Vosoritide 0,56 mg poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par vosoritide doit être instauré et suivi par un médecin spécialisé dans la prise en charge des troubles de la croissance ou des dysplasies squelettiques.
Posologie
Voxzogo doit être administré par une injection sous-cutanée quotidienne. La dose recommandée est fonction du poids du patient et est comprise environ entre 15 et 30 µg/kg, la dose la plus élevée étant administrée aux enfants les plus petits (voir Tableau 1).
La dose peut être administrée à l'aide d'une seringue graduée soit en mL, soit en unité (U) (voir Tableau 1). La correspondance unité/mL pour les seringues graduées est la suivante :
0,1 mL = 10 unités. Pour des raisons pratiques et pour tenir compte des modifications pharmacocinétiques liées au poids, (voir rubrique 5.2), la posologie recommandée est la suivante.
Tableau 1 : Volume des prises uniques par poids corporel en mL et unité (U)
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids </b><br/><b>corporel </b><br/><b>(kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>(mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Vosoritide 0,4 mg </b><br/><b>solvant (eau pour </b><br/><b>préparations injectables) : </b><br/><b>0,5 mL </b><br/><b>concentration : 0,8 mg/mL</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Vosoritide 0,56 mg </b><br/><b>solvant (eau pour </b><br/><b>préparations </b><br/><b>injectables) : 0,7 mL </b><br/><b>concentration : </b><br/><b>0,8 mg/mL</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Vosoritide 1,2 mg </b><br/><b>solvant (eau pour </b><br/><b>préparations </b><br/><b>injectables) : 0,6 mL </b><br/><b>concentration : </b><br/><b>2 mg/mL</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="15">Volume quotidien à injecter</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Unités</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Unités</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Unités</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>4</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,12 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0,15 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">15 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>5</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,16 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0,20 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">20 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>6-7</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,20 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0,25 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">25 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>8-11</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,24 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0,30 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">30 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>12-16</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,28 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,35 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>17-21</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,32 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,40 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>22-32</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,40 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,50 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>33-43</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>44-59</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,60 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,30 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>60-89</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,70 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,35 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 U</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><u><b>≥ 90</b></u></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><u>0,80 mg</u></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><u>0,40 mL</u></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><u>40 U</u></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table><i>Durée du traitement </i>
Le traitement avec ce médicament doit être arrêté dès qu'il est confirmé qu'aucune croissance n'est encore possible, indiquée par la vitesse de croissance < 1,5 cm/an et la soudure des épiphyses.
<i>Omission de prise </i>
Si une dose de vosoritide a été oubliée, elle peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de
12 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue de l'administration de la dose, NE PAS administrer la dose oubliée. Avertir le patient/l'aidant qu'il faut poursuivre le traitement en administrant la dose suivante programmée le lendemain.
<i>Surveillance de la croissance </i>
Les patients doivent être surveillés et examinés régulièrement tous les 3 à 6 mois afin de contrôler leur poids, leur croissance et leur développement physique. La dose doit être ajustée en fonction du poids corporel du patient (voir Tableau 1).
Populations particulières
<i>Patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale ou d'une déficience hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité du vosoritide chez les patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale ou d'une déficience hépatique n'ont pas été évaluées.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Voxzogo chez les enfants âgés de moins de 4 mois sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voxzogo est réservé à un usage unique par voie sous-cutanée. Ce médicament doit être administré dans les 3 heures qui suivent la reconstitution.
Avant l'injection, un professionnel de santé doit :
• former les aidants à la préparation et à l'injection sous-cutanée de ce médicament ;
• former les aidants et les patients à reconnaître les signes et symptômes d'une diminution de la pression artérielle ;
• indiquer aux aidants et aux patients les actions à entreprendre en cas de symptômes de diminution de la pression artérielle.
