Vabysmo 120 mg / ml, solution injectable
Posologie
Ce médicament doit être administré par un médecin qualifié et expérimenté dans les injections intravitréennes. Un flacon doit être utilisé pour le traitement d'un seul œil.
Posologie
<i>Dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (humide) (DMLAn) </i>
La dose recommandée est de 6 mg (solution de 0,05 mL) administrée par injection intravitréenne toutes les 4 semaines (mensuelle) pour les 4 premières doses.
Ensuite, une évaluation de l'activité de la maladie basée sur des résultats anatomiques et/ou visuels est recommandée 20 et/ou 24 semaines après l'initiation du traitement pour que le traitement puisse être individualisé. Chez les patients sans activité de la maladie, l'administration de faricimab toutes les 16 semaines (4 mois) doit être considérée. Chez les patients avec une activité de la maladie, un traitement toutes les 8 semaines (2 mois) ou toutes les 12 semaines (3 mois) doit être considéré. Si les résultats visuels et/ou anatomiques changent, l'intervalle de traitement devra être ajusté en conséquence, et une
réduction de l'intervalle doit être mise en œuvre si les résultats visuels et/ou anatomiques se détériorent (voir rubrique 5.1). Les données de sécurité sont limitées concernant les traitements avec des intervalles de 8 semaines ou moins (voir rubrique 4.4). La surveillance entre les visites d'administration doit être programmée en fonction de l'état du patient et du choix du médecin, mais il n'y a pas d'obligation de surveillance mensuelle entre les injections.
<i>Baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD) </i>
La dose recommandée est de 6 mg (solution de 0,05 mL) administrée par injection intravitréenne toutes les 4 semaines (mensuelle) pour les 4 premières doses.
Ensuite, le traitement est individualisé en utilisant une approche « <i>treat-and-extend »</i>. Sur avis du médecin en fonction des résultats anatomiques et/ou visuels du patient, l'intervalle des administrations peut être étendu jusqu'à 16 semaines (4 mois), par palier allant jusqu'à 4 semaines. Si les résultats anatomiques et/ou visuels changent, l'intervalle de traitement devra être ajusté en conséquence, et une réduction de l'intervalle doit être mise en œuvre si les résultats anatomiques et/ou visuels se détériorent (voir rubrique 5.1). Les intervalles de traitement inférieurs à 4 semaines n'ont pas été étudiés. La surveillance entre les visites d'administration doit être programmée en fonction de l'état du patient et du choix du médecin, mais il n'y a pas d'obligation de surveillance mensuelle entre les injections.
<i>Durée du traitement </i>
Ce médicament est destiné à être un traitement à long terme. Si les résultats visuels et/ou anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'est pas bénéfique pour le patient, le traitement doit être arrêté.
<i>Dose retardée ou oubliée </i>
Si une dose est retardée ou oubliée, le patient doit revenir pour être évalué par le médecin lors de la prochaine visite et continuer à être traité, selon le choix du médecin.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2). Les données de sécurité chez les patients atteints de DMLAn âgés ≥ 85 ans sont limitées (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
L'utilisation de ce médicament dans la population pédiatrique pour les indications de DMLAn et d'OMD n'est pas pertinente.
Mode d'administration
Voie intravitréenne uniquement.
Vabysmo doit être inspecté visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration, auquel cas le flacon ne doit pas être utilisé.
L'injection intravitréenne doit être réalisée dans des conditions aseptiques, incluant la désinfection chirurgicale des mains, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum de paupière stérile (ou équivalent). Les antécédents médicaux du patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant d'effectuer l'administration intravitréenne (voir rubrique 4.8). Une anesthésie appropriée et l'application d'un antibactérien local à large spectre pour désinfecter la peau autour de l'œil, la paupière et la surface oculaire doivent être réalisés avant l'injection.
L'aiguille d'injection doit être insérée 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume d'injection de
0,05 mL est ensuite administré lentement ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé pour les injections ultérieures.
Après l'injection, tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés afin de détecter une éventuelle élévation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut consister à une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou en réalisant une tonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l'injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d'une endophtalmie (par exemple, perte de vision, douleur oculaire, rougeur de l'œil, photophobie, vision trouble).
Pour les instructions sur la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois suivant la dernière injection intravitréenne de faricimab.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du faricimab chez la femme enceinte. L'exposition systémique au faricimab est faible après une administration oculaire, mais en raison de son mécanisme d'action (c'est-à-dire inhibition du VEGF), faricimab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryo/foetotoxique (voir rubrique 5.3).
Faricimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le faricimab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Vabysmo ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Une
décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par faricimab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur les organes reproducteurs ou la fertilité n'a été observé dans une étude de 6 mois chez les singes cynomolgus avec le faricimab (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois suivant la dernière injection intravitréenne de faricimab.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du faricimab chez la femme enceinte. L'exposition systémique au faricimab est faible après une administration oculaire, mais en raison de son mécanisme d'action (c'est-à-dire inhibition du VEGF), faricimab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryo/foetotoxique (voir rubrique 5.3).
Faricimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le faricimab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Vabysmo ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Une
décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par faricimab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur les organes reproducteurs ou la fertilité n'a été observé dans une étude de 6 mois chez les singes cynomolgus avec le faricimab (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, agents antinéovascularisation , code ATC : S01LA09
Mécanisme d'action
Le faricimab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui agit par inhibition de deux voies distinctes par neutralisation de l'angiopoïétine-2 (Ang-2) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A).
L'Ang-2 provoque une instabilité vasculaire en favorisant la déstabilisation endothéliale, la perte de péricytes et l'angiogenèse pathologique, potentialisant ainsi les fuites vasculaires et l'inflammation. Elle sensibilise également les vaisseaux sanguins à l'action du VEGF-A, ce qui entraîne une déstabilisation vasculaire supplémentaire. L'Ang-2 et le VEGF-A augmentent de manière synergique la perméabilité vasculaire et stimulent la néovascularisation.
Par la double inhibition de l'Ang-2 et du VEGF-A, le faricimab réduit la perméabilité vasculaire et l'inflammation, inhibe l'angiogenèse pathologique et rétablit la stabilité vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Une suppression des concentrations médianes oculaires d'Ang-2 libre et de VEGF-A libre, par rapport au début de l'étude, a été observée à partir du jour 7, dans les quatre études de phase III décrites ci-après.
DMLAn
Dans les études TENAYA et LUCERNE, des critères visuels et anatomiques objectifs prédéfinis, ainsi qu'une évaluation clinique du médecin traitant, ont été utilisés pour guider les décisions thérapeutiques aux moments des évaluations de l'activité de la maladie (semaine 20 et semaine 24).
