Velsipity 2 mg, comprimé pelliculé
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la rectocolite hémorragique.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est de 2 mg d'étrasimod en une prise par jour.
<i>Oubli d'une dose</i>
En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi avec la prochaine dose planifiée ; la dose suivante ne doit pas être doublée.
<i>Interruption de la dose</i>
En cas d'interruption du traitement pendant 7 jours consécutifs ou plus, il est recommandé de reprendre le traitement avec de la nourriture lors des 3 premières doses.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
L'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de plus de 65 ans, compte tenu des données limitées disponibles et de la possibilité d'un risque accru d'effets indésirables dans cette population.
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'étrasimod ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de l'étrasimod chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Compte tenu des données limitées chez les adolescents âgés de 16 ans et plus, l'étrasimod doit être utilisé avec prudence, en particulier lorsque le poids corporel est inférieur à 40 kg, en raison du risque d'augmentation de l'exposition (voir rubrique 5.2).
<u>Mode d'administration </u>
Voie orale.
Il est recommandé d'administrer l'étrasimod avec de la nourriture pendant les 3 premiers jours afin d'atténuer les effets transitoires éventuels de diminution de la fréquence cardiaque liés à l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4). L'étrasimod peut ensuite être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés car ces méthodes n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.
Source : EMA
Contre-indications
Accident ischémique transitoire
Au cours des 6 derniers moisAccident vasculaire cérébral
Au cours des 6 derniers moisAllaitement
Angor instable
Au cours des 6 derniers moisBloc auriculoventriculaire de 2ème degré
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelBloc auriculoventriculaire de 2ème degré, antécédent
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelBloc auriculoventriculaire de 3ème degré
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelBloc auriculoventriculaire de 3ème degré, antécédent
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelBloc sinoauriculaire
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelDysfonction sinusale
Sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnelGrossesse
Hépatite
Immunodépression
Infarctus du myocarde, antécédent
Au cours des 6 derniers moisInfection
Infection
Insuffisance cardiaque
Au cours des 6 derniers moisInsuffisance cardiaque décompensée
Au cours des 6 derniers moisInsuffisance hépatique
Tuberculose
Tumeur maligne
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Velsipity est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être disponible et des conseils doivent être prodigués concernant le risque grave pour le fœtus. En raison du temps nécessaire à l'élimination de l'étrasimod de l'organisme après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fœtus peut persister et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par étrasimod et pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Des mesures spécifiques sont également incluses dans la liste de contrôle destinée aux professionnels de santé. Ces mesures doivent être mises en œuvre avant que l'étrasimod ne soit prescrit à des patientes et pendant le traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'étrasimod chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'expérience clinique avec un autre modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate a indiqué un risque 2 fois plus élevé de malformations congénitales majeures en cas d'administration pendant la grossesse par rapport au taux observé dans la population générale. D'après l'expérience chez l'humain, l'étrasimod peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la grossesse. Les données limitées disponibles sur l'étrasimod chez l'homme suggèrentégalement un risque accru d'issues de grossesses anormales. Par conséquent, Velsipity est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Le traitement par étrasimod doit être arrêté au moins 14 jours avant de planifier une grossesse (voir rubrique 4.4). En cas de grossesse survenant pendant le traitement par étrasimod, celui-ci doit être immédiatement interrompu. Un avis médical doit être donné concernant le risque d'effets nocifs pour le fœtus associé au traitement et des examens de suivi doivent être effectués.
Allaitement
On ne sait pas si l'étrasimod est excrété dans le lait maternel. Une étude menée sur des rates allaitantes a démontré que l'étrasimod était excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'étrasimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet de l'étrasimod sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (voir rubrique 5.3).
