Voxelotor 500 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments utilisés en hématologie, Code ATC : B06AX03
Mécanisme d'action
Le voxelotor est un inhibiteur de la polymérisation de l'hémoglobine S (HbS) qui se lie à l'HbS avec une stœchiométrie de 1/1 et qui présente une répartition préférentielle dans les érythrocytes. En augmentant l'affinité de l'Hb pour l'oxygène, le voxelotor induit une inhibition dose-dépendante de la polymérisation de l'HbS. Le voxelotor inhibe la falciformation des érythrocytes et diminue leur déformabilité.
Effets pharmacodynamiques
L'effet pharmacodynamique du traitement par le voxelotor s'est manifesté par une augmentation dose-dépendante de l'affinité de l'Hb pour l'oxygène, déterminée par la variation de la p20 et de la p50 (pression partielle en oxygène à laquelle une saturation de l'Hb en oxygène de 20 % ou 50 % est atteinte) qui présentait une corrélation linéaire avec l'exposition du voxelotor entraînant l'inhibition de la polymérisation de l'HbS. La conséquence de l'effet anti-polymérisation est la diminution des marqueurs de l'hémolyse (bilirubine indirecte), avec une diminution concomitante du taux de réticulocytes et une augmentation de l'Hb compatible avec l'amélioration de l'anémie hémolytique.
Électrophysiologie cardiaque
Aux concentrations plasmatiques environ deux fois supérieures aux concentrations thérapeutiques, le voxelotor n'entraîne pas d'allongement de l'intervalle QT à un degré cliniquement pertinent.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du voxelotor chez les patients atteints de drépanocytose ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo
(n^o EudraCT 2016-003370-40). Dans cette étude, 274 patients ont été randomisés pour recevoir le voxelotor 1 500 mg (N = 90), le voxelotor 900 mg (N = 92) ou le placebo (N = 92) en administrationorale quotidienne. Les patients étaient inclus s'ils avaient un taux d'Hb à l'inclusion ≥ 5,5 g/dL
(3,41 mmol/L) et ≤ 10,5 g/dL (6,52 mmol/L) et avaient présenté 1 à 10 crises vaso-occlusives (CVO) au cours des 12 mois précédant l'inclusion. Les autres patients éligibles recevant des doses stables d'hydroxyurée depuis au moins 90 jours étaient autorisés à poursuivre le traitement par l'hydroxyurée pendant toute l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction du traitement en cours par hydroxyurée (oui, non), de la région géographique (Amérique du Nord, Europe, autre) et de l'âge (12 à moins de 18 ans, 18 à 65 ans). Les principaux critères de non-inclusion étaient : (1) transfusions régulières de globules rouges (GR), (2) transfusions de GR au cours des 60 jours précédents, (3) administration d'érythropoïétine au cours des 28 jours précédant l'inclusion, (4) hépatite A, B ou C évolutive connue ou positivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), (5) insuffisance rénale sévère, (6) maladie hépatique non stabilisée, (7) grossesse ou (8) allaitement.
Soixante-quinze pour cent des patients étaient porteurs du génotype HbSS, 15 % du génotype HbS/β⁰-thalassémie, 4 % du génotype HbS/β⁺-thalassémie, 3 % du génotype HbSC et 3 % d'autres variants drépanocytaires. La majorité des patients (65 %) recevaient un traitement par hydroxyurée. L'âge médian était de 24 ans (intervalle : 12 à 64 ans) ; 46 patients (17 %) étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux médian d'Hb à l'inclusion était de 8,5 g/dL (5,28 mmol/L) (5,9 à 10,8 g/dL [3,66 à 6,70 mmol/L]). Cent quinze patients (42 %) avaient présenté un épisode de CVO et 159 patients
(58 %) avaient présenté 2 à 10 épisodes au cours des 12 mois précédant l'inclusion. Parmi les
274 patients, 75 (27,4 %) sont sortis prématurément de l'étude. Les principales raisons de la sortie d'étude étaient le retrait du consentement (10,2 %) et des événements indésirables (8,4 %).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le suivant : taux de réponse en termes d'Hb, définie comme une augmentation > 1 g/dL (0,62 mmol/L) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par le voxelotor 1 500 mg versus placebo. Le taux de réponse dans le groupe voxelotor 1 500 mg était de 51,1 % (46/90) contre 6,5 % (6/92) dans le groupe placebo
(p < 0,001). Il n'a pas été observé de sous-groupe aberrant (figure 1). L'augmentation de l'Hb a été observée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 72. La figure 2 présente la distribution de la variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale chez chaque patient ayant terminé 24 semaines de traitement par le voxelotor 1 500 mg ou le placebo.
Figure 1 : Réponse en termes de taux d'hémoglobine à la semaine 24 par sous-groupe (voxelotor 1 500 mg versus placebo) (population en intention de traiter ITT)
Figure 2 : Variation individuelle du taux d'hémoglobine à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant terminé 24 semaines de traitement^a,b
a Environ 83 % de l'ensemble de patients randomisés ont terminé 24 semaines de traitement.
^b Dans le système international d'unités (SI), la plage de taux d'Hb de -3 g/dL à 5 g/dL sur l'ordonnée correspond à des valeurs de -1,86 mmol/l à 3,10 mmol/L sur la base d'un facteur de conversion de 0,6206.
