Vimizim 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de MPS IV A ou d'autres maladies métaboliques héréditaires. L'administration de Vimizim doit être effectuée par un professionnel de la santé dûment formé et disposant du matériel nécessaires à la prise en charge des urgences médicales. L'administration à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions. Les perfusions à domicile doivent être effectuées sous la surveillance d'un professionnel de santé dûment formé.
<u>Posologie </u>
La dose d'élosulfase alpha recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, une fois par semaine. Le volume total de la perfusion doit être administré pendant environ 4 heures (voir le tableau 1).
En raison du risque de réactions d'hypersensibilité avec l'élosulfase alpha, un traitement préalable par des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques doit être administré 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion (voir la rubrique 4.4).
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
La sécurité et l'efficacité de Vimizim chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma thérapeutique adapté ne peut être recommandé chez ces patients. On ne sait pas si la réponse de ces patients est différente de celle de patients plus jeunes.
<i>Population pédiatrique </i>
La posologie pour la population pédiatrique est identique à celle des adultes. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
<u>Mode d'administration </u>
Pour perfusion intraveineuse uniquement.
Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml. Après dilution dans 100 ml, le débit de perfusion initial doit être de 3 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d'abord le débit à 6 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 6 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 36 ml/heure.
Les patients pesant 25 kg ou plus doivent recevoir un volume total de 250 ml. Après dilution dans 250 ml, le débit de perfusion initial doit être de 6 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d'abord le débit à 12 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 12 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 72 ml/heure.
<b>Tableau 1 : Volumes et débits de perfusion recommandés<sup>* </sup></b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids du </b><br/><b>patient </b><br/><b>(kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Volume </b><br/><b>total de </b><br/><b>perfu-</b><br/><b>sion (ml)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 1 </b><br/><b>Débit de </b><br/><b>perfu-</b><br/><b>sion </b><br/><b>initial </b><br/><b>0-15 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 2 </b><br/><b>15-30 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 3 </b><br/><b>30-45 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 4 </b><br/><b>45-60 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 5 </b><br/><b>60-75 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 6 </b><br/><b>75-90 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Étape 7 </b><br/><b>Plus de </b><br/><b>90 </b><br/><b>minutes </b><br/><b>(ml/h)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>< 25</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">36</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>≥ 25</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">36</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">48</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">72</td> </tr> </table>- Le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance par le patient.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vimizim chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3). Cependant, la pertinence de ces études est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Vimizim pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'élosulfase alpha dans le lait. On ne sait pas si l'élosulfase alpha est excrétée dans le lait maternel humain, mais une exposition systémique par le lait maternel n'est pas attendue. En raison de l'absence de données chez l'être humain, Vimizim ne doit être administré à la femme qui allaite que si l'on considère que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque éventuel pour le nourrisson.
Fertilité
Aucun trouble de la fertilité n'a été observé au cours des études non cliniques (voir la rubrique 5.3) avec l'élosulfase alpha.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action |
Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par |
un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes |
(GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction marquée de l'activité N- |
acétylgalactosamine-6-sulfatase. La réduction ou l'absence d'activité sulfatase se traduit par |
l'accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment |
lysosomal des cellules de tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et |
organiques généralisés. L'élosulfase alpha est destinée à fournir l'enzyme exogène, la N- |
acétylgalactosamine-6-sulfatase, qui sera prise en charge dans les lysosomes et augmentera le |
catabolisme du KS et de la C6S des GAG. L'absorption de l'enzyme par les cellules dans les |
lysosomes est médiée par des récepteurs au mannose-6-phosphate cation indépendants, ce qui aboutit |
au rétablissement de l'activité GALNS et la clairance du KS et de la C6S. |
Efficacité et sécurité clinique
Les études cliniques réalisées avec Vimizim ont porté sur l'évaluation de l'impact du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A dans plusieurs domaines, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la rapidité de la croissance et la mobilité ainsi que le taux d'excrétion urinaire du KS.
Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à Vimizim dans six études cliniques.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Vimizim ont été évaluées dans une étude clinique de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, effectuée chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'étude.
Les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation principal était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l'épreuve de marche de
6 minutes comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l'épreuve MSCT (Épreuve de marches gravies en 3 minutes) et le taux d'excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans une étude d'extension, au cours de laquelle les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la
semaine 24 ont été disponibles.
Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir le tableau 3). L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95 : 4,0 à 40,9 ; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de
1,1 marche/min (IC95 : -2,1 à 4,4 ; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur la variation du taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7 % (IC95 : -49,0 à -32,4 ; p < 0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. La différence était plus importante entre le groupe placebo et le groupe recevant un traitement hebdomadaire pour tous les critères d'évaluation. Les résultats du schéma posologique toutes les deux semaines sur la distance parcourue en 6 minutes ou sur le nombre de marches gravies par minute étaient comparables au placebo.
Tableau 3 : Résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo d'un schéma posologique de 2 mg par kg toutes les semaines
Vimizim | Placebo | Vimizim contre placebo |
|||||
Début de l'étude |
Semaine 24 |
Change- ment |
Début de l'étude |
Semaine 24 | Changement | Différence au niveau des changements |
|
N | 58 | 57* | 57 | 59 | 59 | 59 | |
Épreuve de marche de 6 minutes (mètres) | |||||||
Moyenne ± ET |
203,9 ±76,32 |
243,3 ±83,53 |
36,5 ±58,49 |
211,9 ±69,88 |
225,4 ±83,22 |
13,5 ±50,63 |
22,5 (IC95, 4,0 à 40,9) (p = 0,0174) |
Moyenne basée sur un modèle‡ (IC à 95 %) Valeur p |
|||||||
Épreuve de marches gravies en 3 minutes (marches/minute) | |||||||
Moyenne ± ET |
29,6 ±16,44 |
34,9 ± 18,39 |
4,8 ± 8,06 |
30,0 ± 14,05 |
33,6 ± 18,36 |
3,6 ± 8,51 |
1,1 (CI95 : -2,1 à 4,4) (p = 0,4935) |
Moyenne basée sur un modèle‡ (IC à 95 %) Valeur p |
* Un patient du groupe sous Vimizim a abandonné après 1 perfusion
‡ Moyenne basée sur un modèle de Vimizim contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale
Dans d'autres études d'extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines, l'effet initial sur l'amélioration de l'endurance et la diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS s'est maintenu jusqu'à 156 semaines.
Population pédiatrique
Il est important d'instaurer le traitement le plus tôt possible.
La majorité des patients qui ont reçu Vimizim au cours des études cliniques étaient dans la tranche d'âge pédiatrique et adolescente (5 à 17 ans). Dans le cadre d'une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à < 5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont poursuivi par une étude d'observation à long terme pendant au moins 52 semaines supplémentaires, pour un total de 104 semaines. Les résultats concernant la pharmacodynamie et la sécurité d'emploi chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus lors des 52 premières semaines (voir rubrique 4.8). La hauteur normalisée par z-score (± SD) était de -1,6 (± 1,61). Après les premières 52 semaines de traitement, la hauteur normalisée par z-score était de -1,9 (± 1,62). En semaine 104, la hauteur normalisée par z-score moyenne (± SD) était de -3,1 (± 1,13).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vimizim dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de MPS IV A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
anticorps anti-médicament
anticorps neutralisants
céphalée
douleur abdominale
frisson
nausée
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
VIMIZIM 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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