Quels sont les effets indésirables du veoza 45 mg, comprimé pelliculé ?

Les effets indésirables les plus fréquents du veoza 45 mg, comprimé pelliculé sont : augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), diarrhée, douleur abdominale, insomnie.

Quelles sont les indications du veoza 45 mg, comprimé pelliculé ?

Aucune indication pour veoza 45 mg, comprimé pelliculé.

Veoza 45 mg, comprimé pelliculé

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
fézolinétant
Forme galénique
-
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Posologie

Posologie

La dose recommandée est de 45 mg une fois par jour.

Le bénéfice du traitement à long terme doit être régulièrement évalué, car la durée des SVM peut varier d'une personne à l'autre.

Oubli de prise

Si une dose de Veoza a été oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, cette dose doit être prise le plus tôt possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante prévue. Il convient de poursuivre le traitement conformément à la posologie habituelle dès le lendemain.

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité du fézolinétant n'ont pas été étudiées chez les femmes commençant un traitement par Veoza après 65 ans. Aucune recommandation de dose ne peut être établie pour cette population.

Insuffisance hépatique

Aucune modification de dose n'est recommandée pour les personnes atteintes d'insuffisance hépatique chronique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Veoza n'est pas recommandé chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique chronique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh). Le fézolinétant n'a pas été étudié chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique chronique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est recommandée pour les personnes présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à moins de 90 mL/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à moins de

60 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.2).

Veoza n'est pas recommandé chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2). Le fézolinétant n'a pas été étudié chez les personnes atteintes d'une maladie rénale au stade terminal (DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m2) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Veoza dans la population pédiatrique pour le traitement des SVM modérés à sévères associés à la ménopause.

Mode d'administration

Veoza doit être administré par voie orale une fois par jour, à peu près à la même heure, avec ou sans nourriture, mais avec une boisson. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être cassés, écrasés ni croqués, étant donné l'absence de données cliniques dans ces conditions.

Source : EMA

Contre-indications

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Veoza est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient pendant l'utilisation de Veoza, celui-ci doit être interrompu immédiatement.
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du fézolinétant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les femmes en périménopause en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Il est recommandé à cette population d'utiliser des contraceptifs non hormonaux.
Allaitement
Veoza n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
On ne sait pas si le fézolinétant et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du fézolinétant et/ou de ses métabolites dans le lait chez l'animal (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Veoza en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet du fézolinétant sur la fertilité humaine. Lors d'étude de fertilité sur des rates, le fézolinétant n'a pas modifié la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments gynécologiques, Code ATC: G02CX06.
Mécanisme d'action
Le fézolinétant est un antagoniste non hormonal sélectif du récepteur de la neurokinine 3 (NK3). Il bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy), ce qui est supposé restaurer l'équilibre de l'activité neuronale KNDy dans le centre thermorégulateur de l'hypothalamus.
Effets pharmacodynamiques
Chez la femme ménopausée, il a été observé que le traitement par le fézolinétant induisait une diminution transitoire de l'hormone lutéinisante (LH). Aucune tendance claire ou modification cliniquement significative des hormones sexuelles mesurées (hormone de stimulation folliculaire [FSH], testostérone, œstrogène et sulfate de déhydroépiandrostérone) n'a été observée chez la femme ménopausée.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité : effets sur les SVM
Les effets du fézolinétant ont été étudiés chez des femmes ménopausées présentant des SVM modérés à sévères lors de deux études cliniques de 12 semaines de phase III, menées en double aveugle, contrôlées par placebo, randomisées et de méthodologie identique, suivies d'une période de prolongation du traitement de 40 semaines (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 et SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Des femmes présentant au minimum 7 SVM modérés à sévères en moyenne par jour ont été
incluses dans ces études.
La population des études était composée de femmes ménopausées, ayant une aménorrhée depuis
≥ 12 mois consécutifs (70,1 %) ou depuis ≥ 6 mois avec une FSH > 40 UI/L (4,1 %) ou ayant subi une ovariectomie bilatérale ≥ 6 semaines avant la visite de sélection (16,1 %).
Elle était également composée de femmes ménopausées répondant à un ou plusieurs des critères suivants : avoir suivi un traitement hormonal substitutif (THS) antérieur (19,9 %), avoir subi une ovariectomie (21,6 %) ou une hystérectomie (32,1 %).
Dans ces études, 1 022 femmes ménopausées au total (81 % de type caucasien, 17 % de type noir, 1 % de type asiatique, 24 % d'ethnie hispanique/latine, et âgées de 40 ans à 65 ans [moyenne de 54 ans]) ont été randomisées et stratifiées en fonction de leur usage ou non du tabac (17 % de fumeuses).
Les 4 co-critères principaux d'efficacité pour les deux études étaient la modification par rapport à l'inclusion de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères aux semaines 4 et 12, comme défini dans les directives de la FDA (Food and Drug Administration des États-Unis) et de l'EMA (Agence européenne des médicaments). Chaque étude a démontré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de ≥ 2 bouffées de chaleur par 24 heures) par rapport à l'inclusion, concernant la fréquence des SVM modérés à sévères aux semaines 4 et 12 dans le groupe recevant le fézolinétant 45 mg, par rapport au groupe recevant le placebo. Les données issues des études ont montré une réduction statistiquement significative par rapport à l'inclusion concernant la sévérité des SVM modérés à sévères aux semaines 4 et 12 dans le groupe recevant le fézolinétant 45 mg, par rapport au groupe recevant le placebo.
Les résultats des co-critères principaux d'évaluation de modification par rapport à l'inclusion aux semaines 4 et 12, de la fréquence moyenne des SVM modérés à sévères par 24 heures, pour les études SKYLIGHT 1 et 2, ainsi que les résultats combinés sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Valeur moyenne à l'inclusion et modification par rapport à l'inclusion aux semaines 4 et 12, de la fréquence moyenne des SVM modérés à sévères par 24 heures