La réduction moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) entre l'inclusion et les visites d'évaluation du critère d'évaluation principal (moyenne des valeurs mesurées aux semaines 40 à 48) était comparable à celle observée avec l'aflibercept, avec -137 µm et -137 µm pour les patients traités avec faricimab administré jusqu'à toutes les 16 semaines (Q16S) comparé à -129 µm et -131 µm pour l'aflibercept, respectivement dans les études TENAYA et LUCERNE. Ces réductions moyennes de l'ECR ont été maintenues tout au long de la deuxième année.
À la semaine 48, dans les deux études, un effet comparable de faricimab et de l'aflibercept a été observé sur la réduction du liquide intra-rétinien (LIR), du liquide sous-rétinien (LSR) et du DEP. Les effets sur le LIR, le LSR et le DEP ont étaient maintenus tout au long de la deuxième année. Il y avait aussi des modifications comparables de l'aire totale de la lésion de néovascularisation choroïdienne (NVC) et de l'aire de la zone de fuite associée à la NVC par rapport aux valeurs initiales chez les patients des bras de traitement faricimab et aflibercept.
OMD
Dans les études YOSEMITE et RHINE, les paramètres anatomiques liés à l'œdème maculaire faisaient partie des évaluations de l'activité de la maladie orientant les décisions thérapeutiques.
La réduction moyenne de l'ECR entre l'inclusion et les visites d'évaluation du critère d'évaluation principal (moyenne des valeurs mesurées aux semaines 48 à 56) était numériquement plus importante que celles observées avec l'aflibercept, avec -207 µm et -197 µm chez les patients traités par faricimab Q8S et faricimab administré à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S contre -170 µm chez les patients traités par aflibercept Q8S dans l'étude YOSEMITE ; les résultats étaient respectivement de 196 µm, 188 µm et 170 µm dans l'étude RHINE. Les réductions de l'ECR observées la deuxième année étaient en ligne avec les résultats de la première année. De plus grandes proportions de patients dans les deux bras de traitement faricimab ont présenté une absence de LIR et une absence d'OMD (définie comme l'atteinte d'une ECR inférieure à 325 µm) au fil du temps la deuxième année par rapport à l'aflibercept dans les deux études.
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
La sécurité et l'efficacité de faricimab ont été évaluées dans deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par un comparateur actif, d'une durée de
2 ans, TENAYA et LUCERNE, menées chez des patients atteints de DMLAn. Au total, 1 329 patients ont été inclus, avec 1 135 (85 %) patients qui ont fini l'étude à la semaine 112. Au total, 1 326 patients ont reçu au moins une dose (664 avec faricimab). L'âge des patients était compris entre 50 et 99 ans, avec une moyenne [Ecart Type; ET] de 75,9 [8,6] ans.
Dans les deux études, les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 : 1 dans l'un des deux bras de traitement :
• Faricimab 6 mg jusqu'à Q16S après quatre doses mensuelles initiales
• aflibercept 2 mg Q8S après trois doses mensuelles initiales
Après les quatre premières doses mensuelles (semaines 0, 4, 8 et 12), les patients randomisés dans le bras faricimab ont reçu soit une administration toutes les 16 semaines (Q16S), 12 semaines (Q12S) ou 8 semaines (Q8S), en fonction de l'évaluation de l'activité de la maladie aux semaines 20 et 24. L'activité de la maladie a été évaluée avec des critères visuels (MAVC) et anatomiques (ECR) objectifs pré-spécifiés, ainsi que selon l'évaluation clinique du médecin traitant portant sur la présence d'une hémorragie maculaire ou une activité de la maladie (DMLAn) nécessitant un traitement (seulement à la semaine 24). Les patients sont restés à ces intervalles posologiques fixes jusqu'à la semaine 60 sans traitement supplémentaire. A partir de la semaine 60, les patients dans le bras faricimab sont passés à un schéma posologique ajustable, où leur intervalle de traitement pouvait être allongé par pallier allant jusqu'à 4 semaines (jusqu'à Q16S) ou réduit par pallier allant jusqu'à 8 semaines (jusqu'à Q8S) en fonction de l'évaluation objective automatisée des critères pré-spécifiés d'activité de la maladie visuels (MAVC) et anatomiques (ECR et hémorragie maculaire). Les patients dans le bras aflibercept sont restés avec un rythme d'administration Q8S tout au long de la période de l'étude. Les deux études ont duré 112 semaines.
Résultats
Les deux études ont démontré une efficacité sur le critère d'évaluation principal, défini comme la variation moyenne de la MAVC entre sa valeur à l'inclusion et sa moyenne aux visites des
semaines 40, 44 et 48, et mesuré par le score des lettres de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Tableau 2 et Tableau 3). Dans les deux études, les patients traités par faricimab à intervalle fixe jusqu'à Q16S ont présenté une variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion non inférieure à celle observée chez les patients traités par aflibercept Q8S la première année, et ces gains visuels ont été maintenus jusqu'à la semaine 112. Les améliorations de la MAVC à la semaine 112 par rapport à l'inclusion sont présentées dans les Figure 1.
La proportion de patients pour chacun des différents intervalles de traitement à la semaine 112 dans les études TENAYA et LUCERNE, était respectivement de :
• Q16S: 59 % et 67 %
• Q12S: 15 % et 14 %
• Q8S: 26 % et 19 %
Tableau 2 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principala et à 2 ansb dans les études TENAYA
a Moyenne des semaines 40, 44 et 48 ; bMoyenne des semaines 104, 108, 112
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
IC : Intervalle de Confiance
MC : Moindres Carrés
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principala et à 2 ansb dans les études LUCERNE
a Moyenne des semaines 40, 44 et 48 ; bMoyenne des semaines 104, 108, 112
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
IC : Intervalle de Confiance
MC : Moindres Carrés
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Figure 1 : Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'inclusion à la 2ème année (semaine 112) ; données combinées des études TENAYA et LUCERNE.
Dans les deux études TENAYA et LUCERNE, les améliorations de la MAVC et de l'ECR à la semaine 60 par rapport à l'inclusion étaient comparables entre les deux bras de traitement et en ligne avec celles observées à la semaine 48.
A la semaine 60, 46 % des patients des études TENAYA et LUCERNE étaient sur un intervalle Q16S. Parmi eux, 69 % des patients des deux études ont maintenu Q16S à la semaine 112 sans réduction d'intervalle.