Il convient d'informer les patients et les aidants qu'ils doivent alterner les sites d'injection sous-cutanée. Les sites recommandés pour l'injection sont les suivants : la face avant du milieu des cuisses, la partie inférieure de l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 cm autour du nombril, la partie supérieure des fesses ou l'arrière du haut des bras. Ne pas utiliser la même zone d'injection deux jours d'affilée. Ne pas injecter Voxzogo dans des zones rouges, gonflées ou sensibles.
Les patients doivent être bien hydratés au moment de l'injection. Il est recommandé aux patients de manger un repas léger et de boire une quantité adéquate de liquide (eau, lait, jus, etc.) environ
30 minutes avant l'injection. Cela permet de réduire les signes et les symptômes d'une éventuelle diminution de la pression artérielle (sensation vertigineuse, fatigue et/ou nausées) (voir rubrique 4.4, Effets sur la pression artérielle).
Si possible, le médicament doit être injecté chaque jour à la même heure.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du vosoritide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vosoritide pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de vosoritide dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Le vosoritide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du vosoritide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vosoritide pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de vosoritide dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Le vosoritide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des maladies osseuses, autres médicaments affectant la structure et la minéralisation osseuse, Code ATC : M05BX07
Mécanisme d'action
Le vosoritide est un peptide natriurétique de type C modifié (CNP). Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome rapidement accéléré). Par conséquent, le vosoritide, en tant que CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.
Effets pharmacodynamiques
Des augmentations dépendantes de l'exposition (ASC et Cmax) des taux urinaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc, un biomarqueur de l'activité des NPR-B), et des taux sériques du marqueur du collagène de type X (CXM, un biomarqueur de la prolifération des chondrocytes aux sites de formation de l'os endochondral), ont été observées sous traitement par vosoritide, par rapport à l'inclusion. L'augmentation des concentrations urinaires de GMPc, par rapport à l'inclusion avant administration, a eu lieu dans les quatre heures suivant l'administration. La concentration sérique médiane de CXM a augmenté par rapport à l'inclusion, à partir du 29e jour d'administration quotidienne de ce médicament. Cet effet s'est maintenu au-delà des 24 mois de traitement.
L'activité du vosoritide, mesurée par le taux de GMPc dans les urines, était proche de la saturation, alors que l'augmentation maximale de l'activité des cartilages de croissance, indiquée par le CXM, a été obtenue à la dose de 15 µg/kg une fois par jour par voie sous-cutanée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du vosoritide chez des patients atteints d'achondroplasie porteurs de la mutation FGFR3 ont été évaluées dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude ACH 111-301). Dans l'étude ACH 111-301, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le vosoritide (n = 60), soit un placebo (n = 61) et la dose de vosoritide était de 15 μg/kg administrée une fois par jour par voie sous-cutanée. Avant la randomisation, tous les patients ont été inclus dans une étude observationnelle (étude ACH 111-901) destinée à des patients pédiatriques atteints d'achondroplasie, pendant au moins 6 mois, dans le but de recueillir des données sur la taille debout à l'inclusion ainsi que d'autres évaluations de la croissance avant le traitement. Les patients ayant subi une chirurgie d'allongement des membres dans les 18 mois précédents ou pour lesquels une telle chirurgie était programmée pendant l'étude ont été exclus. L'étude comprenait une phrase de traitement contrôlée par placebo de 52 semaines suivie d'une étude de poursuite du traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le vosoritide. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du score au test AGV à la semaine 52, par rapport au placebo.
Des patients atteints d'achondroplasie ont également été traités par vosoritide 15 μg/kg/jour dans une étude en ouvert à dose croissante et dans son étude de prolongation à long terme (étude ACH 111-205). Afin de déterminer l'évolution naturelle de l'achondroplasie, des données ont été tirées d'études d'observation des patients. Des données sur la taille chez les patients non traités atteints d'achondroplasie et se situant dans la même tranche d'âge que celle des patients participant aux études cliniques, ont été utilisées comme données de contrôle de l'évolution afin d'évaluer l'effet sur la taille après 5 ans maximum de traitement par vosoritide.
Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion sont illustrées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques des patients des études ACH 111-301 et ACH 111-205
max. = maximum ; min. = minimum ; ÉT = écart type.
a Les pourcentages ont été calculés en prenant le nombre total de patients dans l'ensemble d'analyse intégral (n pour chaque groupe de traitement) comme dénominateur
b Analyse de 10 patients sur 35 n'ayant reçu que 15 µg/kg/jour dans une étude d'augmentation de la dose, en ouvert et ayant poursuivi leur participation dans l'étude ACH 111-205 de prolongation à long terme
Dans l'étude ACH 111-301, des améliorations du score au test AGV et du Z score de taille, par rapport à l'inclusion, ont été observées chez les patients traités par Voxzogo 15 µg/kg/jour, par rapport aux patients sous placebo. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats de l'étude clinique contrôlée par placebo
AGV = annualised growth velocity (vitesse de croissance annualisée) ; IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % ; MC = moindres carrés ; ÉT = écart-type.
a La différence est 15 µg/kg de Voxzogo moins placebo.
b Valeur p bilatérale.
c Deux patients du groupe Voxzogo ont quitté l'étude avant la semaine 52. Les valeurs de ces
2 patients ont été imputées pour cette analyse.
La moyenne des MC estimée à partir du modèle ANCOVA (analyse de covariance) a été ajustée pour les différences à l'inclusion entre les deux bras, analyse de covariance.
Le bénéfice sur l'amélioration du score du test AGV en faveur de Voxzogo était constant dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, parmi lesquels le sexe, la tranche d'âge, le stade de Tanner, le
Z score de taille à l'inclusion et le score AGV à l'inclusion. Dans le sous-groupe de garçons dont le stade de Tanner était > I, l'estimation ponctuelle de l'effet du traitement était en faveur du vosoritide, mais ce sous-groupe n'était composé que 8 patients (3 et 5 patients dans les bras vosoritide et placebo, respectivement).
L'augmentation de croissance observée s'est produite de manière proportionnelle sur la colonne vertébrale et les membres inférieurs. Aucune différence n'a été constatée dans la densité minérale osseuse après le traitement par Voxzogo, comparé au placebo. Pendant le traitement par ce médicament, l'augmentation moyenne de l'âge osseux était comparable à l'augmentation moyenne de l'âge chronologique, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune accélération de la maturation osseuse.
La figure 1 présente l'effet de Voxzogo sur la période de deux ans dans le groupe de traitement Voxzogo, ainsi que l'effet dans le groupe placebo de contrôle, après avoir reçu des injections sous-cutanées quotidiennes de Voxzogo pendant 52 semaines dans l'étude de prolongation en ouvert. Les améliorations du score du test AGV se sont maintenues pendant le traitement en continu par Voxzogo, sans mise en évidence d'une tachyphylaxie.
Figure 1 : Moyenne (± ÉT) du score du test AGV de l'intervalle de 12 mois en fonction du temps
Placebo/vosoritide 15 µg/kg Vosoritide 15 µg/kg/vosoritide 15 µg/kg
Semaine 52, étude 111-302
La figure représente tous les patients inclus dans l'essai pivot ayant fait l'objet d'une évaluation de la taille à 52 semaines au cours de l'étude de prolongation. Les lignes continues représentent le traitement par vosoritide 15 µg/kg, les lignes pointillées représentent le traitement par placebo. L'inclusion est définie comme la dernière évaluation avant la première dose de médicament à l'étude (c.-à-d. vosoritide) ou de placebo dans l'étude 111-301.
Le score du test AGV à 12 mois lors des visites après inclusion est dérivé des 12 mois précédents. Par exemple, le score du test AGV de l'intervalle de 12 mois à 52 semaines dans l'étude 111-
302 = [(Taille à la visite de 52 semaines de l'étude 111-302 - Taille à la visite de 52 semaines de l'étude 111-301)/(Date de la visite de 52 semaines de l'étude 111-302 - Date de la visite de
52 semaines de l'étude 111-301)] x 365,25.
