Volanésorsen (sodique) 285 mg/1,5 ml (190 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : agents modifiant les lipides, autres agents modifiant les lipides, Code ATC : C10AX18
Mécanisme d'action
Le volanesorsen est un oligonucléotide antisens conçu pour inhiber la formation de l'apoC-III, une protéine connue pour réguler le métabolisme des triglycérides et la clairance hépatique des chylomicrons et d'autres lipoprotéines riches en triglycérides. La liaison sélective du volanesorsen à l'acide ribonucléique messager (ARNm) de l'apoC-III dans la région 3' non traduite à la position des bases 489-508 entraîne la dégradation de l'ARNm. Cette liaison empêche la traduction de la protéine apoC-III, ce qui supprime un inhibiteur de la clairance des triglycérides et permet le métabolisme par une voie indépendante de la LPL.
Effets pharmacodynamiques
Effets de Waylivra sur les paramètres lipidiques
Dans l'étude APPROACH, l'étude clinique de phase 3 menée chez des patients atteints du SHCF, Waylivra a réduit les taux des triglycérides à jeun, de cholestérol total, de cholestérol non-HDL, d'apoC-III, d'apoB-48 et de triglycérides dans les chylomicrons et a augmenté les taux de cholestérol LDL, de cholestérol HDL de d'apoB (voir tableau 3).
Tableau 3 : Valeur initiale moyenne et variation en pourcentage des paramètres lipidiques entre les valeurs initiales et le mois 3

Paramètre lipidique (g/l pour l'apoC-III, l'apoB, l'apoB-48 ; mmol/l pour le cholestérol, les triglycérides)	Placebo (N = 33)		Volanesorsen 285 mg (N = 33)
	Valeur initiale	Variation en %	Valeur initiale	Variation en %
Triglycérides	24,3	+24 %	25,6	-72 %
Cholestérol total	7,3	+13 %	7,6	-39 %
Cholestérol LDL	0,72	+7 %	0,73	+139 %
Cholestérol HDL	0,43	+5 %	0,44	+45 %
Cholestérol non-HDL	6,9	+14 %	7,1	-45 %
ApoC-III	0,29	+6 %	0,31	-84 %
ApoB	0,69	+2 %	0,65	+20 %
ApoB-48	0,09	+16 %	0,11	-75 %
Triglycérides dans les chylomicrons	20	+38 %	22	-77 %