Velsipity est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être disponible et des conseils doivent être prodigués concernant le risque grave pour le fœtus. En raison du temps nécessaire à l'élimination de l'étrasimod de l'organisme après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fœtus peut persister et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par étrasimod et pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Des mesures spécifiques sont également incluses dans la liste de contrôle destinée aux professionnels de santé. Ces mesures doivent être mises en œuvre avant que l'étrasimod ne soit prescrit à des patientes et pendant le traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'étrasimod chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'expérience clinique avec un autre modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate a indiqué un risque 2 fois plus élevé de malformations congénitales majeures en cas d'administration pendant la grossesse par rapport au taux observé dans la population générale. D'après l'expérience chez l'humain, l'étrasimod peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la grossesse. Les données limitées disponibles sur l'étrasimod chez l'homme suggèrentégalement un risque accru d'issues de grossesses anormales. Par conséquent, Velsipity est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Le traitement par étrasimod doit être arrêté au moins 14 jours avant de planifier une grossesse (voir rubrique 4.4). En cas de grossesse survenant pendant le traitement par étrasimod, celui-ci doit être immédiatement interrompu. Un avis médical doit être donné concernant le risque d'effets nocifs pour le fœtus associé au traitement et des examens de suivi doivent être effectués.
Allaitement
On ne sait pas si l'étrasimod est excrété dans le lait maternel. Une étude menée sur des rates allaitantes a démontré que l'étrasimod était excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'étrasimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet de l'étrasimod sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P), étrasimod Code ATC : L04AE05
Mécanisme d'action
L'étrasimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie aux récepteurs S1P 1, 4 et 5 (S1P1,4,5) et est un agoniste équilibré de la protéine G et de la bêta-arrestine au niveau du S1P1. L'étrasimod a une activité minimale sur la S1P3 et aucune activité sur la S1P2. L'étrasimod bloque partiellement et de façon réversible la capacité des lymphocytes à sortir des organes lymphoïdes, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et, par conséquent, le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.
Le mécanisme par lequel l'étrasimod exerce des effets thérapeutiques dans la RCH est inconnu mais pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans les sites d'inflammation. La réduction des lymphocytes dans la circulation périphérique induite par l'étrasimod a des effets différentiels sur les sous-populations leucocytaires, avec des diminutions plus importantes dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative connue pour être impliquée dans la pathologie de la RCH. L'étrasimod a un impact minime sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l'immunosurveillance.
Effets pharmacodynamiques
Fréquence et rythme cardiaques
L'étrasimod peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et de la conduction AV à l'instauration du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Au Jour 1, chez les patients atteints de RCH des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, 33 % des sujets ont présenté une bradycardie (nadir FC inférieure à 60 bpm au cours des 4 premières heures), ou une bradycardie significative chez 2,5 % (nadir FC inférieure à 50 bpm). Aucun patient n'a eu une FC < 40 bpm après la première dose. La diminution moyenne la plus importante de la fréquence cardiaque a été observée aux Heures 2 ou 3 après l'administration de la dose. Au Jour 1, la variation moyenne (ET) de l'intervalle PR avant l'administration et 4 heures après l'administration d'étrasimod était de 5,5 ms (18,84). Un allongement de l'intervalle PR > 200 ms a été enregistré sur l'ECG chez 5,1 % des sujets et un allongement plus important (> 230 ms) chez 1.8 % des sujets.
Réduction du nombre de lymphocytes et de neutrophiles dans le sang
Au cours des études cliniques contrôlées, la numération moyenne des lymphocytes a diminuéed'environ 50 % par rapport à l'inclusion après 2 semaines (numération moyenne approximative deslymphocytes dans le sang de 0,9 x 109/L), conformément au mécanisme d'action, et la baisse du
nombre de lymphocytes s'est maintenue pendant le traitement par étrasimod en une prise par jour. Une réduction du nombre de neutrophiles a été observée dans les études cliniques contrôlées avec l'étrasimod, la numération moyenne des neutrophiles est restée généralement dans la fourchette normale pendant le traitement par l'étrasimod. La diminution de la numération des neutrophiles s'est maintenue pendant le traitement par l'étrasimod et a été réversible à l'arrêt du traitement.