Étude de prolongation en ouvert
Dans l'étude de prolongation à long terme (étude ACH 111-205), 10 patients ont été traités avec Voxzogo 15 µg/kg/jour de manière continue pendant 5 ans maximum. L'amélioration moyenne (ÉT) du score du test AGV à 60 mois, par rapport à l'inclusion, était de 1,34 (1,31) cm/an.
Le gain de taille après 5 ans de traitement avec 15 µg/kg/jour de Voxzogo a été comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe. L'analyse comparative transversale sur 5 ans adaptée pour les différences de taille à l'inclusion, a démontré qu'il y avait une différence moyenne statistiquement significative (IC à 95 %) de la taille en faveur de Voxzogo (9,08 [5,77 ; 12,38] cm ; p = 0,0002), comparativement aux patients non traités atteints d'achondroplasie.
Population pédiatrique âgée de moins de 5 ans
Au total, 75 patients âgés de 4,4 mois à 59,8 mois au jour 1 de l'administration du médicament ont été inclus dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Pour les patients âgés d'au moins 6 mois à la randomisation, les données de croissance à l'inclusion ont été recueillies sur au moins 6 mois lors d'une étude observationnelle. Pour les patients âgés de moins de 6 mois à la randomisation, les données à l'inclusion ont été recueillies sur au moins 3 mois. Au total, 64 patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement par vosoritide, soit le placebo ;
11 patients ont reçu un traitement en ouvert. À la semaine 52, les patients traités par vosoritide ont montré une amélioration du Z score de taille de +0,30 SDS (IC à 95 %, 0,07-0,54), comparé au placebo.
Neuf enfants âgés de > 24 mois à < 60 mois ont été traités par vosoritide pendant 3 ans et ont montré une amélioration du Z score de taille de +1,22 SDS (IC à 95 %, 0,78-1,66) et une différence de la moyenne des MC en taille de 5,73 cm (IC à 95 %, 3,54-7,93), comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d'achondroplasie.
Onze enfants âgés de > 6 mois à < 24 mois ont été traités par vosoritide pendant 2 ans et ont montré une amélioration du Z score de taille de +0,79 SDS (IC à 95 %, 0,29-1,28) et une différence de la moyenne des MC en taille de 2,69 cm (IC à 95 %, 1,00-4,38), comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d'achondroplasie.
Mécanisme d'action
Le vosoritide est un peptide natriurétique de type C modifié (CNP). Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome rapidement accéléré). Par conséquent, le vosoritide, en tant que CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.
Effets pharmacodynamiques
Des augmentations dépendantes de l'exposition (ASC et Cmax) des taux urinaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc, un biomarqueur de l'activité des NPR-B), et des taux sériques du marqueur du collagène de type X (CXM, un biomarqueur de la prolifération des chondrocytes aux sites de formation de l'os endochondral), ont été observées sous traitement par vosoritide, par rapport à l'inclusion. L'augmentation des concentrations urinaires de GMPc, par rapport à l'inclusion avant administration, a eu lieu dans les quatre heures suivant l'administration. La concentration sérique médiane de CXM a augmenté par rapport à l'inclusion, à partir du 29e jour d'administration quotidienne de ce médicament. Cet effet s'est maintenu au-delà des 24 mois de traitement.