Électrophysiologie cardiaque
À une concentration du médicament égale à 4,1 fois les concentrations plasmatiques maximales du médicament (C_max) de la dose recommandée maximale (injection de 285 mg par voie sous-cutanée), le volanesorsen n'a pas prolongé l'intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la fréquence cardiaque.
Efficacité et sécurité clinique
Étude APPROACH chez des patients atteints du SHCF
L'étude APPROACH est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines, menée chez 66 patients atteints de SHCF, évaluant le volanesorsen 285 mg administré sous forme d'injection sous-cutanée (33 patients traités par volanesorsen, 33 patients recevant le placebo). Le critère d'inclusion principal était un diagnostic de SHCF (hyperlipoprotéinémie de type 1) en association à des antécédents de chylomicronémie mis en
évidence par la documentation d'un sérum lactescent ou la documentation d'une mesure du taux de TG à jeun ≥ 880 mg/dl.
Documentation requise du diagnostic de SHCF d'au moins l'un des paramètres suivants : a)Homozygote confirmé, hétérozygote composite ou double hétérozygote pour des mutations de perte de fonction connues dans les gènes responsables du type 1 (tels que LPL, APOC2, GPIHBP1 ou
LMF1)
b) Activité LPL plasmatique post-héparine ≤ 20 % de la normale.
Les patients ayant pris Glybera au cours des 2 années précédant la sélection ont été exclus de l'étude.
Dix-neuf des 33 patients du groupe volanesorsen avaient terminé 12 mois de traitement à l'étude. Treize de ces patients ont fait l'objet d'un ajustement posologique ou d'un arrêt momentané de l'administration pendant l'étude. Sur les 13 patients, 5 avaient connu un arrêt momentané de l'administration, 5 un ajustement de la posologie, et 3 un arrêt momentané l'administration et un ajustement de la posologie.
L'âge moyen était de 46 ans (tranche d'âge : 20 à 75 ans ; 5 patients étaient âgés de 65 ans et plus) ; 45 % étaient des hommes ; 80 % étaient Blancs, 17 % étaient Asiatiques et 3 % étaient d'autres origines ethniques. L'indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m². Des antécédents de pancréatite aiguë documentée ont été rapportés pour 76 % des patients et des antécédents de diabète pour 15 % des patients ; 21 % des patients avaient des antécédents enregistrés de lipémie rétinienne et 23 % des patients avaient des antécédents enregistrés de xanthomes éruptifs. L'âge médian au moment du diagnostic était de 27 ans, 23 % ayant montré une absence de mutation génétique du SHCF connue.
À l'entrée dans l'étude, 55 % des patients recevaient des traitements hypolipémiants (48 % avec des fibrates, 29 % avec des huiles de poisson, 20 % avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase), 27 % prenaient des antalgiques, 20 % prenaient des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et 14 % prenaient des compléments alimentaires. Les traitements hypolipémiants de fond sont restés constants tout au long de l'étude. Il a été interdit aux patients de recevoir une plasmaphérèse dans les 4 semaines précédant la sélection ou pendant l'étude ; 11 % des patients avaient préalablement reçu une thérapie génique pour une carence en lipoprotéine lipase (c.-à-d. alipogène tiparvovec), en moyenne 8 ans avant de commencer cette étude. Après une période de pré-inclusion de 6 semaines, la triglycéridémie initiale moyenne à jeun était 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Le respect des restrictions alimentaires et de l'alcool a été renforcé par des séances de conseil périodiques au cours de l'étude.
Waylivra a entraîné une réduction statistiquement significative des taux de triglycérides par rapport au placebo pour le critère d'évaluation de l'efficacité principal, défini comme la variation en pourcentage des taux de triglycérides à jeun entre les valeurs initiales et le Mois 3, en plus d'une incidence plus faible de pancréatite sur la période de traitement de 52 semaines dans une analyse post-hoc (tableau 4).
Pour le critère d'évaluation de l'efficacité principal, la différence de traitement entre le volanesorsen et le placebo dans la variation moyenne en pourcentage des triglycérides à jeun était de -94 % (IC à 95 % : -122 %, -67 % ; p ˂ 0,0001), avec une diminution de -77 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % : -97, -56) chez les patients recevant le volanesorsen et une augmentation de 18 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % : -4, 39) chez les patients recevant le placebo (tableau 4).
Tableau 4 : Variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des triglycérides à jeun dans l'étude de phase 3 contrôlée par placebo chez des patients atteints du SHCF au
mois 3 (APPROACH)

	Placebo (N = 33)	Volanesorsen 285 mg (N = 33)	Différence relative de la variation par rapport au placebo
Variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés (MC) (IC à 95 %)	+18 % (-4, 39)	-77 % (-97, -56)	-94 %* (-122, -67)
Variation absolue de la moyenne des MC (IC à 95 %) mg/dl ou mmol/l	+92 (-301, +486) mg/dl +1 (-3, +5) mmol/l	-1 712 (-2 094, -1 330) mg/dl -19 (-24, -15) mmol/l	-1 804 (-2 306, -1 302) mg/dl -20 (-26, -15) mmol/l