Paramètre	SKYLIGHT 1		SKYLIGHT 2		Résultats combinés (SKYLIGHT 1 et 2)
Paramètre	Fézolinétant 45 mg (n = 174)	Placebo (n = 175)	Fézolinétant 45 mg (n = 167)	Placebo (n = 167)	Fézolinétant 45 mg (n = 341)	Placebo (n = 342)
Inclusion
Moyenne (ÉT)	10,44 (3,92)	10,51 (3,79)	11,79 (8,26)	11,59 (5,02)	11,10 (6,45)	11,04 (4,46)
Modification par rapport à l'inclusion à la semaine 4
Moyenne MC (ES) Réduction moyenne, %² Différence vs placebo (ES) Valeur p	-5,39 (0,30) 50,63 % -2,07 (0,42) < 0,001¹	-3,32 (0,29) 30,46 % -- --	-6,26 (0,33) 55,16 % -2,55 (0,46) < 0,001¹	-3,72 (0,33) 33,60 % -- --	-5,79 (0,23) 52,84 % -2,28 (0,32) < 0,001	-3,51 (0,22) 31,96 % -- --
Modification par rapport à l'inclusion à la semaine 12
Moyenne MC (ES) Réduction moyenne, %² Différence vs placebo (ES) Valeur p	-6,44 (0,31) 61,35 % -2,55 (0,43) < 0,001¹	-3,90 (0,31) 34,97 % -- --	-7,50 (0,39) 64,27 % -2,53 (0,55) < 0,001¹	-4,97 (0,39) 45,35 % -- --	-6,94 (0,25) 62,80 % -2,51 (0,35) < 0,001	-4,43 (0,25) 40,18 % -- --

¹Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
Moyenne MC : moyenne MC estimée à partir d'un modèle mixte pour une analyse de mesure répétée de covariance ; ÉT : écart-type ; ES : erreur standard.
²La réduction moyenne (%) est une statistique descriptive et ne provient pas d'un modèle mixte.
Les résultats des co-critères principaux d'évaluation de modification par rapport à l'inclusion aux semaines 4 et 12, de la sévérité des SVM modérés à sévères par 24 heures, pour les études SKYLIGHT 1 et 2, ainsi que les résultats combinés sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3. Valeur moyenne à l'inclusion et modification par rapport à l'inclusion aux semaines 4 et 12, de la sévérité moyenne des SVM modérés à sévères par 24 heures

Paramètre	SKYLIGHT 1		SKYLIGHT 2		Résultats combinés (SKYLIGHT 1 et 2)
Paramètre	Fézolinétant 45 mg (n = 174)	Placebo (n = 175)	Fézolinétant 45 mg (n = 167)	Placebo (n = 167)	Fézolinétant 45 mg (n = 341)	Placebo (n = 342)
Inclusion
Moyenne (ÉT)	2,40 (0,35)	2,43 (0,35)	2,41 (0,34)	2,41 (0,32)	2,40 (0,35)	2,42 (0,34)
Modification par rapport à l'inclusion à la semaine 4
Moyenne MC (ES) Différence vs placebo (ES) Valeur p	-0,46 (0,04) -0,19 (0,06) 0,002¹	-0,27 (0,04) -- --	-0,61 (0,05) -0,29 (0,06) < 0,001¹	-0,32 (0,05) -- --	-0,53 (0,03) -0,24 (0,04) < 0,001	-0,30 (0,03) -- --
Modification par rapport à l'inclusion à la semaine 12
Moyenne MC (ES) Différence vs placebo (ES) Valeur p	-0,57 (0,05) -0,20 (0,08) 0,007¹	-0,37 (0,05) -- --	-0,77 (0,06) -0,29 (0,08) < 0,001¹	-0,48 (0,06) -- --	-0,67 (0,04) -0,24 (0,06) < 0,001	-0,42 (0,04) -- --