L'activité du vosoritide, mesurée par le taux de GMPc dans les urines, était proche de la saturation, alors que l'augmentation maximale de l'activité des cartilages de croissance, indiquée par le CXM, a été obtenue à la dose de 15 µg/kg une fois par jour par voie sous-cutanée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du vosoritide chez des patients atteints d'achondroplasie porteurs de la mutation FGFR3 ont été évaluées dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude ACH 111-301). Dans l'étude ACH 111-301, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le vosoritide (n = 60), soit un placebo (n = 61) et la dose de vosoritide était de 15 μg/kg administrée une fois par jour par voie sous-cutanée. Avant la randomisation, tous les patients ont été inclus dans une étude observationnelle (étude ACH 111-901) destinée à des patients pédiatriques atteints d'achondroplasie, pendant au moins 6 mois, dans le but de recueillir des données sur la taille debout à l'inclusion ainsi que d'autres évaluations de la croissance avant le traitement. Les patients ayant subi une chirurgie d'allongement des membres dans les 18 mois précédents ou pour lesquels une telle chirurgie était programmée pendant l'étude ont été exclus. L'étude comprenait une phrase de traitement contrôlée par placebo de 52 semaines suivie d'une étude de poursuite du traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le vosoritide. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du score au test AGV à la semaine 52, par rapport au placebo.
Des patients atteints d'achondroplasie ont également été traités par vosoritide 15 μg/kg/jour dans une étude en ouvert à dose croissante et dans son étude de prolongation à long terme (étude ACH 111-205). Afin de déterminer l'évolution naturelle de l'achondroplasie, des données ont été tirées d'études d'observation des patients. Des données sur la taille chez les patients non traités atteints d'achondroplasie et se situant dans la même tranche d'âge que celle des patients participant aux études cliniques, ont été utilisées comme données de contrôle de l'évolution afin d'évaluer l'effet sur la taille après 5 ans maximum de traitement par vosoritide.
Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion sont illustrées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques des patients des études ACH 111-301 et ACH 111-205
| Paramètre | Étude ACH 111-301 | Étude ACH 111- | ||||||||||||
| 205b | ||||||||||||||
| Placebo (n = 61) |
15 µg/kg/jour | 15 µg/kg/jour | ||||||||||||
| Voxzogo | Voxzogo | |||||||||||||
| (n = 60) | (n = 10) | |||||||||||||
| Âge au jour 1 (en | ||||||||||||||
| années) | ||||||||||||||
| Moyenne (ÉT) | 9,06 (2,47) | 8,35 (2,43) | 8,54 (1,54) | |||||||||||
| Min., max. | 5,1 ; 14,9 | 5,1 ; 13,1 | 6,3 ; 11,1 | |||||||||||
| Âge au jour 1, n | ||||||||||||||
| (%)a | ||||||||||||||
| ≥ 5 ans à < 8 ans | 24 (39,3) | 31 (51,7) | 4 (40,0) | |||||||||||
| ≥ 8 ans à < 11 ans | 24 (39,3) | 17 (28,3) | 5 (50,0) | |||||||||||
| ≥ 11 ans à < 15 ans | 13 (21,3) | 12 (20,0) | 1 (10,0) | |||||||||||
| Stade de Tanner b, n | ||||||||||||||
| (%)a | ||||||||||||||
| I | 48 (78,7) | 48 (80,0) | 10 (100,0) | |||||||||||
| > I | 13 (21,3) | 12 (20,0) | ||||||||||||
| Sexe, n (%)a | ||||||||||||||
| Masculin | 33 (54,1) | 31 (51,7) | 4 (40,0) | |||||||||||
| Féminin | 28 (45,9) | 29 (48,3) | 6 (60,0) | |||||||||||
| Poids (kg) | ||||||||||||||
| Moyenne (ÉT) | 24,62 (9,07) | 22,88 (7,96) | 25,13 (5,74) | |||||||||||
| Min., max. | 11,6 ; 68,9 | 13,6 ; 53,0 | 18,2 ; 36,4 | |||||||||||
max. = maximum ; min. = minimum ; ÉT = écart type.
