Vildagliptine 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH02.

La vildagliptine, par l'intermédiaire d'un effet inhibiteur puissant et sélectif de la DPP-4, amplifie l'effet incrétine sur les îlots de Langerhans.

Mécanisme d'action

L'administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l'activité de la DPP- 4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

Effets pharmacodynamiques

En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50-100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-bêta (Homeostasis Model Assessment-beta), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés. Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne diminue pas la glycémie.

En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.

En cas d'hyperglycémie cette amélioration de l'augmentation du rapport insuline/glucagon due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandiale, ce qui fait baisser la glycémie.

Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique ; cet effet n'est pas observé avec la vildagliptine.

Efficacité et sécurité clinique

Plus de 15 000 patients diabétiques de type 2 ont participé à des études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo ou versus comparateur actif, avec une durée de traitement allant jusqu'à 2 ans ou plus. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée à plus de 9 000 patients à des doses quotidiennes de 50 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour. Plus de 5 000 patients hommes et plus de 4 000 patients femmes ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Plus de 1 900 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée en monothérapie chez des patients diabétiques de type 2 naïfs ou en association chez des patients insuffisamment contrôlés par d'autres médicaments antidiabétiques.

En résumé, la vildagliptine administrée en monothérapie ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et une thiazolidinedione a amélioré le contrôle glycémique, diminuant significativement le taux d'HbA1c en fin d'étude par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 2).

Au cours des essais cliniques, l'amplitude des diminutions des taux d'HbA1c avec la vildagliptine a été supérieure chez les patients présentant un taux initial d'HbA1c plus élevé.

Dans une étude contrôlée en double aveugle de 52 semaines, le taux d'HbA1c initial a diminué de ‑ 1 % sous vildagliptine (50 mg deux fois par jour) versus - 1,6 % sous metformine (avec titration à 2 g/jour), la non-infériorité statistique n'ayant pas été atteinte. Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés avec une incidence significativement plus faible chez les patients traités par vildagliptine par rapport à ceux traités par metformine.

Dans une étude contrôlée en double aveugle de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la rosiglitazone (8 mg une fois par jour). Chez les patients qui avaient un taux initial moyen d'HbA1c de 8,7 %, les diminutions moyennes ont été de - 1,20 % avec la vildagliptine et de - 1,48 % avec la rosiglitazone. Les patients recevant de la rosiglitazone ont présenté une augmentation moyenne du poids (+ 1,6 kg) alors que ceux recevant de la vildagliptine n'ont pas pris de poids (- 0,3 kg). L'incidence des œdèmes périphériques a été plus faible dans le groupe traité par vildagliptine que dans le groupe traité par rosiglitazone (2,1 % versus 4,1 % respectivement).

Dans une étude d'une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (jusqu'à 320 mg/jour). Après deux ans, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 8,6 %, les diminutions moyennes d'HbA1c ont été de - 0,5 % avec la vildagliptine et de - 0,6 % avec le gliclazide. La non infériorité statistique n'a pas été atteinte. La vildagliptine a été associée à un nombre plus faible d'hypoglycémies (0,7 %) que le gliclazide (1,7 %).

Dans une étude de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la pioglitazone (30 mg une fois par jour) chez des patients insuffisamment contrôlés avec la metformine (dose quotidienne moyenne : 2 020 mg). Chez les patients ayant un taux initial moyen d' HbA1c de 8,4 %, les diminutions moyennes ont été de - 0,9 % avec l'association vildagliptine et metformine et de - 1,0 % avec l'association pioglitazone et metformine. Une augmentation moyenne du poids de + 1,9 kg a été observée chez les patients recevant l'association pioglitazone et metformine versus + 0,3 kg chez ceux recevant l'association vildagliptine et metformine.

Dans une étude d'une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au glimépiride (jusqu'à 6 mg/jour - dose moyenne à 2 ans : 4,6 mg) chez des patients traités par la metformine (dose quotidienne moyenne : 1 894 mg). Après 1 an, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 7,3 %, les diminutions moyennes d'HbA1c ont été de - 0,4 % avec l'association vildagliptine et metformine et de - 0,5 % avec l'association glimépiride et metformine. La modification de poids avec la vildagliptine a été de - 0,2 kg versus + 1,6 kg avec le glimépiride. L'incidence des hypoglycémies était significativement plus faible dans le groupe vildagliptine (1,7 %) que dans le groupe glimépiride (16,2 %). A la fin de l'étude (à 2 ans), le taux d'HbA1c était similaire aux valeurs initiales dans les deux groupes de traitement et les différences de changement de poids et d'incidence d'hypoglycémies étaient inchangées.