A la semaine 60, 80 % et 78 % des patients des études TENAYA et LUCERNE, respectivement, étaient sur un intervalle ≥ Q12S (Q16S ou Q12S). Parmi eux, 67 % et 75 % des patients, respectivement, ont maintenu un intervalle ≥ Q12S jusqu'à la semaine 112 sans réduction en-dessous de Q12S.
A la semaine 60, 33 % des patients des études TENAYA and LUCERNE étaient sur un intervalle Q12S. Parmi eux, 3,2 % et 0 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, ont maintenu Q12S jusqu'à la semaine 112.
A la semaine 60, 20 % et 22 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, étaient sur un intervalle Q8S. Parmi eux, 34 % et 30 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, ont maintenu le traitement Q8S jusqu'à la semaine 112.
Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (par exemple : âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, type de lésion, taille de lésion) dans chaque étude et dans l'analyse groupée, étaient conformes aux résultats dans les populations globales.
Dans les études, faricimab jusqu'à Q16S a montré une amélioration du critère d'efficacité prédéfini de la variation moyenne du score composite du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), entre l'inclusion et la semaine 48, qui était comparable à celle de l'aflibercept Q8S, et a dépassé le seuil des 4 points. L'ampleur de ces changements correspond à un gain de 15 lettres en MAVC.
L'incidence des événements indésirables oculaires dans l'œil étudié était de 53,9 % et de 52,1 %, et les événements indésirables non oculaires étaient de 73,3 % et de 74,3 %, jusqu'à la semaine 112 dans les deux bras de traitement faricimab et aflibercept, respectivement (voir rubrique 4.4 et 4.8).
OMD
La sécurité et l'efficacité de faricimab ont été évaluées dans deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par un comparateur actif, d'une durée de
2 ans, YOSEMITE et RHINE, menées chez des patients atteints d'OMD. Au total, 1 891 patients ont été inclus dans les deux études dont 1 622 (86 %) patients ayant terminé les études jusqu'à la semaine 100. Au total 1 887 patients ont été traité avec au moins une dose jusqu'à la semaine 56 (1 262 avec faricimab). L'âge des patients allait de 24 à 91 ans, avec une moyenne [ET] de 62,2 [9,9] ans. La population globale comprenait des patients naïfs de traitement anti-VEGF (78 %) et des patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude (22 %). Dans les deux études, les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 : 1 : 1 dans l'un des trois bras de traitement :
• Faricimab 6 mg Q8S après 6 premières doses mensuelles.
• Faricimab 6 mg à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S (4, 8, 12 ou 16 semaines) après 4 premières doses mensuelles.
• Aflibercept 2 mg Q8S après 5 premières doses mensuelles.
Dans le bras à intervalles variables pouvant aller jusqu'à 16 semaines, la posologie a suivi une approche standardisée « treat-and-extend ». L'intervalle pouvait être augmenté par paliers de
4 semaines ou diminué par paliers de 4 ou 8 semaines en fonction des résultats anatomiques et/ou visuels, en utilisant uniquement les données obtenues lors des visites d'administration du médicament de l'étude.
Résultats
Les deux études ont montré une efficacité sur le critère d'évaluation principal, défini comme la variation moyenne de la MAVC entre sa valeur à l'inclusion et à 1 an (moyenne aux visites des semaines 48, 52 et 56), mesuré par le score des lettres ETDRS. Dans les deux études, les patients traités par faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont présenté une variation moyenne de la MAVC depuis l'inclusion non inférieure à celle observée chez les patients traités par aflibercept Q8S à 1 an, et ces gains de vision ont été maintenu la deuxième année.
Après 4 doses mensuelles initiales, les patients dans le bras faricimab à intervalles variables allant jusqu'à Q16S pouvaient avoir reçu entre un minimum de 6 et un maximum de 21 injections au total pendant 96 semaines. À la semaine 52, 74 % et 71 % des patients dans le bras faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont atteint un intervalle d'administration Q16S ou Q12S dans les études YOSEMITE et RHINE, respectivement (53 % et 51 % pour le schéma Q16S, 21 % et 20 % pour le schéma Q12S). Concernant ces patients, 75 % et 84 % ont maintenu un intervalle d'administration ≥ Q12S sans réduction de l'intervalle en dessous de Q12S jusqu'à la semaine 96 ; concernant les patients en Q16S à la semaine 52, 70 % et 82 % des patients ont maintenu un intervalle d'administration Q16S sans réduction de l'intervalle jusqu'à la semaine 96 dans YOSEMITE et RHINE respectivement. A la semaine 96, 78 % des patients dans le bras faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont atteint un intervalle d'administration de Q16S et Q12S dans les deux études (60 % et 64 % pour Q16S, 18 % et 14 % pour Q12S). 4 % et 6 % des patients ont vu leur intervalle prolongé jusqu'à Q8S et sont restés à un intervalle d'administration ≤ Q8S jusqu'à la semaine 96 ; 3 % et 5 % ont reçu leur traitement seulement avec un intervalle Q4S dans YOSEMITE et RHINE jusqu'à la semaine 96, respectivement.
Les résultats détaillés des analyses des études YOSEMITE et RHINE sont présentés dans le Tableau 4, Tableau 5, et la Figure 2 ci-dessous.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principal à 1 ana et à 2 ansb dans l'étude YOSEMITE
aMoyenne des semaines 48, 52 et 56 ; bMoyenne des semaines 92, 96, 100
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
MC : Moindres Carrés
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré par CMH pour le bras aflibercept est présenté pour la comparaison entre faricimab Q8S et aflibercept, cependant le % pondéré par CMH correspondant pour la comparaison entre faricimab à intervalles variables et aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principal à 1 ana et à 2 ansb dans l'étude RHINE
aMoyenne des semaines 48, 52 et 56 ; bMoyenne des semaines 92, 96, 100
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
MC : Moindres Carrés
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré par CMH pour le bras aflibercept est présenté pour la comparaison entre faricimab Q8S et aflibercept, cependant le % pondéré par CMH correspondant pour la comparaison entre faricimab à intervalles variables et aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Figure 2: Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'inclusion à 2 ans (Semaine 100) ; données combinées des études YOSEMITE et RHINE.
Les résultats d'efficacité chez les patients naïfs de traitement anti-VEGF avant la participation à l'étude et dans tous les autres sous-groupes évaluables (par exemple : âge, sexe, origine ethnique, taux d'HbA1c à l'inclusion, acuité visuelle à l'inclusion) dans chaque étude étaient conformes aux résultats observés dans les populations globales.