Les sous-ensembles de lymphocytes B [CD19+] et T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique ont tous été réduits, alors que les cellules tueuses naturelles (natural killer) et les monocytes ne l'ont pas été. Les lymphocytes T auxiliaires ont été plus sensibles aux effets de l'étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.
La numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique est revenue à la normale chez 90 % des patients dans un délai de 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement, selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'étrasimod a été évaluée au cours de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) chez des patients âgés de 16 à 80 ans atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active.
Les deux études incluaient des patients présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse
ou une intolérance à une ou plusieurs des options thérapeutiques suivantes : aminosalicylés oraux, corticoïdes, thiopurines, inhibiteurs des Janus kinases (JAK) ou agents biologiques (par exemple, anti-TNF, anti-intégrines, anti-IL12/23). Les patients recrutés présentaient une RCH confirmée par endoscopie et histopathologie, l'étendue de la maladie étant ≥ 10 cm à partir de la marge anale. Les patients atteints de rectite isolée ont également été inclus dans l'étude à condition qu'ils
remplissent tous les autres critères d'inclusion.
Les patients recrutés avaient un score Mayo modifié (mMS) de 4 à 9 avec un sous-score endoscopique ≥ 2 et un sous-score de saignement rectal ≥ 1. L'évaluation principale était basée sur la population ayant un mMS de 5 à 9. Les patients recrutés dans les deux études avaient un âge moyen de 40 ans, avec 3 (0,4 %) patients âgés de moins de 18 ans et 45 (6 %) patients âgés de
65 ans ou plus ; 57 % étaient des hommes, 82 % étaient caucasiens et 13 % étaient asiatiques.
Les patients participant à ces études pouvaient avoir reçu les traitements de la RCH concomitants suivants : doses quotidiennes stables d'aminosalicylés oraux et/ou de corticoïdes oraux (≤ 20 mg de prednisone, ≤ 9 mg de budésonide, ou un stéroïde équivalent). Un traitement concomitant par immunomodulateurs, agents biologiques, 5-ASA rectal ou corticoïdes rectaux n'était pas autorisé.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 était une étude de « traitement continu », comprenant, au total, 433 patients randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2/1, administrés par voie orale une fois par jour. Les patients sont restés sous le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l'étude.
À l'inclusion, les patients recrutés avaient un mMS médian de 7, 8 % des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 30 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK ; 14 % des patients avaient déjà été exposés à > 1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 11 % des patients avaient déjà été exposés à des anti-intégrines. À l'inclusion, 77 % des patients recevaient des aminosalicylés par voie orale et 31 % des patients recevaient des corticoïdes par voie orale.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52, la rémission clinique étant définie par un sous-score
de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-
score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse, une
réponse clinique, une rémission clinique sans corticoïdes et une rémission clinique prolongée. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 et à la Semaine 52 chez les patients atteints
d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir tableau 2).
Sur les 433 patients randomisés, 91,7 % et 86,1 % ont atteint la Semaine 12 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement. À partir de la semaine 12, les patients qui ne présentaient pas d'amélioration par rapport à l'inclusion ou qui présentaient des critères d'aggravation de la maladie pouvaient interrompre leur traitement à la discrétion de l'investigateur et continuer à participer à l'étude d'extension en ouvert. Au cours de cette étude de traitement continu, 55,7 % et 31,9 % des patients ont terminé le traitement à la Semaine 52 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement.
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12 et à la Semaine 52, une rémission clinique sans corticoïdes et une rémission clinique prolongée à la Semaine 52, par rapport au placebo (voir tableau 2).