Dans une étude de 52 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (dose moyenne quotidienne : 229,5 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine à l'état initial de 1 928 mg/jour). Après 1 an, les réductions moyennes d'HbA1c ont été de - 0,81 % avec l'association vildagliptine et metformine (taux initial moyen d'HbA1c de 8,4 %) et de - 0,85 % avec l'association metformine et gliclazide (taux initial moyen d'HbA1c de 8,5 %) ; la non-infériorité statistique a été atteinte (IC 95 % - 0,11 - 0,20). La modification de poids avec la vildagliptine a été de + 0,1 kg en comparaison à +1,4 kg avec le gliclazide.

Dans une étude de 24 semaines, l'efficacité de l'association fixe de vildagliptine et de metformine (titrée progressivement jusqu'à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1 000 mg deux fois par jour) administrée en première intention chez des patients naïfs de traitement a été évaluée. Le taux d'HbA1c a diminué de - 1,82 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/1 000 mg deux fois par jour, de - 1,61 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg deux fois par jour, de - 1,36 % avec la metformine 1 000 mg deux fois par jour et de - 1,09 % avec la vildagliptine 50 mg deux fois par jour, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 8,6 %. La diminution du taux d'HbA1c chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c ≥ 10,0 % était plus importante.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 24 semaines a été menée afin d'évaluer l'effet d'un traitement par une dose de vildagliptine de 50 mg une fois par jour en comparaison au placebo chez 515 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (n = 294) ou une insuffisance rénale sévère (n = 221). A l'état initial, 68,8 % et 80,5 % des patients présentant respectivement une insuffisance rénale modérée et sévère étaient traités avec de l'insuline (dose moyenne quotidienne de 56 unités et 51,6 unités respectivement). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la vildagliptine a diminué significativement le taux d'HbA1c comparé au placebo (différence de - 0,53 %) à partir d'un taux initial moyen de 7,9 %. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la vildagliptine a diminué significativement le taux d'HbA1c comparé au placebo (différence de - 0,56 %) à partir d'un taux initial moyen de 7,7 %.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 318 patients pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥ 1 500 mg par jour) et du glimépiride (≥ 4 mg par jour). La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride diminue significativement l'HbA1c comparée au placebo. La réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d' HbA1c de 8,8 % était de - 0,76 %.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 449 patients pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou pré-mélangée (dose quotidienne de 41 unités), avec utilisation concomitante de metformine (n = 276) ou sans metformine concomitante (n = 173). La vildagliptine en association avec l'insuline diminue significativement l'HbA1c comparée au placebo. Dans la population globale, la réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d'HbA1c de 8,8 % était de - 0,72 %. Dans les sous-groupes traités avec ou sans metformine concomitante à l'insuline, la réduction moyenne versus placebo de l'HbA1c était de - 0,63 % et - 0,84 %, respectivement. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie dans la population globale était de 8,4 % et 7,2 % dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement. Les patients ayant reçu de la vildagliptine n'ont pas pris de poids (+ 0,2 kg) tandis que ceux ayant reçu le placebo ont présenté une perte de poids (- 0,7 kg).

Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 plus avancé non suffisamment contrôlé par insuline seule (à action courte ou longue, dose moyenne d'insuline 80 UI/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c, quand la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) est ajoutée à l'insuline, est significativement supérieure à celle du groupe placebo plus insuline (- 0,5 % versus - 0,2 %). L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était plus faible dans le groupe vildagliptine que dans le groupe placebo (22,9 % versus 29,6 %).

Un essai clinique multicentrique de 52 semaines, randomisé, en double aveugle, a été mené chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I à III selon la classification NYHA) afin d'évaluer l'effet de la vildagliptine 50 mg administrée deux fois par jour (n = 128) comparée au placebo (n = 126) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF). La vildagliptine n'a pas été associée à une altération de la fonction ventriculaire gauche ni à une détérioration d'une ICC préexistante. Les événements cardiovasculaires adjudiqués étaient globalement équilibrés. Il y avait plus d'événements cardiaques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III selon NYHA traités par la vildagliptine par rapport au placebo. Cependant, l'existence de déséquilibres en termes de risque cardiovasculaire favorisant le placebo initialement, et le faible nombre d'événements observés, font qu'il est impossible de conclure fermement. La vildagliptine a diminué significativement l'HbA1c par rapport au placebo (différence de 0,6 %) à la semaine 16, à partir d'un taux initial moyen de 7,8 %. Dans le sous-groupe de classe III selon NYHA, la diminution de l'HbA1c par rapport au placebo était plus faible (différence de 0,3 %) mais cette conclusion est limitée par le faible nombre de patients (n = 44). L'incidence des hypoglycémies dans la population était de 4,7 % et 5,6 % dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement.

