Vinorelbine (ditartrate) 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentrations sanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination lente.

La demi-vie d'élimination est d'environ 40 h. La clairance totale est élevée, proche du débit sanguin hépatique et en moyenne de 0,72 l/h/kg (extrêmes : 0,32-1,26 l/h/kg) alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand, en moyenne 21,2 l/kg caractérisant une large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m.

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison. L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

Une première étude a rapporté les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : chez 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces 2 groupes était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale. Par conséquent, la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Néanmoins, par mesure de précaution, l'administration d'une dose réduite de 20 mg/m2 et une surveillance étroite des paramètres hématologiques sont recommandées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Une étude effectuée avec la vinorelbine chez des patients âgés (70 ans ou plus) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a montré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, la prudence s'impose en cas d'augmentation de la dose de vinorelbine (voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

Toxicité aiguë et chronique

Les signes de surdosage chez les animaux de laboratoire sont la perte de poils, des anomalies comportementales (épuisement, somnolence), des lésions pulmonaires, une perte de poids et une hypoplasie plus ou moins grave de la moelle osseuse.

Dans les études de toxicité aiguë et chronique, une myélotoxicité dose-dépendante a été observée chez plusieurs espèces animales et s'est étendue à toutes les cellules de la moelle osseuse.

Une atrophie des follicules lymphatiques et spléniques a également été observée dans certains cas. Lors d'expérimentations animales, des doses élevées ont entraîné une augmentation des enzymes hépatiques, signe d'hépatotoxicité.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez les chiens ayant reçu la dose maximale tolérable. Comme pour les autres vinca-alcaloïdes, les études ECG chez le chien n'ont montré que des perturbations légères et insignifiantes dans la régression de l'éveil avec la vinorelbine. Dans une étude chez les primates, l'administration répétée de vinorelbine pendant 39 semaines n'a montré aucun effet sur le système cardiovasculaire.

Des cas isolés d'événements cardiovasculaires, tels que l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, ont été rapportés dans la littérature pendant le traitement par vinca-alcaloïdes

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas été mutagénique avec le test d'Ames.

Lors des études effectuées chez l'animal, la vinorelbine a induit une aneuploïdie et une polyploïdie.

On peut supposer que la vinorelbine peut aussi avoir des effets génotoxiques chez l'homme (induction d'une aneuploïdie et d'une polyploïdie).

Les résultats des études de carcinogénicité chez la souris et le rat ont été négatifs, mais ces études n'ont évalué que des faibles doses.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Lors des études de toxicité pour la reproduction, des effets ont été observés à doses sous-thérapeutiques. Une embryotoxicité et une fœtotoxicité, notamment un retard de croissance intra-utérine et un retard de l'ossification ont été constatés. Une tératogénicité (fusion des vertèbres, côtes absentes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Par ailleurs, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminales étaient réduites, mais la fertilité des rats n'était pas diminuée.

Sécurité pharmacologique

Les études de pharmacologie de sécurité mises en œuvre chez le chien et le singe n'ont pas révélé d'effet sur le système cardio-vasculaire.