Dans les études, faricimab Q8S et à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S a montré des améliorations du critère d'efficacité prédéfini de la variation moyenne du score composite NEI VFQ -25, entre l'inclusion et la semaine 52, qui était comparable à celles observées avec l'aflibercept Q8S et dépassait le seuil de 4 points. Faricimab Q8S et à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S a aussi démontré des améliorations cliniquement significatives du critère d'efficacité prédéfini entre l'inclusion et la semaine 52 du NEI VFQ -25 pour les scores relatifs aux activités de près, aux activités de loin et à la conduite qui étaient comparables à l'aflibercept Q8S. L'ampleur de ces changements correspond à un gain de 15 lettres en MAVC. Des proportions comparables de patients traités avec faricimab Q8S, faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S et aflibercept Q8S ont présenté une amélioration cliniquement significative ≥ 4 points entre l'inclusion et la semaine 52 du score composite du NEI VFQ-25, le critère d'efficacité prédéfini. Ces résultats ont été maintenus à la semaine 100.
Un critère additionnel clé de l'évaluation de l'efficacité dans les études sur l'OMD était la variation du score de sévérité de la rétinopathie diabétique sur l'échelle de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS-DRSS) entre l'inclusion et la semaine 52. Sur les 1 891 patients inclus dans les études YOSEMITE et RHINE, 708 et 720 patients ont été évalués sur les critères d'évaluation de la RD, respectivement.
Les scores ETDRS-DRSS allaient de 10 à 71 à l'inclusion dans l'étude.
La majorité des patients, environ 60 %, présentaient une RD non proliférative modérée à sévère (DRSS 43/47/53) à l'inclusion.
La proportion de patients qui ont observé une amélioration ETDRS-DRSS ≥ 2 stades et ≥ 3 stades sur l'échelle, entre l'inclusion et la semaine 52 et la semaine 96, sont présentés dans le Tableau 6 et le Tableau 7 ci-dessous.
Tableau 6 : Proportion de patients ayant observé une amélioration du score ETDRS-DRSS
≥ 2 stades et ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion à la semaine 52 et à la semaine 96 dans l'étude YOSEMITE (population évaluable pour la RD)
ETDRS-DRSS : Échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré du CMH pour le bras aflibercept correspondait à la comparaison faricimab Q8S contre aflibercept, cependant le % pondéré du CMH correspondant pour la comparaison faricimab à intervalles variables contre aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Tableau 7 : Proportion de patients ayant observé une amélioration du score ETDRS-DRSS
≥ 2 stades et ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion à la semaine 52 et à la semaine 96 dans l'étude RHINE (population évaluable pour la RD)
ETDRS-DRSS : Échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré du CMH pour le bras aflibercept correspondait à la comparaison faricimab Q8S contre aflibercept, cependant le % pondéré du CMH correspondant pour la comparaison faricimab à intervalles variables contre aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par exemple : traitement antérieur anti-VEGF, âge, sexe, origine ethnique, taux d'HbA1c à l'inclusion et acuité visuelle à l'inclusion) dans chaque étude étaient généralement conformes aux résultats dans la population globale.
Les effets du traitement dans les sous-groupes selon la sévérité de la RD à l'inclusion étaient différents et ont montré les améliorations plus importantes du DRSS ≥ 2 stades parmi les patients présentant une RD non proliférante modérément sévère et sévère, avec environ 90 % des patients observant des améliorations de manière constante dans tous les bras de traitement des deux études.
L'incidence des événements indésirables oculaires dans l'œil étudié était de 49,7 %, 49,2 % et 45,4 % et les événements indésirables non oculaires étaient de 73,0 %, 74,2 % et 75,7 % jusqu'à la semaine 100, dans les bras de traitement faricimab Q8S, faricimab jusqu'à Q16S et aflibercept Q8S, respectivement (voir rubrique 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec faricimab pour tous les sous-groupes de population pédiatrique, dans le traitement de la DMLAn et de l'OMD (voir rubrique 4.2 pour les informations sur une utilisation pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le faricimab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui agit par inhibition de deux voies distinctes par neutralisation de l'angiopoïétine-2 (Ang-2) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A).
L'Ang-2 provoque une instabilité vasculaire en favorisant la déstabilisation endothéliale, la perte de péricytes et l'angiogenèse pathologique, potentialisant ainsi les fuites vasculaires et l'inflammation. Elle sensibilise également les vaisseaux sanguins à l'action du VEGF-A, ce qui entraîne une déstabilisation vasculaire supplémentaire. L'Ang-2 et le VEGF-A augmentent de manière synergique la perméabilité vasculaire et stimulent la néovascularisation.
Par la double inhibition de l'Ang-2 et du VEGF-A, le faricimab réduit la perméabilité vasculaire et l'inflammation, inhibe l'angiogenèse pathologique et rétablit la stabilité vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Une suppression des concentrations médianes oculaires d'Ang-2 libre et de VEGF-A libre, par rapport au début de l'étude, a été observée à partir du jour 7, dans les quatre études de phase III décrites ci-après.
DMLAn
Dans les études TENAYA et LUCERNE, des critères visuels et anatomiques objectifs prédéfinis, ainsi qu'une évaluation clinique du médecin traitant, ont été utilisés pour guider les décisions thérapeutiques aux moments des évaluations de l'activité de la maladie (semaine 20 et semaine 24).
La réduction moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) entre l'inclusion et les visites d'évaluation du critère d'évaluation principal (moyenne des valeurs mesurées aux semaines 40 à 48) était comparable à celle observée avec l'aflibercept, avec -137 µm et -137 µm pour les patients traités avec faricimab administré jusqu'à toutes les 16 semaines (Q16S) comparé à -129 µm et -131 µm pour l'aflibercept, respectivement dans les études TENAYA et LUCERNE. Ces réductions moyennes de l'ECR ont été maintenues tout au long de la deuxième année.
À la semaine 48, dans les deux études, un effet comparable de faricimab et de l'aflibercept a été observé sur la réduction du liquide intra-rétinien (LIR), du liquide sous-rétinien (LSR) et du DEP. Les effets sur le LIR, le LSR et le DEP ont étaient maintenus tout au long de la deuxième année. Il y avait aussi des modifications comparables de l'aire totale de la lésion de néovascularisation choroïdienne (NVC) et de l'aire de la zone de fuite associée à la NVC par rapport aux valeurs initiales chez les patients des bras de traitement faricimab et aflibercept.
OMD
Dans les études YOSEMITE et RHINE, les paramètres anatomiques liés à l'œdème maculaire faisaient partie des évaluations de l'activité de la maladie orientant les décisions thérapeutiques.