Une étude multicentrique de 5 ans, randomisée, en double aveugle (VERIFY) a été menée chez les patients diabétiques de type 2 pour évaluer l'effet d'un traitement précoce associant la vildagliptine à la metformine (n=998) par rapport au traitement initial standard de metformine en monothérapie suivie de l'association avec la vildagliptine (groupe de traitement séquentiel) (n=1003) chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués. L'association de la vildagliptine 50 mg deux fois par jour à la metformine a entrainé une réduction relative statistiquement et cliniquement significative du risque de « délai avant échec confirmé du traitement initial » (valeur HbA1c ≥7%) par rapport à la metformine en monothérapie dans le traitement de patients naïfs diabétiques de type 2 pendant la durée de l'étude de 5 ans (HR [95%CI]: 0,51 [0,45-0,58]; p <0,001). L'incidence de l'échec du traitement initial (valeur HbA1c ≥7%) était de 429 (43,6%) patients dans le groupe de traitement en association et de 614 (62,1%) patients dans le groupe de traitement séquentiel.

Risque cardiovasculaire

Une méta-analyse des événements cardiovasculaires adjudiqués de façon indépendante et prospective à partir de 37 études cliniques de phase III et IV en monothérapie et en association d'une durée allant jusqu'à plus de 2 ans (exposition moyenne de 50 semaines pour la vildagliptine et de 49 semaines pour les comparateurs), a été réalisée et a montré que le traitement par vildagliptine n'était pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire par rapport aux comparateurs. Le critère composite d'évaluation des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) adjudiqués comprenant infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine cardiovasculaire était similaire pour la vildagliptine et pour le groupe comparateur combinant comparateurs actifs et placebo [le risque ratio évalué selon Mantel-Haenszel (RR M-H) est de 0,82 (IC 95 % 0,61-1,11)]. Un EICM est survenu chez 83 des 9 599 (0,86 %) patients traités par la vildagliptine et chez 85 des 7 102 (1,20 %) patients traités par le comparateur. Une évaluation spécifique de chaque type d'EICM n'a pas montré d'augmentation du risque (RR M-H similaires). Une insuffisance cardiaque (IC) confirmée définie comme une IC nécessitant une hospitalisation ou la survenue d'un premier épisode d'IC a été déclarée chez 41 (0,43 %) patients traités par la vildagliptine et 32 (0,45 %) patients traités par le comparateur avec un RR M-H de 1,08 (IC 95 % 0,68-1,70).

Tableau 2 Principaux résultats d'efficacité de la vildagliptine dans les études en monothérapie contrôlées contre placebo et dans les études en association (analyse du critère principal d'efficacité sur la population en ITT)

<table> <tbody><tr> <td> Etudes en monothérapie contrôlées contre placebo </td> <td> HbA1c moyenne initiale (%) </td> <td> Variation de l'HbA1c moyenne (%) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales </td> <td> Variation de l'HbA1c moyenne (%) à la semaine 24 par rapport au placebo (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Etude 2301 : Vildagliptine 50 mg deux fois par jour (n = 90) </td> <td> 8,6 </td> <td> - 0,8 </td> <td> - 0,5\* (- 0,8, - 0,1) </td> </tr> <tr> <td> Etude 2384 : Vildagliptine 50 mg deux fois par jour (n = 79) </td> <td> 8,4 </td> <td> - 0,7 </td> <td> - 0,7\* (- 1,1, - 0,4) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> \* p &lt; 0,05 en comparaison versus placebo </td> </tr> <tr> <td> Etudes en association </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + metformine (n = 143) </td> <td> 8,4 </td> <td> - 0,9 </td> <td> - 1,1\* (- 1,4, - 0,8) </td> </tr> <tr> <td> Vildagliptine 50 mg par jour + glimépiride (n = 132) </td> <td> 8,5 </td> <td> - 0,6 </td> <td> - 0,6\* (- 0,9, - 0,4) </td> </tr> <tr> <td> Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + pioglitazone (n = 136) </td> <td> 8,7 </td> <td> - 1,0 </td> <td> - 0,7\* (- 0,9, - 0,4) </td> </tr> <tr> <td> Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + metformine + glimépiride (n = 152) </td> <td> 8,8 </td> <td> - 1,0 </td> <td> - 0,8\* (- 1,0, - 0,5) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> \* p &lt; 0,05 en comparaison versus placebo + comparateur </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées la vildagliptine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).