Tableau 2 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 et à la Semaine 52 au cours de l'étude ELEVATE UC 52
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK, de l'utilisation de corticoïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution
≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes < 2,0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal absolu ≤ 1.
g Une rémission clinique prolongée a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52.
h Une rémission clinique sans corticoïdes a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticoïdes pendant au moins 12 semaines immédiatement avant la Semaine 52.
i La rémission clinique sans corticoïdes chez les patients traités par corticoïdes à l'inclusion a été définie comme la rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticoïdes pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52 chez les patients traités par corticoïdes à l'inclusion.
j La rémission symptomatique sans corticoïdes a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0 pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52.
k L'amélioration endoscopique sans corticoïdes a été définie comme un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52.
l p < 0,001.
Analyse complémentaire du mMS 4
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 (notamment un sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score de saignement rectal ≥ 1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (46 % contre 29 %) et à la Semaine 52 (42 % contre 14 %).
Amélioration précoce des symptômes
À la Semaine 2 (première visite de l'étude), une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique (16 % contre 11 %). À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (11 % contre 4 %) définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 et un sous-score de saignement rectal de 0.
Évaluation endoscopique et histologique
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un sous-score endoscopique de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod
que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (15 % contre 4 %), à la Semaine 52 (26 % contre 6 %), et à la fois à la Semaine 12 et à la Semaine 52 (11 % contre 2 %).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosion, d'ulcération ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (11 % contre 2 %) et à la Semaine 52 (18 % contre 5 %).
Douleur abdominale et impériosité
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une absence de douleur abdominale (27 % contre 13 %) et une absence d'urgence intestinale (19 % contre 7 %). À la Semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une absence de douleur abdominale (22 % contre 7 %) et une absence d'urgence intestinale (19 % contre 8 %).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus importante du score total de l'IBDQ par rapport à l'inclusion. Les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient respectivement de 42,8 et 27,4, et les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient respectivement de 55,8 et 38,1.
ELEVATE UC 12
Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, 354 patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2/1, administrés par voie orale une fois par jour.
À l'inclusion, les patients recrutés avaient un mMS médian de 7, avec 5,6 % des patients ayant un mMS de 4, 67 % ayant un mMS de 5 à 7 (maladie modérément active), et 27,4 % ayant un mMS > 7 (maladie sévèrement active). 8 % des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 33 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK ; 18 % des patients avaient déjà été exposés à > 1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 12 % des patients avaient déjà été exposés à des anti-intégrines. À l'inclusion, 83 % des patients recevaient des aminosalicylés par voie orale et 28 % des patients recevaient des corticoïdes par voie orale.
Sur les 354 patients randomisés, 89,5 % et 88,8 % ont atteint la Semaine 12 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse et une réponse clinique à la Semaine 12. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir tableau 3).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12, par rapport au placebo (voir tableau 3).
Tableau 3 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 au cours de l'étude ELEVATE UC 12
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK, de l'utilisation de corticoïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution
≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
c L'amélioration endoscopique a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes < 2,0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal absolu ≤ 1.
g p < 0,05.
h p < 0,001.
Analyse complémentaire du mMS 4
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 (notamment un sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score de saignement rectal ≥ 1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (39 % contre 8 %).
Amélioration précoce des symptômes
À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique (28 % contre 16 %) et une rémission symptomatique complète (12 % contre 4 %) définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 et un sous-score de saignement rectal de 0.
Évaluation endoscopique et histologique
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un sous-score endoscopique de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (17 % contre 8 %).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosion, d'ulcération ou de granulation tissulaire) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (10 % contre 5 %).
Douleur abdominale et urgence intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant leplacebo a présenté une absence de douleur abdominale (32 % contre 18 %) et une absence d'urgence intestinale (21 % contre 12 %).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus importante du score total de l'IBDQ par rapport à l'inclusion. Les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient de 47,5 et 30,2, respectivement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étrasimod dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la RCH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'étrasimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie aux récepteurs S1P 1, 4 et 5 (S1P1,4,5) et est un agoniste équilibré de la protéine G et de la bêta-arrestine au niveau du S1P1. L'étrasimod a une activité minimale sur la S1P3 et aucune activité sur la S1P2. L'étrasimod bloque partiellement et de façon réversible la capacité des lymphocytes à sortir des organes lymphoïdes, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et, par conséquent, le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.