La réduction moyenne de l'ECR entre l'inclusion et les visites d'évaluation du critère d'évaluation principal (moyenne des valeurs mesurées aux semaines 48 à 56) était numériquement plus importante que celles observées avec l'aflibercept, avec -207 µm et -197 µm chez les patients traités par faricimab Q8S et faricimab administré à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S contre -170 µm chez les patients traités par aflibercept Q8S dans l'étude YOSEMITE ; les résultats étaient respectivement de 196 µm, 188 µm et 170 µm dans l'étude RHINE. Les réductions de l'ECR observées la deuxième année étaient en ligne avec les résultats de la première année. De plus grandes proportions de patients dans les deux bras de traitement faricimab ont présenté une absence de LIR et une absence d'OMD (définie comme l'atteinte d'une ECR inférieure à 325 µm) au fil du temps la deuxième année par rapport à l'aflibercept dans les deux études.
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
La sécurité et l'efficacité de faricimab ont été évaluées dans deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par un comparateur actif, d'une durée de
2 ans, TENAYA et LUCERNE, menées chez des patients atteints de DMLAn. Au total, 1 329 patients ont été inclus, avec 1 135 (85 %) patients qui ont fini l'étude à la semaine 112. Au total, 1 326 patients ont reçu au moins une dose (664 avec faricimab). L'âge des patients était compris entre 50 et 99 ans, avec une moyenne [Ecart Type; ET] de 75,9 [8,6] ans.
Dans les deux études, les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 : 1 dans l'un des deux bras de traitement :
• Faricimab 6 mg jusqu'à Q16S après quatre doses mensuelles initiales
• aflibercept 2 mg Q8S après trois doses mensuelles initiales
Après les quatre premières doses mensuelles (semaines 0, 4, 8 et 12), les patients randomisés dans le bras faricimab ont reçu soit une administration toutes les 16 semaines (Q16S), 12 semaines (Q12S) ou 8 semaines (Q8S), en fonction de l'évaluation de l'activité de la maladie aux semaines 20 et 24. L'activité de la maladie a été évaluée avec des critères visuels (MAVC) et anatomiques (ECR) objectifs pré-spécifiés, ainsi que selon l'évaluation clinique du médecin traitant portant sur la présence d'une hémorragie maculaire ou une activité de la maladie (DMLAn) nécessitant un traitement (seulement à la semaine 24). Les patients sont restés à ces intervalles posologiques fixes jusqu'à la semaine 60 sans traitement supplémentaire. A partir de la semaine 60, les patients dans le bras faricimab sont passés à un schéma posologique ajustable, où leur intervalle de traitement pouvait être allongé par pallier allant jusqu'à 4 semaines (jusqu'à Q16S) ou réduit par pallier allant jusqu'à 8 semaines (jusqu'à Q8S) en fonction de l'évaluation objective automatisée des critères pré-spécifiés d'activité de la maladie visuels (MAVC) et anatomiques (ECR et hémorragie maculaire). Les patients dans le bras aflibercept sont restés avec un rythme d'administration Q8S tout au long de la période de l'étude. Les deux études ont duré 112 semaines.
Résultats
Les deux études ont démontré une efficacité sur le critère d'évaluation principal, défini comme la variation moyenne de la MAVC entre sa valeur à l'inclusion et sa moyenne aux visites des
semaines 40, 44 et 48, et mesuré par le score des lettres de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Tableau 2 et Tableau 3). Dans les deux études, les patients traités par faricimab à intervalle fixe jusqu'à Q16S ont présenté une variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion non inférieure à celle observée chez les patients traités par aflibercept Q8S la première année, et ces gains visuels ont été maintenus jusqu'à la semaine 112. Les améliorations de la MAVC à la semaine 112 par rapport à l'inclusion sont présentées dans les Figure 1.
La proportion de patients pour chacun des différents intervalles de traitement à la semaine 112 dans les études TENAYA et LUCERNE, était respectivement de :
• Q16S: 59 % et 67 %
• Q12S: 15 % et 14 %
• Q8S: 26 % et 19 %
Tableau 2 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principala et à 2 ansb dans les études TENAYA
| Résultats d'efficacité | TENAYA | |||
| 1ère année | 2ème année | |||
| Faricimab jusqu'à Q16S N = 334 |
Aflibercept Q8S N = 337 |
Faricimab jusqu'à Q16S N = 334 |
Aflibercept Q8S N = 337 |
|
| Variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion mesurée par le score ETDRS (IC à 95 %) |
5,8 (4,6 ; 7,1) |
5,1 (3,9 ; 6,4) |
3,7 (2,1 ; 5,4) |
3,3 (1,7 ; 4,9) |
| Différence des moyennes des MC (IC à 95 %) |
0,7 (-1,1 ; 2,5) |
0,4 (-1,9 ; 2,8) |
||
| Proportion de patients présentant un gain ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 %) |
20,0 % (15,6 % ; 24,4 %) |
15,7 % (11,9 % ; 19,6 %) |
22,5 % (17,8 % ; 27,2%) |
16,9 % (12,7 % ; 21,1 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 %) |
4,3 % (-1,6 % ; 10,1 %) |
5,6 % (-0,7 % ; 11,9 %) |
||
| Proportion de patients ayant évité une perte ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 %) |
95,4 % (93,0 % ; 97,7 %) |
94,1 % (91,5 % ; 96,7 %) |
92,1 % (89,1 % ; 95,1 %) |
88,6 % (85,1 % ; 92,2 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 %) |
1,3 % (-2,2 % ; 4,8 %) |
3,4 % (-1,2 % ; 8,1 %) |
||
a Moyenne des semaines 40, 44 et 48 ; bMoyenne des semaines 104, 108, 112
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
IC : Intervalle de Confiance
MC : Moindres Carrés
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principala et à 2 ansb dans les études LUCERNE
| Résultats d'efficacité | LUCERNE | |||
| 1ère année | 2ème année | |||
| Faricimab jusqu'à Q16S N = 331 |
Aflibercept Q8S N = 327 |
Faricimab jusqu'à Q16S N = 331 |
Aflibercept Q8S N = 327 |
|
| Variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion mesurée par le score ETDRS (IC à 95 %) |
6,6 (5,3 ; 7,8) |
6,6 (5,3 ; 7,8) |
5,0 (3,4 ; 6,6) |
5,2 (3,6 ; 6,8) |
| Différence des moyennes des MC (IC à 95 %) |
0,0 (-1,7 ; 1,8) |
-0,2 (-2,4 ; 2,1) |
||
| Proportion de patients présentant un gain ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 %) |
20,2 % (15,9 % ; 24,6 %) |
22,2 % (17,7 % ; 26,8 %) |
22,4 % (17,8 % ; 27,1 %) |
21,3 % (16,8 % ; 25,9 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 %) |
-2,0 % (-8,3 % ; 4,3 %) |
1,1% (-5,4 % ; 7,6 %) |
||
| Proportion de patients ayant évité une perte ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 %) |
95,8 % (93,6 % ; 98,0 %) |
97,3 % (95,5 % ; 99,1 %) |
92,9 % (90,1 %, 95,8 %) |
93,2 % (90,2 % ; 96,2 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 %) |
-1,5 % (-4,4 % ; 1,3 %) |
-0,2 % (-4,4 % ; 3,9 %) |
||
a Moyenne des semaines 40, 44 et 48 ; bMoyenne des semaines 104, 108, 112
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
IC : Intervalle de Confiance
MC : Moindres Carrés
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Figure 1 : Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'inclusion à la 2ème année (semaine 112) ; données combinées des études TENAYA et LUCERNE.
