Voriconazole 200 mg poudre pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique ; dérivés triazolés, Code ATC : J02AC03
Mode d'action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales
chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2 425 ng/mL (intervalle interquartile : 1 193 à 4 380 ng/mL) et de 3 742 ng/mL (intervalle interquartile : 2 027 à 6 302 ng/mL). Aucune relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les études thérapeutiques et cette relation n'a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations posologiques n'ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité et sécurité cliniques
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
L'efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée
sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida
spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis ; et un nombre limité
de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 μg/mL.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp., et Sporothrix spp.
Concentrations critiques
Des échantillons doivent être obtenus pour réaliser une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d'isoler et d'identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence.
Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'être humain sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.
Cependant, l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier l'espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les concentrations critiques établies par
l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Concentrations critiques de l'EUCAST

Espèces de Candida et Aspergillus	CMI critique (mg/L)
	≤ S (Sensible)	> R (Résistant)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Données insuffisantes (DI)	DI
Candida krusei	DI	DI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DI	DI
Points de rupture non liés à l'espèce pour Candida3	DI	DI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DI5	DI5
Aspergillus niger	DI5	DI5
Aspergillus terreus	DI5	DI5
Points d'arrêt non liés à l'espèce6	DI	DI
1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la concentration critique Sensible (S) sont rares, ou pas encore rapportées. L'identification et les tests de sensibilité aux antifongiques sur de tels isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Jusqu'à ce que des preuves soient obtenues concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec une CMI au-dessus de la concentration critique de résistance actuelle, ils doivent être déclarés résistants. Une réponse clinique de 76 % a été obtenue dans les infections causées par les espèces mentionnées ci-dessous lorsque les CMI étaient inférieures ou égales aux seuils épidémiologiques. Par conséquent, les populations de type sauvage de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis et C. tropicalis sont considérées comme sensibles. 2 Les valeurs seuils épidémiologiques de ces espèces sont en général plus élevées que celles pour C. albicans. 3 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes ne présentant pas de concentrations critiques spécifiques. 4 La zone d'incertitude technique (ZIT) est 2. Signaler comme R avec le commentaire suivant : « Dans certaines situations cliniques (formes d'infections non invasives), le voriconazole peut être utilisé à condition qu'une exposition suffisante soit assurée ». 5 Les valeurs seuils épidémiologiques pour ces espèces sont en général une dilution deux fois plus élevée que pour A. fumigatus. 6 Les concentrations critiques non liées à l'espèce n'ont pas été déterminées.

Expérience clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus — efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à
pronostic défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L'efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude en ouvert, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant au minimum 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (intervalle : 2–85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle : 2–232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le délai jusqu'au décès et le délai jusqu'à l'arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où une issue positive a été observée chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et, en particulier, des infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou porteurs du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole, par rapport au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies, a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux n'ont pas été inclus dans l'étude. La durée médiane du traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (FT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n'a été réalisée 12 semaines après la FT ont été comptabilisés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d'évaluation (FT, 2, 6, ou 12 semaines après la FT), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Temps d'évaluation	Voriconazole (N = 248)	Amphotéricine B → fluconazole (N = 122)
FT	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semaines après la FT	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semaines après la FT	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semaines après la FT	104 (42 %)	51 (42 %)

Infections réfractaires graves à Candida :
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité ont étayé les données d'efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été observée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d'un organisme y compris Scedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez deux d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des infections fongiques invasives – Efficacité chez les receveurs d'une GCSH sans antécédents d'IFI prouvée ou probable
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament à l'étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption > 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d'une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament à l'étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients ont reçu de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères d'évaluation secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Critères d'évaluation de l'étude	Voriconazole	Itraconazole	Différence de	Valeur de
	N = 224	N = 241	proportions et	P
			intervalle de confiance
			(IC) à 95%
Succès au Jour 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Succès au Jour 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Prophylaxie par le médicament à l'étude pendant au moins 100 jours	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Survie au Jour 180 jours	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
IFI prouvée ou probable développée jusqu'au Jour 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)	0,5390
IFI prouvée ou probable développée jusqu'au Jour 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l'étude	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Critère d'évaluation principal de l'étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs de p obtenues après ajustement pour la randomisation
Les taux d'IFI apparues jusqu'au Jour 180 et le critère d'évaluation principal de l'étude, c'est-à-dire le succès de la prophylaxie au Jour 180, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM

Critères d'évaluation de	Voriconazole	Itraconazole	Différence de proportions et
l'étude	(N = 98)	(N = 109)	intervalle de confiance (IC) à
			95 %
Taux d'IFI apparues – Jour 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 % ; 2,4 %) **
Succès au Jour 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 % ; 27,7 %)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée ***Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation
Conditionnement myéloablatif

Critères de l'étude	Voriconazole	Itraconazole	Différence de proportions et
	(N = 125)	(N = 143)	intervalle de confiance (IC) à
			95 %
Taux d'IFI apparues – Jour 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	-0,5 % (-3,7 % ; 2,7 %) **
Succès au Jour 180 *	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 % ; 31,7 %)***

* Critère principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée *** Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d'une GCSH avec antécédents d'IFI prouvée ou probable
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d'une étude multicentrique, non comparative, en ouvert et portant sur des adultes receveurs d'une GCSH allogénique avec antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de survenue d'IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d'IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l'étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvées ou probables se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au Jour 180 et de 70,0 %
(28/40) à 1 an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, en ouvert, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, parmi lesquels 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant une candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, parmi lesquels 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans. Le taux de réponse globale à la FT était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez ceux âgés de 12 à < 18 ans.
Études cliniques portant sur l'intervalle QTc
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur initiale, ajustés par rapport au placebo, après des doses de 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1 ; 4,8 ; 8,2 ms et de 7,0 ms après une dose de 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n'a présenté d'allongement du QTc ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale et aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms pouvant être cliniquement significative.