Le mécanisme par lequel l'étrasimod exerce des effets thérapeutiques dans la RCH est inconnu mais pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans les sites d'inflammation. La réduction des lymphocytes dans la circulation périphérique induite par l'étrasimod a des effets différentiels sur les sous-populations leucocytaires, avec des diminutions plus importantes dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative connue pour être impliquée dans la pathologie de la RCH. L'étrasimod a un impact minime sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l'immunosurveillance.
Effets pharmacodynamiques
Fréquence et rythme cardiaques
L'étrasimod peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et de la conduction AV à l'instauration du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Au Jour 1, chez les patients atteints de RCH des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, 33 % des sujets ont présenté une bradycardie (nadir FC inférieure à 60 bpm au cours des 4 premières heures), ou une bradycardie significative chez 2,5 % (nadir FC inférieure à 50 bpm). Aucun patient n'a eu une FC < 40 bpm après la première dose. La diminution moyenne la plus importante de la fréquence cardiaque a été observée aux Heures 2 ou 3 après l'administration de la dose. Au Jour 1, la variation moyenne (ET) de l'intervalle PR avant l'administration et 4 heures après l'administration d'étrasimod était de 5,5 ms (18,84). Un allongement de l'intervalle PR > 200 ms a été enregistré sur l'ECG chez 5,1 % des sujets et un allongement plus important (> 230 ms) chez 1.8 % des sujets.
Réduction du nombre de lymphocytes et de neutrophiles dans le sang
Au cours des études cliniques contrôlées, la numération moyenne des lymphocytes a diminuéed'environ 50 % par rapport à l'inclusion après 2 semaines (numération moyenne approximative deslymphocytes dans le sang de 0,9 x 109/L), conformément au mécanisme d'action, et la baisse du
nombre de lymphocytes s'est maintenue pendant le traitement par étrasimod en une prise par jour. Une réduction du nombre de neutrophiles a été observée dans les études cliniques contrôlées avec l'étrasimod, la numération moyenne des neutrophiles est restée généralement dans la fourchette normale pendant le traitement par l'étrasimod. La diminution de la numération des neutrophiles s'est maintenue pendant le traitement par l'étrasimod et a été réversible à l'arrêt du traitement.
Les sous-ensembles de lymphocytes B [CD19+] et T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique ont tous été réduits, alors que les cellules tueuses naturelles (natural killer) et les monocytes ne l'ont pas été. Les lymphocytes T auxiliaires ont été plus sensibles aux effets de l'étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.
La numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique est revenue à la normale chez 90 % des patients dans un délai de 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement, selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'étrasimod a été évaluée au cours de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) chez des patients âgés de 16 à 80 ans atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active.
Les deux études incluaient des patients présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse
ou une intolérance à une ou plusieurs des options thérapeutiques suivantes : aminosalicylés oraux, corticoïdes, thiopurines, inhibiteurs des Janus kinases (JAK) ou agents biologiques (par exemple, anti-TNF, anti-intégrines, anti-IL12/23). Les patients recrutés présentaient une RCH confirmée par endoscopie et histopathologie, l'étendue de la maladie étant ≥ 10 cm à partir de la marge anale. Les patients atteints de rectite isolée ont également été inclus dans l'étude à condition qu'ils
remplissent tous les autres critères d'inclusion.
Les patients recrutés avaient un score Mayo modifié (mMS) de 4 à 9 avec un sous-score endoscopique ≥ 2 et un sous-score de saignement rectal ≥ 1. L'évaluation principale était basée sur la population ayant un mMS de 5 à 9. Les patients recrutés dans les deux études avaient un âge moyen de 40 ans, avec 3 (0,4 %) patients âgés de moins de 18 ans et 45 (6 %) patients âgés de
65 ans ou plus ; 57 % étaient des hommes, 82 % étaient caucasiens et 13 % étaient asiatiques.