Dans les deux études TENAYA et LUCERNE, les améliorations de la MAVC et de l'ECR à la semaine 60 par rapport à l'inclusion étaient comparables entre les deux bras de traitement et en ligne avec celles observées à la semaine 48.
A la semaine 60, 46 % des patients des études TENAYA et LUCERNE étaient sur un intervalle Q16S. Parmi eux, 69 % des patients des deux études ont maintenu Q16S à la semaine 112 sans réduction d'intervalle.
A la semaine 60, 80 % et 78 % des patients des études TENAYA et LUCERNE, respectivement, étaient sur un intervalle ≥ Q12S (Q16S ou Q12S). Parmi eux, 67 % et 75 % des patients, respectivement, ont maintenu un intervalle ≥ Q12S jusqu'à la semaine 112 sans réduction en-dessous de Q12S.
A la semaine 60, 33 % des patients des études TENAYA and LUCERNE étaient sur un intervalle Q12S. Parmi eux, 3,2 % et 0 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, ont maintenu Q12S jusqu'à la semaine 112.
A la semaine 60, 20 % et 22 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, étaient sur un intervalle Q8S. Parmi eux, 34 % et 30 % des patients de TENAYA et LUCERNE, respectivement, ont maintenu le traitement Q8S jusqu'à la semaine 112.
Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (par exemple : âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, type de lésion, taille de lésion) dans chaque étude et dans l'analyse groupée, étaient conformes aux résultats dans les populations globales.
Dans les études, faricimab jusqu'à Q16S a montré une amélioration du critère d'efficacité prédéfini de la variation moyenne du score composite du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), entre l'inclusion et la semaine 48, qui était comparable à celle de l'aflibercept Q8S, et a dépassé le seuil des 4 points. L'ampleur de ces changements correspond à un gain de 15 lettres en MAVC.
L'incidence des événements indésirables oculaires dans l'œil étudié était de 53,9 % et de 52,1 %, et les événements indésirables non oculaires étaient de 73,3 % et de 74,3 %, jusqu'à la semaine 112 dans les deux bras de traitement faricimab et aflibercept, respectivement (voir rubrique 4.4 et 4.8).
OMD
La sécurité et l'efficacité de faricimab ont été évaluées dans deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par un comparateur actif, d'une durée de
2 ans, YOSEMITE et RHINE, menées chez des patients atteints d'OMD. Au total, 1 891 patients ont été inclus dans les deux études dont 1 622 (86 %) patients ayant terminé les études jusqu'à la semaine 100. Au total 1 887 patients ont été traité avec au moins une dose jusqu'à la semaine 56 (1 262 avec faricimab). L'âge des patients allait de 24 à 91 ans, avec une moyenne [ET] de 62,2 [9,9] ans. La population globale comprenait des patients naïfs de traitement anti-VEGF (78 %) et des patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude (22 %). Dans les deux études, les patients étaient randomisés selon un rapport de 1 : 1 : 1 dans l'un des trois bras de traitement :
• Faricimab 6 mg Q8S après 6 premières doses mensuelles.
• Faricimab 6 mg à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S (4, 8, 12 ou 16 semaines) après 4 premières doses mensuelles.
• Aflibercept 2 mg Q8S après 5 premières doses mensuelles.
Dans le bras à intervalles variables pouvant aller jusqu'à 16 semaines, la posologie a suivi une approche standardisée « treat-and-extend ». L'intervalle pouvait être augmenté par paliers de
4 semaines ou diminué par paliers de 4 ou 8 semaines en fonction des résultats anatomiques et/ou visuels, en utilisant uniquement les données obtenues lors des visites d'administration du médicament de l'étude.
Résultats
Les deux études ont montré une efficacité sur le critère d'évaluation principal, défini comme la variation moyenne de la MAVC entre sa valeur à l'inclusion et à 1 an (moyenne aux visites des semaines 48, 52 et 56), mesuré par le score des lettres ETDRS. Dans les deux études, les patients traités par faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont présenté une variation moyenne de la MAVC depuis l'inclusion non inférieure à celle observée chez les patients traités par aflibercept Q8S à 1 an, et ces gains de vision ont été maintenu la deuxième année.
Après 4 doses mensuelles initiales, les patients dans le bras faricimab à intervalles variables allant jusqu'à Q16S pouvaient avoir reçu entre un minimum de 6 et un maximum de 21 injections au total pendant 96 semaines. À la semaine 52, 74 % et 71 % des patients dans le bras faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont atteint un intervalle d'administration Q16S ou Q12S dans les études YOSEMITE et RHINE, respectivement (53 % et 51 % pour le schéma Q16S, 21 % et 20 % pour le schéma Q12S). Concernant ces patients, 75 % et 84 % ont maintenu un intervalle d'administration ≥ Q12S sans réduction de l'intervalle en dessous de Q12S jusqu'à la semaine 96 ; concernant les patients en Q16S à la semaine 52, 70 % et 82 % des patients ont maintenu un intervalle d'administration Q16S sans réduction de l'intervalle jusqu'à la semaine 96 dans YOSEMITE et RHINE respectivement. A la semaine 96, 78 % des patients dans le bras faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S ont atteint un intervalle d'administration de Q16S et Q12S dans les deux études (60 % et 64 % pour Q16S, 18 % et 14 % pour Q12S). 4 % et 6 % des patients ont vu leur intervalle prolongé jusqu'à Q8S et sont restés à un intervalle d'administration ≤ Q8S jusqu'à la semaine 96 ; 3 % et 5 % ont reçu leur traitement seulement avec un intervalle Q4S dans YOSEMITE et RHINE jusqu'à la semaine 96, respectivement.