*Valeur de p < 0,0001 (critère d'évaluation de l'efficacité principal)
Différence = Moyenne des MC de [variation en % pour le volanesorsen – variation en % pour le placebo] (modèle ANCOVA)
La survenue de la réduction était rapide avec la séparation par rapport au placebo observée dès 4 semaines et une réponse maximale observée à 12 semaines, avec une réduction du taux de triglycérides cliniquement et statistiquement significative maintenue sur 52 semaines (figure 1). La variation en pourcentage moyenne du taux de triglycérides à jeun était significativement différente entre les bras volanesorsen et placebo à 3, 6 et 12 mois ; le bras volanesorsen incluait des patients qui n'avaient pas terminé l'administration, mais qui étaient revenus pour des évaluations pendant l'étude de 52 semaines. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne l'effet du traitement pour les facteurs de stratification relatifs à la présence ou l'absence d'acides gras oméga 3 ou de fibrates pris en concomitance.
Figure 1 : Variation en pourcentage de la moyenne des MC du taux de triglycérides à jeun dans l'étude de phase 3 chez des patients atteints du SHCF (APPROACH)
Variation en pourcentage par rapport aux valeurs initiales du taux de triglycérides à jeun : sous-ensemble de patients sans critères d'évaluation manquants, ensemble d'analyse complet (Full Analysis Set)
18%
20%
10%
0%
-10%
Placebo Waylivra
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70%
-77%
-80%
0 2 4 6 8 10 12
Mois
La variation en pourcentage de la moyenne des MC du taux de triglycérides à jeun basée sur les données observées est affichée.
Différence = moyenne des MC de [variation en % pour le volanesorsen – variation en % pour le placebo] (modèle ANCOVA)
Valeur de p à partir du modèle ANCOVA < 0,0001 au mois 3 (critère d'évaluation de l'efficacité principal), au mois 6 et au mois 12
Des résultats d'efficacité supplémentaires sur les variations des taux de triglycérides sont présentés dans le tableau 5. La plupart des patients recevant le volanesorsen présentaient une réduction cliniquement significative du taux de triglycérides.
Tableau 5 : Résultats supplémentaires sur les variations des taux de triglycérides dans l'étude APPROACH (critère d'évaluation principal au mois 3)

Paramètre au mois 3a	Placebo (N = 31)	Volanesorsen 285 mg (N = 30)
Pourcentage de patientsb avec un taux de triglycérides plasmatiques à jeun < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)*	10 %	77 %
Pourcentage de patientsc avec une réduction du taux de triglycérides à jeun ≥ 40 %**	9 %	88 %

^a Le critère d'évaluation au mois 3 a été définie comme la moyenne des évaluations à jeun de la semaine 12 (jour 78) et de la semaine 13 (jour 85). Si une visite était manquée, l'autre visite était utilisée comme critère d'évaluation.
^b Le dénominateur pour le calcul du pourcentage était le nombre total de patients dans le FAS ayant un taux de triglycérides à jeun initial ≥ 750 mg/dl (ou 8,5 mmol/l) dans chaque groupe de traitement.
^c Le dénominateur pour le calcul du pourcentage était le nombre total de patients dans chaque groupe de traitement.
* Valeur de p = 0,0001
**Valeur de p < 0,0001
Valeurs de p estimées à partir du modèle de régression logistique avec le traitement, la présence d'une pancréatite et la présence d'acides gras oméga 3 et/ou de fibrates comme facteurs, et le taux de triglycérides à jeun initial après transformation logarithmique comme covariable.
Dans l'étude APPROACH, l'incidence numérique de la pancréatite chez les patients traités par volanesorsen était plus faible par rapport au placebo (3 patients 4 événements parmi les 33 patients du groupe placebo vs 1 patient 1 événement parmi les 33 patients du groupe volanesorsen).
Une analyse des patients ayant des antécédents d'événements de pancréatite récurrents
(≥ 2 événements au cours des 5 années précédant le jour 1 de l'étude) a montré une réduction significative des crises de pancréatite chez les patients traités par volanesorsen par rapport aux patients recevant le placebo (p = 0,0242). Dans le groupe volanesorsen, sur les 7 patients qui avaient eu 24 crises de pancréatite déterminées au cours des 5 années précédentes, aucun des patients n'a présenté de crise de pancréatite pendant la période de traitement de 52 semaines. Dans le groupe placebo, sur les 4 patients qui avaient eu 17 crises de pancréatite déterminées au cours des 5 années précédentes, 3 patients ont présenté 4 crises de pancréatite pendant la période de traitement de 52 semaines.
Étude d'extension en ouvert chez les patients atteints du SHCF
L'étude CS7 est une étude multicentrique de phase 3 d'extension en ouvert conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration et de l'administration prolongée du volanesorsen chez des patients atteints du SHCF. Tous les patients inclus avaient participé à l'étude APPROACH, à l'étude CS16 ou étaient des patients nouvellement atteints du SHCF et avaient terminé les évaluations de qualification avant de recevoir le volanesorsen 285 mg une fois par semaine ou à une fréquence réduite pour des raisons de sécurité ou de tolérance déterminées dans leur étude index. Au total, 68 patients ont été traités dans cette étude, dont 51 patients naïfs de traitement, 14 patients qui avaient reçu le volanesorsen dans l'étude CS6 et 3 patients qui l'avaient reçu dans l'étude CS16. Cinquante
patients ont momentanément arrêté l'administration, 45 ont fait l'objet d'un ajustement de la posologie et 41 ont momentanément arrêté l'administration et procédé à un ajustement de la posologie.
Les données de l'étude CS7 sont fournies dans le tableau 6. La variation en pourcentage du taux de TG à jeun entre les valeurs initiales de l'étude index et le Mois 3 en ouvert pour les patients des groupes volanesorsen de l'étude APPROACH et de CS16 était de -49,2 % et -64,9 %, respectivement. La variation en pourcentage du taux de TG à jeun entre les valeurs initiales de l'étude index, le mois 6, le mois 12 et le mois 24 en ouvert pour les patients des groupes volanesorsen de l'étude APPROACH était de -54,8 %, -35,1 % et -50,2 % respectivement.
Tableau 6 : Résumé des taux de triglycérides à jeun (moyenne, [ET, ETM], mg/dl), au cours du temps dans l'étude CS7 (N = 68)

