Voraxaze 1000 unités, poudre pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
La glucarpidase doit être utilisée sous surveillance médicale.
Afin de tenir compte de toutes les doses et durées de perfusion de méthotrexate (MTX) qui pourraient être administrées à un patient, il est recommandé d'utiliser les éventuels protocoles ou recommandations thérapeutiques locaux pour déterminer quand la glucarpidase doit être administrée.
Les recommandations relatives à l'utilisation de la glucarpidase sont envisagées lorsque les taux plasmatiques de MTX sont supérieurs à 2 écarts-types de la courbe d'excrétion moyenne attendue du MTX. De plus, l'administration de la glucarpidase doit, de préférence, avoir lieu dans les 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX haute dose, car les toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent ne pas être évitées au-delà de ce délai. Les données cliniques montrent toutefois que la glucarpidase continue d'être efficace au-delà de cette fenêtre temporelle.
Les recommandations relatives à l'utilisation de la glucarpidase sont détaillées ci-dessous :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de MTX :</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>≤ 1 g/m<sup>2</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1-8 g/m<sup>2</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>8-12 g/m<sup>2</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion :</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">36 à 42 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 6 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Heures suivant le début de la perfusion <br/>de MTX</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Concentration plasmatique seuil de MTX (µM)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>24 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>36 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>42 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>48 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5</td> </tr> </table>*instaurer les soins de support en cas de valeur ≥ 120 µM.
Pour les patients recevant le MTX par perfusion courte, l'administration de la glucarpidase peut être envisagée de la façon suivante :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de MTX :</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>3-3,5 g/m<sup>2</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>5 g/m<sup>2</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Heures suivant le début de la perfusion de <br/>MTX</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Concentration plasmatique seuil de MTX (µM)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>24 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>36 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>48 heures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 6</td> </tr> </table><u>Posologie </u>
La dose recommandée est une dose unique de 50 unités par kilogramme (kg) sous forme de bolus intraveineux pendant 5 minutes.
Une fois le diagnostic d'élimination retardée du méthotrexate (MTX) ou de risque de toxicité du méthotrexate établi, la glucarpidase doit être administrée sans tarder ; chez les patients présentant une élimination retardée du MTX, la fenêtre temporelle optimale d'administration est de 48 à 60 heures à partir du début de la perfusion de MTX haute dose. L'acide folinique, également appelé leucovorine, est un substrat compétitif de la glucarpidase susceptible de se lier aux sites de liaison du MTX (voir également la rubrique 4.5). Il est donc conseillé de ne pas administrer l'acide folinique dans les
2 heures précédant ou suivant l'administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d'une éventuelle interaction.
En revanche, le MTX intracellulaire continuera d'inhiber la réduction du folate sous sa forme active après l'administration de la glucarpidase. L'acide folinique devra donc être administré au plus tôt
2 heures après l'administration de la glucarpidase afin de reconstituer la source intracellulaire de folate biologiquement active (voir également la rubrique 4.4).
<i><u>Populations spécifiques </u></i>
<i>Patients atteints d'insuffisance rénale </i>
Une étude des propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase en l'absence de MTX chez 4 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) a montré que les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient semblables à ceux observés chez les sujets sains.
Aucun ajustement posologique de la glucarpidase n'est par conséquent recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
<i>Population pédiatrique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la population pédiatrique. Voir rubrique 4.4.
<u>Mode d'administration </u>
Reconstituer chaque flacon de Voraxaze 1 000 unités avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution devra se faire immédiatement avant l'utilisation (ne pas diluer davantage). L'administration se fera par bolus intraveineux pendant 5 minutes.
Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, 1 ml contiendra donc 1 000 unités de glucarpidase.
Une seringue adaptée au prélèvement de faibles volumes devra être utilisée pour prélever la solution des flacons. Il peut ne pas toujours être possible de prélever en totalité 1 ml du flacon, mais le prélèvement d'au moins 0,90 ml fournira une quantité adéquate de glucarpidase pour l'administration. Rincer la tubulure intraveineuse avant et après l'administration.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la glucarpidase chez la femme enceinte. La glucarpidase est administrée en association avec le MTX, qui est contre-indiqué en cas de grossesse. Comme l'utilisation du MTX, agent génotoxique et tératogène, est une condition préalable à l'utilisation de la glucarpidase, on estime que le médicament ne présente pas de risque supplémentaire pour les patientes qui reçoivent déjà du MTX. Aucune étude de la glucarpidase sur la reproduction n'a été réalisée chez l'animal. On ne sait pas si la glucarpidase a des effets néfastes pendant la grossesse et/ou sur le fœtus/nouveau-né ni si elle peut avoir un impact sur la fertilité. La glucarpidase ne devra être administrée à une femme enceinte que s'il a été clairement établi que cela était nécessaire.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage de la glucarpidase/des métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par glucarpidase en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas ou peu de données sur l'impact de la glucarpidase sur la fertilité humaine. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. On ne sait pas si la glucarpidase a un impact sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
La glucarpidase est une enzyme bactérienne recombinante qui hydrolyse le résidu glutamate carboxyl-terminal de l'acide folique et des molécules structurellement apparentées comme le MTX. La glucarpidase transforme le MTX en ses métabolites inactifs, le DAMPA et le glutamate. Comme le DAMPA et le glutamate sont métabolisés par le foie, la glucarpidase offre une voie alternative à l'élimination du MTX chez les patients atteints d'un dysfonctionnement rénal lors d'un traitement par MTX haute dose.
Du fait de sa grande taille moléculaire, la glucarpidase ne traverse pas la membrane cellulaire et, par conséquent, ne contrecarre pas les effets antinéoplasiques intracellulaires du MTX haute dose.
