Vortioxétine (bromhydrate) 15 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, Autres antidépresseurs, Code ATC : N06AX26
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la vortioxétine serait lié à la modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques indiquent que la vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT₃, 5-HT₇ et 5-HT_1D, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT_1B, un agoniste des récepteurs 5-HT_1A et un inhibiteur du transporteur de la 5-HT, conduisant à la modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes. Il s'agit principalement de la sérotonine, mais probablement aussi de la noradrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseur et de type anxiolytique ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire observés avec la vortioxétine chez les animaux. Néanmoins, la contribution précise des cibles individuelles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.
Dans l'espèce humaine, deux études de tomographie par émission de positons (TEP) ont été conduites en utilisant des ligands des transporteurs de la 5-HT (¹¹C-MADAM ou ¹¹C-DASB) pour quantifier l'occupation des transporteurs de la 5-HT dans le cerveau à différents niveaux de dose. L'occupation moyenne des transporteurs de la 5-HT dans les noyaux du raphé était d'environ 50 % à 5 mg/jour,
65 % à 10 mg/jour et atteignait plus de 80 % à 20 mg/jour.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 6 700 patients, parmi lesquels plus de 3 700 ont été traités par vortioxétine dans des études à court terme (≤ 12 semaines) dans le trouble dépressif majeur (TDM). Douze études à dose
fixe en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 6/8 semaines, ont été conduites pour explorer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte (dont le sujet âgé). L'efficacité de la vortioxétine a été démontrée pour au moins une posologie, à travers 9 des 12 études, avec au moins 2 points de différence sur le score total des échelles MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale) ou HAM-D₂₄ (Hamilton Depression Rating Scale à 24 items) versus placebo. Elle a été confirmée par la pertinence clinique, démontrée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission, ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement). L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose.
L'effet dans les différentes études a été confirmé par une méta-analyse (MMRM) étudiant la variation moyenne par rapport à l'état initial du score total MADRS à la semaine 6/8 dans les études court terme, contrôlées versus placebo. Dans cette méta-analyse, la différence versus placebo à travers les études était statistiquement significative : -2,3 points (p=0,007), -3,6 points (p<0,001), et -4,6 points (p<0,001) respectivement pour les posologies de 5, 10, et 20 mg/jour. Les résultats à la posologie de 15 mg/jour n'étaient pas différents du placebo dans la méta-analyse, mais la différence moyenne était de -2,6 points. L'efficacité de la vortioxetine est confirmée par l'analyse poolée des répondeurs, dans laquelle la proportion de répondeurs était de 46% à 49% pour la vortioxetine versus 34% pour le placebo (p<0 01, analyse NRI).
En outre, la vortioxétine, dans l'intervalle posologique compris entre 5 et 20 mg/jour, a montré une efficacité sur un large éventail de symptômes dépressifs (évalués par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS pris un par un).
L'efficacité de la vortioxétine 10 ou 20 mg/jour a été démontrée plus largement dans une étude comparative de 12 semaines, en double aveugle, à posologie variable versus agomélatine 25 ou 50 mg/jour chez des patients souffrant de TDM. La vortioxétine a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine mesuré sur l'amélioration du score total MADRS et ces résultats ont été confirmés par la pertinence clinique démontrée par la proportion de patients répondeurs et de patients présentant une rémission ainsi que par l'amélioration du score CGI-I.
Entretien
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients en rémission après une période de traitement initiale de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0,004) au placebo sur le critère principal, le délai avant rechute de TDM, avec un risque relatif de 2,0 ; autrement dit, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.
Patients âgés
Dans l'étude à 8 semaines, à dose fixe en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs (âgés de 65 ans et plus, n=452, dont 156 sous vortioxétine), la vortioxétine
5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D₂₄. Il a été observé une différence de 4,7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).
Patients présentant une dépression sévère ou une dépression et des niveaux élevés de symptômes d'anxiété
Chez des patients souffrant d'une dépression d'intensité sévère (score total MADRS à l'inclusion ≥30) et chez des patients déprimés présentant un niveau élevé de symptômes d'anxiété (score total HAM-A à l'inclusion ≥20) la vortioxétine a aussi démontré, dans les études à court terme, une efficacité chez les adultes (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.