Point de mesure	Groupe de patients naïfs de traitement (valeur initiale de l'étude en ouverta, N = 51)			Volanesorsen dans l'étude APPROACH (valeur initiale de l'étude indexa, N = 14)			Volanesorsen dans CS16 (valeur initiale de l'étude indexa, N = 3)
	n	Valeur observée	Variation en % par rapport aux valeurs initiales	n	Valeur observée	Variation en % par rapport aux valeurs initiales	n	Valeur observée	Variation en % par rapport aux valeurs initiales
Valeur initialea	51	2 341 (1 193, 167)	-	14	2 641 (1 228, 328)	-	3	2 288 (1 524, 880)	-
Mois 3	47	804 (564, 82)	-59,8 (37,0, 5,4)	14	1 266 (812, 217)	-49,2 (34,8, 9,3)	3	855 (651, 376)	-64,9 (9,1, 5,3)
Mois 6	49	1032 (695, 99)	-45,5 (42,9, 6,1)	13	1 248 (927, 257)	-54,8 (23,8, 6,6)	3	1 215 (610, 352)	-43,0 (19,7, 11,4)
Mois 12	45	1 332 (962, 143)	-36,3 (44,2, 6,6)	12	1 670 (1 198, 346)	-35,1 (45,6, 13,2)	3	1 351 (929, 536)	-41,6 (36,3, 21,0)
Mois 15	34	1 328 (976, 167)	-35,6 (48,1, 8,2)	10	1 886 (1 219, 386)	-26,5 (57,4, 18,1)	2	1 422 (190, 135)	3,4 (23,3, 16,5)
Mois 18	27	1 367 (938, 181)	-37,5 (45,6, 8,8)	7	1 713 (1 122, 424)	-38,4 (32,2, 12,2)	2	1 170 (843, 596)	-24,0 (31,9, 22,6)
Mois 24	21	1 331 (873, 190)	-40,5 (47,4, 10,3)	5	1 826 (1 743, 780)	-50,2 (32,2, 14,4)	2	1 198 (1 177, 832)	-26,3 (56,0, 39,6)

^a Les valeurs initiales pour le groupe de patients naïfs de traitement étaient issues de l'étude en ouvert CS7 et les valeurs initiales pour les groupes volanesorsen de l'étude APPROACH et de CS16 étaient issues de l'étude index respective.
Personnes âgées
Les études cliniques ont inclus 4 patients atteints du SHCF, âgés de 65 ans, traités par volanesorsen dans des études contrôlées randomisées (étude de phase II CS2, 1 patient ; APPROACH 3 patients) et 6 patients âgés de 65 ans et plus dans l'étude d'extension en ouvert (CS7). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, cependant les données sont limitées dans cette sous-population.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le volanesorsen dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du syndrome de chylomicronémie familiale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.