % (8/22 ; [IC à 95 % : 17 ; 59]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et placebo + azacitidine, respectivement (p = 0,021).
Parmi les patients présentant les mutations IDH1/IDH2, les taux de RC + RCi étaient de 75 % (46/61 ; [IC à 95 % : 63 ; 86]) et de 11 % (3/28 ; [IC à 95 % : 2 ; 28]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et placebo + azacitidine, respectivement (p < 0,001).
Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de globules rouges à l'inclusion et qui ont été traités par vénétoclax + azacitidine, 49 % (71/144) sont devenus indépendants des transfusions.
Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes à l'inclusion et qui ont été traités par vénétoclax + azacitidine, 50 % (34/68) sont devenus indépendants des transfusions.
Le délai médian d'obtention d'une première réponse de RC ou de RCi était de 1,3 mois (intervalle :0,6 à 9,9 mois) avec le traitement par vénétoclax + azacitidine. Le délai médian d'obtention de la meilleure réponse de RC ou de RCi était de 2,3 mois (intervalle : 0,6 à 24,5 mois).
Figure 6 : Graphique en forêt de la survie globale dans les sous‑groupes de l'étude VIALE‑A
‑ = non atteint.
Pour le critère d'évaluation secondaire prédéfini de la SG dans le sous‑groupe présentant la mutation IDH1/2, p < 0,0001 (test de log‑rank non stratifié).
Le hazard ratio (HR) non stratifié est présenté sur l'axe des X avec une échelle logarithmique.
Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine pour le traitement des patients atteints
d'une LAM nouvellement diagnostiquée ‑ étude M14‑358
L'étude M14‑358 était une étude clinique de phase I/II non randomisée sur le vénétoclax en association avec l'azacitidine (n = 84) ou la décitabine (n = 31) chez des patients atteints d'une LAMnouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive. Les patients ont reçu le vénétoclax selon un schéma de titration de dose quotidienne jusqu'à une dose finale de 400 mg une
fois par jour. Dans l'étude M14‑358, l'administration de l'azacitidine était similaire à celle de l'étude randomisée VIALE‑A. La décitabine à 20 mg/m² a été administrée par voie intraveineuse du Jour 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.
Le suivi médian était de 40,4 mois (intervalle : 0,7 à 42,7 mois) pour le traitement par vénétoclax + décitabine.
L'âge médian des patients traités par vénétoclax + décitabine était de 72 ans (intervalle : 65 à 86 ans), 87 % étaient blancs, 48 % étaient des hommes et 87 % présentaient un indice de performance de l'ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC + RCi était de 74 % (IC à 95 % : 55 ; 88) en association avec la décitabine.
Patients âgés
Sur les 194 patients atteints de LLC préalablement traités ayant reçu le vénétoclax en association avec le rituximab, 50 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 107 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M13-982, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus. Sur les 127 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M14-032, 58 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 352 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes de sécurité dans 3 études en ouvert en monothérapie, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 283 patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée et traités dans l'étude clinique VIALE‑A (bras vénétoclax + azacitidine), 96 % avaient ≥ 65 ans et 60 % avaient ≥ 75 ans.
Sur les 31 patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine dans l'étude clinique M14‑358, 100 % avaient ≥ 65 ans et 26 % avaient ≥ 75 ans.
Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes du profil de tolérance ou d'efficacité entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes dans les études en association et en monothérapie.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Venclyxto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de leucémie lymphoïde chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Venclyxto dans un ou plusieurs sous‑groupes de la population pédiatrique dans l'indication de LAM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).