Effets de la vortioxétine sur les scores du Digit Symbol Substitution Test (DSST), du University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA) (mesures objectives), du Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) et du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) (mesures subjectives).
L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant de TDM a été étudiée dans 3 études, de courte durée, contrôlées versus placebo (2 chez l'adulte et 1 chez le patient âgé).
La vortioxétine a un effet statistiquement significatif versus placebo sur le Digit Symbol Substitution Test (DSST), avec une différence allant de 1,75 (p=0,019) à 4,26 (p<0,0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2,79 (p=0,023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans les méta-analyses (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0,35 (p<0,05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la méta-analyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p<0.05) avec une taille d'effet de 0,24.
Une étude a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle utilisant le test UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Les résultats pour la vortioxétine étaient statistiquement différents de ceux du placebo : 8,0 points pour la vortioxétine et 5,1 points pour le placebo (p=0,0003).
Dans une étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le Perceived Deficits Questionnaire. Les résultats étaient de -14,6 pour la vortioxétine et de -10,5 pour le placebo (p=0,002). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire. Les résultats étaient de -8,1 pour la vortioxétine et de -6,9 pour le placebo (p=0,086).
Tolérance et sécurité
La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, voir rubrique 4.8.
La vortioxétine n'a pas augmenté l'incidence de l'insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes potentiels lié à l'arrêt du traitement a été systématiquement évalué après l'arrêt brutal du traitement par vortioxétine. Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes par rapport au placebo en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes liés à l'arrêt du traitement après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ou à long terme (24 à 64 semaines) par vortioxétine.
L'incidence des effets indésirables sexuels rapportés par les patients était faible et similaire à celle observée sous placebo dans les études cliniques à court et à long terme sur la vortioxétine. Dans les études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), l'incidence de la dysfonction sexuelle survenant au cours du traitement (TESD) et le score total ASEX n'ont pas présenté de différence cliniquement pertinente par rapport au placebo en ce qui concerne les symptômes de dysfonction sexuelle aux doses de 5 à 15 mg/jour de vortioxétine. Pour la dose de 20 mg/jour, une augmentation de la TESD a été observée comparativement au placebo (différence d'incidence de 14,2 %, IC 95% [1,4 ; 27,0]).
L'effet de la vortioxétine sur la fonction sexuelle a en outre été évalué dans une étude comparative de 8 semaines en double aveugle à posologie variable (n=424) versus escitalopram chez des patients traités pendant au moins 6 semaines par un ISRS (citalopram, paroxétine ou sertraline), présentant des symptômes dépressifs de faible intensité (score CGI-S ≤ 3 à l'inclusion) et une TESD induite par le traitement antérieur par ISRS. La vortioxétine aux doses de 10 à 20 mg/jour a entraîné une TESD significativement moins importante par rapport à l'escitalopram aux doses de 10 à 20 mg/jour,
mesurée par une variation du score total de l'échelle CSFQ-14 (2,2 points, p=0,013) à la semaine 8. La proportion de patients répondeurs n'était pas significativement différente entre le groupe vortioxétine (162 [74,7 %]) et le groupe escitalopram (137 [66,2 %]) à la semaine 8 (odds ratio [OR] de 1,5 [p=0,057]). L'effet antidépresseur a été maintenu dans les deux groupes de traitement.
Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression sanguine dans les études cliniques à court et à long terme.
Il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des fonctions hépatiques ou rénales dans les études cliniques.
La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients présentant un TDM. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains à des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé d'effet d'allongement de l'intervalle QTc avec la vortioxétine.
Population pédiatrique
Deux études d'efficacité et de sécurité à court terme randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo avec comparateur actif (fluoxétine), à dose fixe (vortioxétine 10 mg/jour et
20 mg/jour), ont été menées ; l'une chez des enfants âgés de 7 à 11 ans souffrant d'un TDM, l'autre chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un TDM. Ces études comportaient une période de prérandomisation de 4 semaines avec administration d'un placebo en simple aveugle associée à une intervention psychosociale standardisée(patients traités dans l'étude portant sur des enfants N=677, dans l'étude portant sur des adolescents N=777) ; seuls les patients non répondeurs lors de la période de prérandomisation ont été randomisés (étude portant sur des enfants N=540, étude portant sur des adolescents N=616).