¹Supériorité statistiquement significative par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité. Moyenne MC : moyenne MC estimée à partir d'un modèle mixte pour une analyse de mesure répétée de covariance ; ÉT : écart-type ; ES : erreur standard.
Sécurité : endomètre
Pour les données de sécurité à long terme (SKYLIGHT 1, 2 et 4), la sécurité relative à l'endomètre du fézolinétant 45 mg a été évaluée par une échographie transvaginale et des biopsies de l'endomètre (304 femmes ont eu des biopsies de l'endomètre à l'inclusion et après l'inclusion pendant les
52 semaines de traitement).
Les analyses des biopsies de l'endomètre n'ont pas permis d'identifier une augmentation du risque d'hyperplasie de l'endomètre ni de tumeur maligne, selon les critères prédéfinis de sécurité pour l'endomètre. L'échographie transvaginale n'a pas révélé d'augmentation de l'épaisseur de l'endomètre.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le fézolinétant dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des SVM modérés à sévères associés à la ménopause (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les femmes en bonne santé, la C_maxet l'ASC du fézolinétant ont augmenté proportionnellement aux doses comprises entre 20 et 60 mg une fois par jour.
Avec la posologie d'une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du fézolinétant ont généralement été atteintes le jour 2, avec une accumulation minimale de fézolinétant. Les propriétés pharmacocinétiques du fézolinétant n'ont pas changé au fil du temps.
Absorption
La C_maxdu fézolinétant a généralement été atteinte 1 à 4 heures après l'administration de la dose. Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques du fézolinétant n'a été observée après la prise d'un repas très gras et riche en calories. Veoza peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le volume moyen apparent de distribution (V_z/F) du fézolinétant est de 189 L. La liaison aux protéines plasmatiques du fézolinétant est faible (51 %). La distribution du fézolinétant dans les globules rouges est presque égale à celle du plasma.
Biotransformation
Le fézolinétant est essentiellement métabolisé par le CYP1A2 pour produire le principal métabolite oxydé ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins puissant contre le récepteur NK3 humain. Le rapport métabolite-parent s'étend de 0,7 à 1,8.
Élimination
La clairance apparente à l'état d'équilibre du fézolinétant est de 10,8 L/h. Après administration orale, le fézolinétant est principalement éliminé dans l'urine (76,9 %) et dans une moindre mesure dans les selles (14,7 %). Dans l'urine, 1,1 % de la dose de fézolinétant administrée a été excrété sous forme inchangée et 61,7 % sous forme du métabolite ES259564, en moyenne. La demi-vie réelle (t_1/2) du fézolinétant est de 9,6 heures chez les femmes présentant des SVM.
Populations particulières
Effets de l'âge, de l'origine ethnique, du poids corporel et de la phase de la ménopause
Aucun effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du fézolinétant n'a été démontré en fonction de l'âge (18 à 65 ans), de l'origine ethnique (noire, asiatique, autre), du poids corporel (42 à 126 kg) ou de la phase de la ménopause (pré ou post-ménopause).
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 30 mg de fézolinétant à des femmes présentant une insuffisance hépatique chronique légère (classe A de Child-Pugh), la C_maxmoyenne du fézolinétant a augmenté de 1,2 fois et l'ASC_infde 1,6 fois, par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale. Chez des femmes présentant une insuffisance hépatique chronique modérée (classe B de Child-Pugh), la C_maxmoyenne du fézolinétant a diminué de 15 % et l'ASC_infa augmenté de 2 fois. La C_maxde l'ES259564 a diminué dans les deux groupes (insuffisance hépatique chronique légère et modérée), alors que l'ASC_infet l'ASC_lastont légèrement augmenté de moins de 1,2 fois.
Le fézolinétant n'a pas été étudié chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique chronique sévère (classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique de 30 mg de fézolinétant, aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté à l'exposition au fézolinétant (C_maxet ASC) chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à moins de 90 mL/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m²). L'ASC du métabolite ES259564 n'a pas changé chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère, mais a augmenté d'environ 1,7 à 4,8 fois chez celles avec une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à moins de 60 mL/min/1,73 m²) ou sévère. L'utilisation de Veoza n'est pas recommandée chez les femmes présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal, étant donné l'absence de données sur la sécurité à long terme dans cette population.
Le fézolinétant n'a pas été étudié chez les personnes présentant une maladie rénale au stade terminal (DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m²).