Les résultats détaillés des analyses des études YOSEMITE et RHINE sont présentés dans le Tableau 4, Tableau 5, et la Figure 2 ci-dessous.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principal à 1 ana et à 2 ansb dans l'étude YOSEMITE
| Résultats d'efficacité | YOSEMITE | |||||
| 1 an | 2 ans | |||||
| Faricimab Q8S N = 315 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S N = 313 |
Aflibercept Q8S N = 312 |
Faricimab Q8S N = 262 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S N = 270 |
Aflibercept Q8S N = 259 |
|
| Variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion mesurée par le score des lettres ETDRS (IC à 97,5 % à 1 an et IC à 95 % à 2 ans) |
10,7 (9,4 ; 12,0) |
11,6 (10,3 ; 12,9) |
10,9 (9,6 ; 12,2) |
10, 7 (9,4 ; 12,1) |
10, 7 (9,4 ; 12,1) |
11,4 (10,0 ; 12,7) |
| Différence des moyennes des MC (IC à 97,5 % à 1 an et IC à 95 % à 2 ans) |
-0,2 (-2,0 ; 1,6) |
0,7 (-1,1 ; 2,5) |
-0,7 (-2,6 ; 1,2) |
-0,7 (-2,5 ; 1,2) |
||
| Proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
29,2 % (23,9 % ; 34,5 %) |
35,5 % (30,1 % ; 40,9 %) |
31,8 % (26,6 % ; 37,0 %) |
37,2 % (31,4 % ; 42,9 %) |
38,2 % (32,8 % ; 43,7 %) |
37,4 % (31,7 % ; 43,0 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
-2,6 % (-10,0 % ; 4,9 %) |
3,5 % (-4,0 % ; 11,1 %) |
-0,2 % (-8,2 % ; 7,8 %) |
0,2 % (-7,6 % ; 8,1 %) |
||
| Proportion de patients ayant évité une perte d'au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
98,1 % (96,5 % ; 99,7 %) |
98,6 % (97,2 % ; 100,0 %) |
98,9 % (97,6 % ; 100,0 %) |
97,6 % (95,7 % ; 99,5 %) |
97,8 % (96,1 % ; 99,5 %) |
98,0 % (96,2 % ; 99,7 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
-0,8 % (-2,8 % ; 1,3 %) |
-0,3 % (-2,2 % ; 1,5 %) |
-0,4 % (-2,9 % ; 2,2 %) |
-0,2 % (-2,6 % ; 2,2 %) |
||
aMoyenne des semaines 48, 52 et 56 ; bMoyenne des semaines 92, 96, 100
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
MC : Moindres Carrés
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré par CMH pour le bras aflibercept est présenté pour la comparaison entre faricimab Q8S et aflibercept, cependant le % pondéré par CMH correspondant pour la comparaison entre faricimab à intervalles variables et aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité aux visites d'évaluation du critère d'évaluation principal à 1 ana et à 2 ansb dans l'étude RHINE
| Résultats d'efficacité | RHINE | |||||
| 1 an | 2 ans | |||||
| Faricimab Q8S N = 317 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S N = 319 |
Aflibercept Q8S N = 315 |
Faricimab Q8S N = 259 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S N = 282 |
Aflibercept Q8S N = 254 |
|
| Variation moyenne de la MAVC par rapport à l'inclusion mesurée par le score des lettres ETDRS (IC à 97,5 % à 1 an et IC à 95 % à 2 ans) |
11,8 (10,6 ; 13,0) |
10,8 (9,6 ; 11,9) |
10,3 (9,1 ; 11,4) |
10,9 (9,5 ; 12,3) |
10,1 (8,7 ; 11,5) |
9,4 (7,9 ; 10,8) |
| Différence des moyennes des MC (IC à 97,5 % à 1 an et IC à 95 % à 2 ans) |
1,5 (-0,1 ; 3,2) |
0,5 (-1,1 ; 2,1) |
1,5 (-0,5 ; 3,6) |
0,7 (-1,3 ; 2,7) |
||
| Proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
33,8 % (28,4 % ; 39,2 %) |
28,5 % (23,6 % ; 33,3 %) |
30,3% (25,0 % ; 35,5 %) |
39,8 % (34,0 % ; 45,6 %) |
31,1 % (26,1 % ; 36,1 %) |
39,0 % (33,2 % ; 44,8 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
3,5 % (-4,0 % ; 11,1 %) |
-2,0 % (-9,1 % ; 5,2 %) |
0,8 % (-7,4 % ; 9,0 %) |
-8 % (-15,7 % ; -0,3 %) |
||
| Proportion de patients ayant évité une perte d'au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH, IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
98,9 % (97,6 % ; 100,0 %) |
98,7 % (97,4 % ; 100,0 %) |
98,6 % (97,2 % ; 99,9 %) |
96,6 % (94,4 % ; 98,8 %) |
96,8 % (94,8 % ; 98,9 %) |
97,6 % (95,7 % ; 99,5 %) |
| Différence du % pondéré par CMH (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
0,3 % (-1,6 % ; 2,1 %) |
0,0 % (-1,8 % ; 1,9 %) |
-1,0 % (-3,9 % ; 1,9 %) |
-0,7 % (-3,5 % ; 2,0 %) |
||
aMoyenne des semaines 48, 52 et 56 ; bMoyenne des semaines 92, 96, 100
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
MC : Moindres Carrés
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré par CMH pour le bras aflibercept est présenté pour la comparaison entre faricimab Q8S et aflibercept, cependant le % pondéré par CMH correspondant pour la comparaison entre faricimab à intervalles variables et aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Figure 2: Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'inclusion à 2 ans (Semaine 100) ; données combinées des études YOSEMITE et RHINE.
Les résultats d'efficacité chez les patients naïfs de traitement anti-VEGF avant la participation à l'étude et dans tous les autres sous-groupes évaluables (par exemple : âge, sexe, origine ethnique, taux d'HbA1c à l'inclusion, acuité visuelle à l'inclusion) dans chaque étude étaient conformes aux résultats observés dans les populations globales.