Efficacité clinique
L'efficacité de la glucarpidase a été évaluée dans quatre études ouvertes, multicentriques, en usage compassionnel, à bras unique, sur des patients présentant une élimination retardée du MTX due à un dysfonctionnement rénal. Le critère d'évaluation principal des études cliniques était une réduction cliniquement importante (RCI) de la concentration de MTX et reposait sur les données centralisées relatives au MTX obtenues par CLHP. On a estimé qu'un patient avait obtenu une RCI si toutes les concentrations plasmatiques de MTX mesurées par CLHP et centralisées après la première dose de glucarpidase étaient ≤ 1 µmol/l.
Dans l'étude 001, 44 patients, hommes et femmes, ont été inclus dans la population d'analyse de la sécurité (âge médian : 53 ans ; de 10 à 78 ans) et ont reçu une dose médiane de 50 U/kg (de 9,80 à 58,14 U/kg). Sur les 28 patients pour qui des données centralisées de CLHP ont été obtenues, 85,7 % (IC à 95 % : 68,5 % à 94,3 %) sont parvenus à une RCI.
Dans l'étude 002, 214 patients, hommes et femmes, ont été inclus dans la population d'analyse de la sécurité (âge médian : 17 ans ; de 0 à 82 ans) et ont reçu une dose médiane de 49,23 U/kg (de 10,87 à 63,73 U/kg). Sur les 84 patients pour qui des données centralisées de CLHP ont été obtenues, 54,8 % (IC à 95 % : 44,2 % à 65,0 %) sont parvenus à une RCI.
Dans l'étude 003, 69 patients, hommes et femmes, ont été inclus dans la population d'analyse de la sécurité (âge médian : 15 ans ; de 0 à 71 ans) et ont reçu une dose médiane de 50 U/kg (de 16,64 à 100 U/kg). Sur les 30 patients pour qui des données centralisées de CLHP ont été obtenues, 66,7 % (IC à 95 % : 48,8 % à 80,8 %) sont parvenus à une RCI.
Dans l'étude 006, 149 patients, hommes et femmes, ont été inclus dans la population d'analyse de la sécurité (âge médian : 18 ans ; de 10 à 78 ans) et ont reçu une dose médiane de 48,73 U/kg (de 17,86 à 98,04 U/kg). Sur les 27 patients pour qui des données centralisées de CLHP ont été obtenues, 51,9 % (IC à 95 % : 34,0 % à 69,3 %) sont parvenus à une RCI.
Au total, 169 patients ont été inclus dans la population groupée de mesure des concentrations centralisées de MTX par CLHP (population MTX-CLHP) et ont reçu une dose initiale médiane de 50 unités/kg ( de 11 à 60 unités/kg). Une RCI a été obtenue par 61,5 % (IC à 95 % : 54,0 % à 68,5 %) de ces patients qui l'ont maintenue jusqu'à 8 jours. Une réduction médiane de > 98 % de la concentration de MTX s'est produite dans les 15 minutes qui ont suivi l'administration de la glucarpidase.
Un rebond (défini comme une augmentation de la concentration de MTX d'au moins1 μmol/l et d'au moins deux fois le nadir post-glucarpidase) s'est produit chez 19,4 % des patients de la population MTX-CLHP. Environ la moitié des patients ayant présenté un rebond a également présenté une augmentation absolue maximale de la concentration de MTX entre 1 et 2 µmol/l, et seulement
1 patient a présenté une augmentation > 10 µmol/l (ce patient présentait une concentration pré- glucarpidase de MTX de 165,86 µmol/l et a reçu une dose de glucarpidase de 10,53 U/kg). Sur les
4 patients ayant présenté un rebond après la première dose de glucarpidase et ayant reçu une deuxième dose de glucarpidase, une réduction médiane de 84 % de la concentration de MTX a été observée, et 2 d'entre eux sont parvenus à une RCI.
Sur les 410 patients de la population groupée évaluable sur le plan rénal (patients qui ont fait l'objet d'au moins une évaluation de la fonction rénale post-glucarpidase) qui ont présenté une toxicité de grade ≥ 2 selon les critères communs de toxicité relatif à la créatinine sérique (CrS) lors des mesures de référence pré-glucarpidase, 262 (63,9 %) sont repassés au grade 0 ou 1. Dans la population évaluable sur le plan rénal, la concentration moyenne de CrS a été multipliée par 3,5 entre la valeur de référence pré-MTX et la valeur de référence pré-glucarpidase (de 0,79 mg/dl à 2,79 mg/dl). Après l'administration de la glucarpidase, la CrS a continué d'augmenter (augmentation moyenne de
0,24 mg/dl sur trois jours) puis a commencé à baisser. La valeur moyenne de CrS au jour 22 était de 1,27 mg/dl. Pour les 258 patients chez qui il a été possible de calculer le nombre de jours jusqu'au retour à la normale, le délai médian de retour à la normale a été de 12,5 jours (de 1 à 213 jours).
Population pédiatrique
La base de données groupée de sécurité clinique relative à la glucarpidase inclut des données sur 232 patients âgés de 17 ans maximum. Au sein de la population MTX-CLHP, 0 % (0/1) des patients âgés de ≥ 28 jours à < 2 ans (sous-groupe des nourrissons), 31,3 % (5/16) des patients âgés de ≥ 2 à < 12 ans (sous-groupe des enfants) et 49,1 %, (27/55) des patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans sont parvenus à une RCI. Une réduction médiane de ≥ 95 % de la concentration de MTX s'est produite dans les 15 minutes qui ont suivi l'administration de la glucarpidase chez tous les sous-groupes pédiatriques.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie et pour des raisons éthiques, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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Source : BDPM
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