Dans l'étude portant sur des enfants âgés de 7 à 11 ans, l'effet moyen des deux doses de vortioxétine de 10 et 20 mg/jour n'était pas significativement différent d'un point de vue statistique de l'effet du placebo au vu du score total de l'échelle d'évaluation de la dépression chez l'enfant révisée (CDRS-R) à la semaine 8 ; le comparateur actif (fluoxétine 20 mg/jour) et les doses individuelles de vortioxétine (10 et 20 mg/jour) ne présentaient pas non plus de différence nominalement significative par rapport au placebo. D'une manière générale, le profil de sécurité de la vortioxétine chez les enfants était comparable à celui observé chez les adultes, à l'exception des douleurs abdominales observées avec une incidence plus élevée chez les enfants. Le taux d'arrêt du traitement pour cause d'événements indésirables était de 2,0 % chez les patients traités par la vortioxétine 20 mg/jour, de 1,3 % chez les patients traités par la vortioxétine 10 mg/jour et de 0,7 % chez les patients traités par placebo ; il n'y a eu aucun arrêt du traitement chez les patients traités par la fluoxétine. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les groupes traités par la vortioxétine étaient des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses et des douleurs abdominales. L'incidence des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales était plus élevée dans les groupes traités par la vortioxétine que dans le groupe traité par placebo. Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés pendant la période de prérandomisation en simple aveugle de 4 semaines (placebo 2/677 [0,3 %]) et pendant la période de traitement de 8 semaines (vortioxétine 10 mg/jour 1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). De plus, l'événement « idées suicidaires actives non spécifiques » a été

rapporté sur l'échelle C-SSRS chez 5 patients pendant la période de traitement de 8 semaines

(vortioxétine 20 mg/jour 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] et fluoxétine 3/8

s idées et comportements suicidaires, évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation de Columbia sur la gravité du risque suicidaire (C-SSRS), étaient comparables entre les groupes de traitement.
Dans l'étude portant sur des adolescents âgés de 12 à 17 ans, le score total de l'échelle d'évaluation de la dépression chez l'enfant révisée (CDRS-R) n'a pas mis en évidence une supériorité statistiquement significative de l'une ou l'autre dose de vortioxétine (10 mg/jour et 20 mg/jour) sur le placebo. Le score total de l'échelle (CDRS-R) obtenu avec le comparateur actif (fluoxétine 20 mg/jour) était statistiquement différent de celui obtenu avec le placebo. D'une manière générale, le profil de sécurité de la vortioxétine chez les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes, à l'exception
des douleurs abdominales et des idées suicidaires observées avec des incidences plus élevées chez les adolescents par rapport aux adultes. Le taux d'arrêt du traitement pour cause d'événements indésirables (principalement des idées suicidaires et des nausées et vomissements) était plus élevé chez les patients traités par la vortioxétine 20 mg/jour (5,6 %) que chez les patients traités par la vortioxétine 10 mg/jour (2,7 %), la fluoxétine (3,3 %) ou le placebo (1,3 %). Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les groupes de traitement par la vortioxétine étaient des nausées, des vomissements et des céphalées. Des événements indésirables de type idées et comportements suicidaires ont été rapportés pendant la période de pré-randomisation en simple aveugle de 4 semaines (placebo 13/777 [1,7 %]) et pendant la période de traitement de 8 semaines (vortioxétine 10 mg/jour 2/147 [1,4 %], vortioxétine 20 mg/jour 6/161 [3,7 %], fluoxétine 6/153
[3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Les idées et comportements suicidaires, évalués à l'aide de l'échelle C-SSRS, étaient comparables entre les groupes de traitement.
Brintellix ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans) souffrant d'un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études menées dans le trouble dépressif majeur avec la vortioxétine chez des enfants âgés de moins de 7 ans (informations sur l'utilisation pédiatrique : voir rubrique 4.2).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la vortioxétine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (informations sur l'utilisation pédiatrique : voir
rubrique 4.2).