Dans les études, faricimab Q8S et à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S a montré des améliorations du critère d'efficacité prédéfini de la variation moyenne du score composite NEI VFQ -25, entre l'inclusion et la semaine 52, qui était comparable à celles observées avec l'aflibercept Q8S et dépassait le seuil de 4 points. Faricimab Q8S et à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S a aussi démontré des améliorations cliniquement significatives du critère d'efficacité prédéfini entre l'inclusion et la semaine 52 du NEI VFQ -25 pour les scores relatifs aux activités de près, aux activités de loin et à la conduite qui étaient comparables à l'aflibercept Q8S. L'ampleur de ces changements correspond à un gain de 15 lettres en MAVC. Des proportions comparables de patients traités avec faricimab Q8S, faricimab à intervalles variables pouvant aller jusqu'à Q16S et aflibercept Q8S ont présenté une amélioration cliniquement significative ≥ 4 points entre l'inclusion et la semaine 52 du score composite du NEI VFQ-25, le critère d'efficacité prédéfini. Ces résultats ont été maintenus à la semaine 100.
Un critère additionnel clé de l'évaluation de l'efficacité dans les études sur l'OMD était la variation du score de sévérité de la rétinopathie diabétique sur l'échelle de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS-DRSS) entre l'inclusion et la semaine 52. Sur les 1 891 patients inclus dans les études YOSEMITE et RHINE, 708 et 720 patients ont été évalués sur les critères d'évaluation de la RD, respectivement.
Les scores ETDRS-DRSS allaient de 10 à 71 à l'inclusion dans l'étude.
La majorité des patients, environ 60 %, présentaient une RD non proliférative modérée à sévère (DRSS 43/47/53) à l'inclusion.
La proportion de patients qui ont observé une amélioration ETDRS-DRSS ≥ 2 stades et ≥ 3 stades sur l'échelle, entre l'inclusion et la semaine 52 et la semaine 96, sont présentés dans le Tableau 6 et le Tableau 7 ci-dessous.
Tableau 6 : Proportion de patients ayant observé une amélioration du score ETDRS-DRSS
≥ 2 stades et ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion à la semaine 52 et à la semaine 96 dans l'étude YOSEMITE (population évaluable pour la RD)
| YOSEMITE | ||||||
| 52 semaines | 96 semaines | |||||
| Faricimab Q8S n = 237 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S n = 242 |
Aflibercept Q8S n = 229 |
Faricimab Q8S n = 220 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S n = 234 |
Aflibercept Q8S n = 221 |
|
| Proportion de patients présentant une amélioration du score ETDRS-DRSS ≥ 2 stades par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH) |
46,0 % | 42,5 % | 35,8 % | 51,4 % | 42,8 % | 42,2 % |
| Différence pondérée (IC à 97,5 % à 1 an et 95 % à 2 ans) |
10,2 % (1,6 % ; 18,7 %) |
6,1 % (-2,4 % ; 14,6 %) |
9,1 % (0,0 % ; 18,2 %) |
0,0 % (-8,9 % ; 8,9 %) |
||
| Proportion de patients présentant une amélioration du score ETDRS-DRSS ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion (proportion pondérée selon CMH) |
16,8 % | 15,5 % | 14,7 % | 22,4 % | 14,6 % | 20,9 % |
| Différence pondérée (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
2,1 % (-4,3 % ; 8,6 %) |
0,6 % (-5,8 % ; 6,9 %) |
1,5 % (-6,0 % ; 9,0 %) |
-6,7 % (-13,6 % ; 0,1 %) |
||
ETDRS-DRSS : Échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré du CMH pour le bras aflibercept correspondait à la comparaison faricimab Q8S contre aflibercept, cependant le % pondéré du CMH correspondant pour la comparaison faricimab à intervalles variables contre aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Tableau 7 : Proportion de patients ayant observé une amélioration du score ETDRS-DRSS
≥ 2 stades et ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion à la semaine 52 et à la semaine 96 dans l'étude RHINE (population évaluable pour la RD)
| RHINE | ||||||
| 52 semaines | 96 semaines | |||||
| Faricimab Q8S n = 231 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S n = 251 |
Aflibercept Q8S n = 238 |
Faricimab Q8S n = 214 |
Faricimab à intervalles variables jusqu'à Q16S n = 228 |
Aflibercept Q8S n = 203 |
|
| Proportion de patients présentant une amélioration du score ETDRS-DRSS ≥ 2 stades par rapport à l'inclusion (proportion pondérée par CMH) |
44,2 % | 43,7 % | 46,8 % | 53,5 % | 44,3 % | 43,8 % |
| Différence pondérée (IC à 97,5 % à 1 an et 95 % à 2 ans) |
-2,6 % (-11,3 % ; 6,2 %) |
-3,5 % (-12,1 % ; 5,1 %) |
9,7 % (0,4 % ; 19,1 %) |
0,3 % (-8,9 % ; 9,5 %) |
||
| Proportion de patients présentant une amélioration du score ETDRS-DRSS ≥ 3 stades par rapport à l'inclusion (proportion pondérée selon CMH) |
16,7 % | 18,9 % | 19,4% | 25,1 % | 19,3 % | 21,8 % |
| Différence pondérée (IC à 95 % à 1 an et à 2 ans) |
-0,2 % (-5,8 % ; 5,3 %) |
-1,1 % (-8,0 % ; 5,9 %) |
3,3 % (-4,6 % ; 11,3 %) |
-2,7 % (-10,2 % ; 4,8 %) |
||
ETDRS-DRSS : Échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique
IC : Intervalle de Confiance
CMH : méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ; un test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour l'évaluation des variables catégorielles.
Remarque : le % pondéré du CMH pour le bras aflibercept correspondait à la comparaison faricimab Q8S contre aflibercept, cependant le % pondéré du CMH correspondant pour la comparaison faricimab à intervalles variables contre aflibercept est similaire à celui présenté ci-dessus.
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par exemple : traitement antérieur anti-VEGF, âge, sexe, origine ethnique, taux d'HbA1c à l'inclusion et acuité visuelle à l'inclusion) dans chaque étude étaient généralement conformes aux résultats dans la population globale.
Les effets du traitement dans les sous-groupes selon la sévérité de la RD à l'inclusion étaient différents et ont montré les améliorations plus importantes du DRSS ≥ 2 stades parmi les patients présentant une RD non proliférante modérément sévère et sévère, avec environ 90 % des patients observant des améliorations de manière constante dans tous les bras de traitement des deux études.
L'incidence des événements indésirables oculaires dans l'œil étudié était de 49,7 %, 49,2 % et 45,4 % et les événements indésirables non oculaires étaient de 73,0 %, 74,2 % et 75,7 % jusqu'à la semaine 100, dans les bras de traitement faricimab Q8S, faricimab jusqu'à Q16S et aflibercept Q8S, respectivement (voir rubrique 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec faricimab pour tous les sous-groupes de population pédiatrique, dans le traitement de la DMLAn et de l'OMD (voir rubrique 4.2 pour les informations sur une utilisation pédiatrique).
Source : EMA
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