Les patients participant à ces études pouvaient avoir reçu les traitements de la RCH concomitants suivants : doses quotidiennes stables d'aminosalicylés oraux et/ou de corticoïdes oraux (≤ 20 mg de prednisone, ≤ 9 mg de budésonide, ou un stéroïde équivalent). Un traitement concomitant par immunomodulateurs, agents biologiques, 5-ASA rectal ou corticoïdes rectaux n'était pas autorisé.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 était une étude de « traitement continu », comprenant, au total, 433 patients randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2/1, administrés par voie orale une fois par jour. Les patients sont restés sous le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l'étude.
À l'inclusion, les patients recrutés avaient un mMS médian de 7, 8 % des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 30 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK ; 14 % des patients avaient déjà été exposés à > 1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 11 % des patients avaient déjà été exposés à des anti-intégrines. À l'inclusion, 77 % des patients recevaient des aminosalicylés par voie orale et 31 % des patients recevaient des corticoïdes par voie orale.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52, la rémission clinique étant définie par un sous-score
de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-
score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse, une
réponse clinique, une rémission clinique sans corticoïdes et une rémission clinique prolongée. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 et à la Semaine 52 chez les patients atteints
d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir tableau 2).
Sur les 433 patients randomisés, 91,7 % et 86,1 % ont atteint la Semaine 12 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement. À partir de la semaine 12, les patients qui ne présentaient pas d'amélioration par rapport à l'inclusion ou qui présentaient des critères d'aggravation de la maladie pouvaient interrompre leur traitement à la discrétion de l'investigateur et continuer à participer à l'étude d'extension en ouvert. Au cours de cette étude de traitement continu, 55,7 % et 31,9 % des patients ont terminé le traitement à la Semaine 52 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement.
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12 et à la Semaine 52, une rémission clinique sans corticoïdes et une rémission clinique prolongée à la Semaine 52, par rapport au placebo (voir tableau 2).
Tableau 2 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 et à la Semaine 52 au cours de l'étude ELEVATE UC 52
| Placebo N = 135 |
Étrasimod 2 mg N = 274 |
Différence de traitement (IC à 95 %)a |
|||
| n | % | n | % | ||
| Critères d'évaluation à la Semaine 12 | |||||
| Rémission cliniqueb | 10 | 7 % | 74 | 27 % | 20 % (13 % ; 27 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
9/93 | 10 % | 60/194 | 31 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
1/42 | 2 % | 14/80 | 18 % | |
| Amélioration endoscopiquec | 19 | 14 % | 96 | 35 % | 21 % (13 % ; 29 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
17/93 | 18 % | 76/194 | 39 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/42 | 5 % | 20/80 | 25 % | |
| Rémission symptomatiqued | 29 | 22 % | 126 | 46 % | 25 % (15 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
22/93 | 24 % | 101/194 | 52 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
7/42 | 17 % | 25/80 | 31 % | |
| Cicatrisation muqueusee | 6 | 4 % | 58 | 21 % | 17 % (11 % ; 23 %)l |
| Placebo N = 135 |
Étrasimod 2 mg N = 274 |
Différence de traitement (IC à 95 %)a |
|||
| n | % | n | % | ||
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
6/93 | 7 % | 47/194 | 24 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
0/42 | 0 % | 11/80 | 14 % | |
| Réponse cliniquef | 46 | 34 % | 171 | 62 % | 28 % (19 % ; 38 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
35/93 | 38 % | 132/194 | 68 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
11/42 | 26 % | 39/80 | 49 % | |
| Critères d'évaluation à la Semaine 52 | |||||
| Rémission cliniqueb | 9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 % (18 % ; 32 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Amélioration endoscopiquec | 14 | 10 % | 102 | 37 % | 27 % (19 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/42 | 5 % | 24/80 | 30 % | |
| Rémission symptomatiqued | 25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 % (16 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Cicatrisation muqueusee | 11 | 8 % | 73 | 27 % | 18 % (11 % ; 25 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
10/93 | 11 % | 55/194 | 28 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