a Les pourcentages ont été calculés en prenant le nombre total de patients dans l'ensemble d'analyse intégral (n pour chaque groupe de traitement) comme dénominateur
b Analyse de 10 patients sur 35 n'ayant reçu que 15 µg/kg/jour dans une étude d'augmentation de la dose, en ouvert et ayant poursuivi leur participation dans l'étude ACH 111-205 de prolongation à long terme
Dans l'étude ACH 111-301, des améliorations du score au test AGV et du Z score de taille, par rapport à l'inclusion, ont été observées chez les patients traités par Voxzogo 15 µg/kg/jour, par rapport aux patients sous placebo. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats de l'étude clinique contrôlée par placebo
| Placebo (N = 61) |
Voxzogo 15 µg/kg/jour (N = 60c) |
Voxzogo contre placebo |
|||||
| Inclusion | Semaine 52 | Variation | Inclusion | Semaine 52 | Variation | Différence dans les variations de la moyenne des MC (IC à 95 %) |
|
| Vitesse de croissance annualisée (cm/an) | |||||||
| Moyenne ± ÉT |
4,06 ± 1,20 |
3,94 ± 1,07 |
-0,12 ± 1,74 |
4,26 ± 1,53 |
5,61 ± 1,05 |
1,35 ± 1,71 |
1,57a (1,22 ; 1,93) (p = < 0,0001)b |
| Z score de taille | |||||||
| Moyenne ± ÉT |
-5,14 ± 1,07 |
-5,14 ± 1,09 |
0,00 ± 0,28 |
-5,13 ± 1,11 |
-4,89 ± 1,09 |
0,24 ± 0,32 |
0,28a (0,17 ; 0,39) (p = < 0,0001)b |
AGV = annualised growth velocity (vitesse de croissance annualisée) ; IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % ; MC = moindres carrés ; ÉT = écart-type.
a La différence est 15 µg/kg de Voxzogo moins placebo.
b Valeur p bilatérale.
c Deux patients du groupe Voxzogo ont quitté l'étude avant la semaine 52. Les valeurs de ces
2 patients ont été imputées pour cette analyse.
La moyenne des MC estimée à partir du modèle ANCOVA (analyse de covariance) a été ajustée pour les différences à l'inclusion entre les deux bras, analyse de covariance.
Le bénéfice sur l'amélioration du score du test AGV en faveur de Voxzogo était constant dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, parmi lesquels le sexe, la tranche d'âge, le stade de Tanner, le
Z score de taille à l'inclusion et le score AGV à l'inclusion. Dans le sous-groupe de garçons dont le stade de Tanner était > I, l'estimation ponctuelle de l'effet du traitement était en faveur du vosoritide, mais ce sous-groupe n'était composé que 8 patients (3 et 5 patients dans les bras vosoritide et placebo, respectivement).
L'augmentation de croissance observée s'est produite de manière proportionnelle sur la colonne vertébrale et les membres inférieurs. Aucune différence n'a été constatée dans la densité minérale osseuse après le traitement par Voxzogo, comparé au placebo. Pendant le traitement par ce médicament, l'augmentation moyenne de l'âge osseux était comparable à l'augmentation moyenne de l'âge chronologique, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune accélération de la maturation osseuse.
La figure 1 présente l'effet de Voxzogo sur la période de deux ans dans le groupe de traitement Voxzogo, ainsi que l'effet dans le groupe placebo de contrôle, après avoir reçu des injections sous-cutanées quotidiennes de Voxzogo pendant 52 semaines dans l'étude de prolongation en ouvert. Les améliorations du score du test AGV se sont maintenues pendant le traitement en continu par Voxzogo, sans mise en évidence d'une tachyphylaxie.