Des effets ont été observés chez l'animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
Toxicité à doses répétées
Les effets constatés après l'administration répétée de fézolinétant à des rates et des guenons étaient cohérents avec l'action pharmacologique principale (arrêt du cycle d'ovulation, absence d'activité
ovarienne, diminution du poids de l'utérus et/ou des ovaires, atrophie de l'utérus). Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition élevés (> 10 fois l'exposition clinique anticipée à la dose thérapeutique humaine de 45 mg). De plus, chez les rates, des effets secondaires ont été observés sur le foie et la thyroïde, effets considérés comme une réponse d'adaptation à l'induction enzymatique et, en l'absence d'atteinte fonctionnelle et de nécroses liées à ces effets, ces derniers ont été considérés comme non nocifs. L'hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes est considérée comme secondaire à l'induction enzymatique hépatique due à l'augmentation du métabolisme de l'hormone thyroïdienne, ce qui entraîne une rétroaction positive de l'hypophyse sur la stimulation de la production de la thyrotrophine et une augmentation de l'activité thyroïdienne. Il est généralement admis que les rongeurs sont plus sensibles à ce type de toxicité thyroïdienne d'origine hépatique que les humains ; ainsi ces résultats ne devraient pas être cliniquement pertinents.
Chez les guenons, une thrombopénie, parfois associée à des épisodes d'hémorragie et à une anémie régénérative, a été observée après une administration répétée de doses élevées (> 60 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique humaine).
Génotoxicité
Le fézolinétant et son principal métabolite, le ES259564, n'ont montré aucun potentiel génotoxique lors du test de mutation réverse sur des bactéries in vitro, du test d'aberration chromosomique in vitro et du test du micronoyau in vivo.
Cancérogénicité
Une augmentation de l'incidence de l'adénome folliculaire de la thyroïde a été notée lors d'une étude de cancérogénicité de 2 ans sur des rates (186 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique humaine). Cette augmentation est considérée comme étant un effet spécifique au rat secondaire à l'induction d'enzymes métaboliques hépatocytaires et ne constitue pas un risque clinique de cancérogénicité.
En outre, l'augmentation de l'incidence de thymomes, qui a légèrement dépassé la plage de contrôle historique, a été observée chez les deux espèces. Cependant, ces résultats n'ont été constatés qu'à des niveaux d'exposition significativement supérieurs (> 50 fois) à l'exposition clinique à la dose thérapeutique humaine. Ils ne devraient donc pas être pertinents pour l'être humain.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Le fézolinétant n'a pas eu d'effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire précoce dans l'étude chez la rate à des niveaux d'exposition 143 fois supérieurs à l'exposition humaine à la dose thérapeutique humaine.
Dans des études de toxicologie sur le développement embryo-fœtal une létalité embryonnaire a été notée à des niveaux d'exposition 128 fois et 174 fois supérieurs à la dose thérapeutique chez l'humain, respectivement chez les rates et les lapines. Chez les lapines, il a également été constaté une augmentation de la résorption tardive et une diminution du poids fœtal à des niveaux d'expositions 28 fois supérieurs à la dose thérapeutique humaine. Le fézolinétant n'a pas montré d'effet tératogène, ni chez les rates ni chez les lapines. Lors de l'étude sur le développement pré et post-natal réalisée chez le rat, une augmentation des pertes totales de portées/avortements en fonction de la dose a été constatée à des niveaux d'exposition 36 fois supérieurs à l'exposition clinique anticipée à la dose maximale recommandée humaine, tandis qu'une réduction de la maturation sexuelle chez les descendants mâles a été observée à des niveaux d'exposition 204 fois supérieurs à la dose maximale recommandée chez l'homme.
Après l'administration du fézolinétant radiomarqué à des rates allaitantes, la concentration de radioactivité était supérieure dans le lait par rapport au plasma à tout moment, ce qui indique que le fézolinétant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Évaluation du risque environnemental
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le fézolinétant peut présenter un risque pour l'environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

Source : EMA

Effets indésirables

augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)
augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)
diarrhée
douleur abdominale
insomnie

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

VEOZA 45 mg, comprimé pelliculé
Commercialisé

Source : BDPM

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