1/42 | 2 % | 18/80 | 23 % | |
| Placebo N = 135 |
Étrasimod 2 mg N = 274 |
Différence de traitement (IC à 95 %)a |
|||
| n | % | n | % | ||
| Réponse cliniquef | 31 | 23 % | 132 | 48 % | 25 % (16 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
25/93 | 27 % | 103/194 | 53 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
6/42 | 14 % | 29/80 | 36 % | |
| Rémission clinique prolongéeg |
3 | 2 % | 49 | 18 % | 16 % (11 % ; 21 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/93 | 2 % | 41/194 | 21 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
1/42 | 2 % | 8/80 | 10 % | |
| Rémission clinique sans corticoïdesh |
9 | 7 % | 88 | 32 % | 25 % (18 % ; 32 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
7/93 | 8 % | 71/194 | 37 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/42 | 5 % | 17/80 | 21 % | |
| Rémission clinique sans corticoïdes chez les patients traités par corticoïdes à l'inclusioni |
3/40 | 8 % | 27/87 | 31 % | 23 % (10 % ; 36 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/26 | 8 % | 22/59 | 37 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
1/14 | 7 % | 5/28 | 18 % | |
| Rémission symptomatique sans corticoïdesj |
25 | 19 % | 119 | 43 % | 25 % (16 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
19/93 | 20 % | 97/194 | 50 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
6/42 | 14 % | 22/80 | 28 % | |
| Amélioration endoscopique sans corticoïdesk |
14 | 10 % | 101 | 37 % | 26 % (19 % ; 34 %)l |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
12/93 | 13 % | 78/194 | 40 % | |
| Placebo N = 135 |
Étrasimod 2 mg N = 274 |
Différence de traitement (IC à 95 %)a |
|||
| n | % | n | % | ||
| Exposition antérieure à un agent biologique/ inhibiteur de JAK |
2/42 | 5 % | 23/80 | 29 % | |
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK, de l'utilisation de corticoïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution
≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes < 2,0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal absolu ≤ 1.
g Une rémission clinique prolongée a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52.
h Une rémission clinique sans corticoïdes a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticoïdes pendant au moins 12 semaines immédiatement avant la Semaine 52.
i La rémission clinique sans corticoïdes chez les patients traités par corticoïdes à l'inclusion a été définie comme la rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticoïdes pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52 chez les patients traités par corticoïdes à l'inclusion.
j La rémission symptomatique sans corticoïdes a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0 pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52.
k L'amélioration endoscopique sans corticoïdes a été définie comme un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52.
l p < 0,001.
Analyse complémentaire du mMS 4
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 (notamment un sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score de saignement rectal ≥ 1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (46 % contre 29 %) et à la Semaine 52 (42 % contre 14 %).
Amélioration précoce des symptômes
À la Semaine 2 (première visite de l'étude), une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique (16 % contre 11 %). À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (11 % contre 4 %) définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 et un sous-score de saignement rectal de 0.
Évaluation endoscopique et histologique
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un sous-score endoscopique de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod
que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (15 % contre 4 %), à la Semaine 52 (26 % contre 6 %), et à la fois à la Semaine 12 et à la Semaine 52 (11 % contre 2 %).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosion, d'ulcération ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (11 % contre 2 %) et à la Semaine 52 (18 % contre 5 %).
Douleur abdominale et impériosité
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une absence de douleur abdominale (27 % contre 13 %) et une absence d'urgence intestinale (19 % contre 7 %). À la Semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une absence de douleur abdominale (22 % contre 7 %) et une absence d'urgence intestinale (19 % contre 8 %).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus importante du score total de l'IBDQ par rapport à l'inclusion. Les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient respectivement de 42,8 et 27,4, et les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient respectivement de 55,8 et 38,1.