Les critères supplémentaires d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de l'Hb et la variation relative du taux de bilirubine indirecte et du taux de réticulocytes à la semaine 24 et à la semaine 72 par rapport aux valeurs initiales (tableau 2).
Tableau 2 : Variation moyenne (ES) ajustée du taux d'hémoglobine et des marqueurs cliniques de l'hémolyse aux semaines 24 et 72 par rapport aux valeurs initiales (population ITT)

	Semaine 24		Semaine 72
	Oxbryta 1 500 mg 1xj (N = 90)	Placebo (N = 92)	Oxbryta 1 500 mg 1xj (N = 90)	Placebo (N = 92)
Hémoglobine, g/dL mmol/L	1,13 (0,13) 0,70 (0,08)	-0,10 (0,13) -0,06 (0,08)	1,02 (0,15) 0,63 (0,09)	0,02 (0,15) 0,01 (0,09)
Valeur P	< 0,001		< 0,001
Bilirubine indirecte, %	-29,1 (3,5)	-2,8 (3,5)	-23,9 (4,9)	2,7 (4,9)
Taux de réticulocytes, %	-18,0 (4,7)	6,8 (4,7)	-7,6 (5,5)	11,0 (5,5)

ES = erreur standard.
Le nombre total et le taux d'incidence (TI) annualisé des crises vaso-occlusives sous traitement étaient les suivants : 219 épisodes avec TI ajusté de 2,4 épisodes/an dans le groupe voxelotor 1 500 mg et 293 épisodes avec TI ajusté de 2,8 épisodes/an dans le groupe placebo. Il n'a pas été observé de
différence statistiquement significative entre les groupes de traitement ; cependant, l'étude n'était pas conçue pour détecter une différence.
Dans l'étude pivot, des ulcères de jambe ont été observés à l'inclusion : chez 4 patients dans le groupe voxelotor 1 500 mg et chez 3 patients dans le groupe placebo. Dans le groupe voxelotor, les 4 patients ayant des ulcères de jambe à l'inclusion ont présenté une amélioration après le traitement (résolution à la semaine 72 chez 3 patients et régression d'une intensité modérée à une intensité légère chez un patient). Un patient a développé de nouveaux ulcères de jambe pendant le traitement. En revanche, dans le groupe placebo, 1 seul des 3 patients ayant des ulcères de jambe à l'inclusion a présenté une amélioration et 5 patients ont développé de nouveaux ulcères de jambe.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le voxelotor dans la population pédiatrique de la naissance à l'âge de moins de 6 mois dans le traitement de l'anémie hémolytique causée par la drépanocytose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le voxelotor dans la population pédiatrique âgée de 6 mois à moins de 12 ans dans le traitement de l'anémie hémolytique causée par la drépanocytose, ainsi que des données supplémentaires d'études menées dans la population pédiatrique âgée de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Étude GBT440 007
L'étude GBT440 007 est une étude en cours de phase II multicentrique en ouvert, à doses uniques et répétées, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité du voxelotor chez des adolescents atteints de drépanocytose. Les données d'efficacité et de sécurité de la partie à doses répétées qui est achevée, menée chez des patients âgés de 12 à moins de 18 ans atteints de drépanocytose (génotypes HbSS ou HbS/β⁰-thalassémie) traités par le voxelotor 900 mg ou 1 500 mg pendant 24 semaines, sont présentées ici.
Au total, 25 patients ont reçu le voxelotor 900 mg et 15 patients ont reçu le voxelotor 1 500 mg. L'âge médian dans le groupe voxelotor 1 500 mg était de 14 ans (intervalle : 12 à 17 ans), 33 % des patients étaient de sexe masculin et 73 % des patients étaient noirs. La majorité des patients du groupe voxelotor 1 500 mg étaient porteurs du génotype HbSS (80 %) et tous les patients étaient traités par hydroxyurée au moment de l'inclusion. Trente-trois pour cent (33 %) des patients n'avaient pas d'antécédents de CVO au cours des 12 mois précédant la sélection et 33 % avaient présenté 1 ou
2 CVO au cours des 12 mois précédant la sélection. Le taux médian d'Hb à l'inclusion était de
8,8 g/dL (5,46 mmol/L). Quatre-vingt-huit pour cent (88 %) des patients du groupe voxelotor 900 mg et 80 % des patients du groupe voxelotor 1 500 mg ont terminé l'étude et reçu le traitement pendant 24 semaines. Un patient du groupe voxelotor 1 500 mg a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable (diarrhée de grade 1).
Les évaluations de l'efficacité incluaient les mesures des marqueurs cliniques de l'anémie (Hb) et de l'hémolyse (taux de réticulocytes et bilirubine indirecte). Conformément aux résultats de l'étude de phase III du voxelotor, les améliorations de l'Hb ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24 : la variation médiane de l'Hb (moyenne des valeurs aux
semaines 20 et 24 par rapport à la valeur initiale) était de 0,7 g/dL (0,43 mmol/L) dans le groupe voxelotor 1 500 mg, la diminution du taux de réticulocytes à la semaine 24 était de -17,4 %
(-35,6 ; -36,5) et la diminution de la bilirubine indirecte était de -42,8 % (-50,5 ; -15,4) dans le groupe voxelotor 1 500 mg. Le profil de sécurité était conforme à celui observé dans l'étude de phase III.