Figure 1 : Moyenne (± ÉT) du score du test AGV de l'intervalle de 12 mois en fonction du temps
Placebo/vosoritide 15 µg/kg Vosoritide 15 µg/kg/vosoritide 15 µg/kg
Semaine 52, étude 111-302
| 8,0 |
| 7,5 |
| 7,0 |
| 6,5 |
| 6,0 |
| 5,5 |
| 5,0 |
| 4,5 |
| 4,0 |
| 3,5 |
| 3,0 |
| 2,5 |
| 2,0 |
| Inclusion, étude 111-301 |
| Semaine 52, étude 111-301 |
| Visite d'analyse |
| Placebo/15 µg/kg |
| 15 µg/kg/15 µg/kg |
La figure représente tous les patients inclus dans l'essai pivot ayant fait l'objet d'une évaluation de la taille à 52 semaines au cours de l'étude de prolongation. Les lignes continues représentent le traitement par vosoritide 15 µg/kg, les lignes pointillées représentent le traitement par placebo. L'inclusion est définie comme la dernière évaluation avant la première dose de médicament à l'étude (c.-à-d. vosoritide) ou de placebo dans l'étude 111-301.
Le score du test AGV à 12 mois lors des visites après inclusion est dérivé des 12 mois précédents. Par exemple, le score du test AGV de l'intervalle de 12 mois à 52 semaines dans l'étude 111-
302 = [(Taille à la visite de 52 semaines de l'étude 111-302 - Taille à la visite de 52 semaines de l'étude 111-301)/(Date de la visite de 52 semaines de l'étude 111-302 - Date de la visite de
52 semaines de l'étude 111-301)] x 365,25.
Étude de prolongation en ouvert
Dans l'étude de prolongation à long terme (étude ACH 111-205), 10 patients ont été traités avec Voxzogo 15 µg/kg/jour de manière continue pendant 5 ans maximum. L'amélioration moyenne (ÉT) du score du test AGV à 60 mois, par rapport à l'inclusion, était de 1,34 (1,31) cm/an.
Le gain de taille après 5 ans de traitement avec 15 µg/kg/jour de Voxzogo a été comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe. L'analyse comparative transversale sur 5 ans adaptée pour les différences de taille à l'inclusion, a démontré qu'il y avait une différence moyenne statistiquement significative (IC à 95 %) de la taille en faveur de Voxzogo (9,08 [5,77 ; 12,38] cm ; p = 0,0002), comparativement aux patients non traités atteints d'achondroplasie.
Population pédiatrique âgée de moins de 5 ans
Au total, 75 patients âgés de 4,4 mois à 59,8 mois au jour 1 de l'administration du médicament ont été inclus dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Pour les patients âgés d'au moins 6 mois à la randomisation, les données de croissance à l'inclusion ont été recueillies sur au moins 6 mois lors d'une étude observationnelle. Pour les patients âgés de moins de 6 mois à la randomisation, les données à l'inclusion ont été recueillies sur au moins 3 mois. Au total, 64 patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement par vosoritide, soit le placebo ;
11 patients ont reçu un traitement en ouvert. À la semaine 52, les patients traités par vosoritide ont montré une amélioration du Z score de taille de +0,30 SDS (IC à 95 %, 0,07-0,54), comparé au placebo.
Neuf enfants âgés de > 24 mois à < 60 mois ont été traités par vosoritide pendant 3 ans et ont montré une amélioration du Z score de taille de +1,22 SDS (IC à 95 %, 0,78-1,66) et une différence de la moyenne des MC en taille de 5,73 cm (IC à 95 %, 3,54-7,93), comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d'achondroplasie.
Onze enfants âgés de > 6 mois à < 24 mois ont été traités par vosoritide pendant 2 ans et ont montré une amélioration du Z score de taille de +0,79 SDS (IC à 95 %, 0,29-1,28) et une différence de la moyenne des MC en taille de 2,69 cm (IC à 95 %, 1,00-4,38), comparé à un groupe de contrôle de l'évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d'achondroplasie.
Source : EMA
Effets indésirables
altération de la couleur au site d'injection
anticorps anti-médicament
contusion au site d'injection
douleur au site d'injection
gonflement au site d'injection
hypotension
hémorragie au site d'injection
induration au site d'injection
prurit au site d'injection
réaction au site d'injection
urticaire au site d'injection
vomissement
vésicule au site d'injection
érythème au site d'injection
Source : ANSM
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Source : BDPM
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