ELEVATE UC 12
Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, 354 patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2/1, administrés par voie orale une fois par jour.
À l'inclusion, les patients recrutés avaient un mMS médian de 7, avec 5,6 % des patients ayant un mMS de 4, 67 % ayant un mMS de 5 à 7 (maladie modérément active), et 27,4 % ayant un mMS > 7 (maladie sévèrement active). 8 % des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 33 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK ; 18 % des patients avaient déjà été exposés à > 1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 12 % des patients avaient déjà été exposés à des anti-intégrines. À l'inclusion, 83 % des patients recevaient des aminosalicylés par voie orale et 28 % des patients recevaient des corticoïdes par voie orale.
Sur les 354 patients randomisés, 89,5 % et 88,8 % ont atteint la Semaine 12 dans le groupe étrasimod et le groupe placebo, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse et une réponse clinique à la Semaine 12. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir tableau 3).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12, par rapport au placebo (voir tableau 3).
Tableau 3 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 au cours de l'étude ELEVATE UC 12
| Critères d'évaluation | Placebo N = 112 |
Étrasimod 2 mg N = 222 |
Différence de traitement (IC à 95 %)a |
||
| n | % | n | % | ||
| Rémission cliniqueb | 17 | 15 % | 55 | 25 % | 10 % (1 % ; 18 %)g |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
12/74 | 16 % | 41/148 | 28 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
5/38 | 13 % | 14/74 | 19 % | |
| Amélioration endoscopiquec | 21 | 19 % | 68 | 31 % | 12 % (3 % ; 21 %)g |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
14/74 | 19 % | 51/148 | 35 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
7/38 | 18 % | 17/74 | 23 % | |
| Rémission symptomatiqued | 33 | 30 % | 104 | 47 % | 17 % (7 % ; 28 %)g |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
23/74 | 31 % | 73/148 | 49 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
10/38 | 26 % | 31/74 | 42 % | |
| Cicatrisation muqueusee | 10 | 9 % | 36 | 16 % | 7 % (1 % ; 14 %)g |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
8/74 | 11 % | 28/148 | 19 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
2/38 | 5 % | 8/74 | 11 % | |
| Réponse cliniquef | 46 | 41 % | 138 | 62 % | 21 % (10 % ; 32 %)h |
| Aucune exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
32/74 | 43 % | 97/148 | 66 % | |
| Exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK |
14/38 | 37 % | 41/74 | 55 % | |
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à un agent biologique/inhibiteur de JAK, de l'utilisation de corticoïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution
≥ 1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
c L'amélioration endoscopique a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 (ou 1 avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score de saignement rectal de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un sous-score endoscopique ≤ 1 (à l'exclusion de la friabilité) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes < 2,0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal absolu ≤ 1.
g p < 0,05.
h p < 0,001.
Analyse complémentaire du mMS 4
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 (notamment un sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score de saignement rectal ≥ 1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (39 % contre 8 %).
Amélioration précoce des symptômes
À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique (28 % contre 16 %) et une rémission symptomatique complète (12 % contre 4 %) définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 et un sous-score de saignement rectal de 0.
Évaluation endoscopique et histologique
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un sous-score endoscopique de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (17 % contre 8 %).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosion, d'ulcération ou de granulation tissulaire) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (10 % contre 5 %).
Douleur abdominale et urgence intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant leplacebo a présenté une absence de douleur abdominale (32 % contre 18 %) et une absence d'urgence intestinale (21 % contre 12 %).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus importante du score total de l'IBDQ par rapport à l'inclusion. Les variations au niveau du score total de l'IBDQ à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion avec l'étrasimod comparé au placebo étaient de 47,5 et 30,2, respectivement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étrasimod dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la RCH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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