Vueway 0,5 mmol/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : produit de contraste paramagnétique, code ATC : V08CA12.
Le gadopiclénol est un agent paramagnétique pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
Mécanisme d'action
L'effet de réhaussement du contraste est assuré par le gadopiclénol qui est un complexe macrocyclique non ionique de gadolinium, dont la fraction active augmente les taux de relaxation des protons d'eau à proximité, entraînant une augmentation de l'intensité du signal (luminosité) des tissus.
Lorsqu'il est placé dans un champ magnétique (patient dans une IRM), le gadopiclénol raccourcit les temps de relaxation T₁ et T₂ dans les tissus ciblés. La mesure dans laquelle un produit de contraste peut affecter le taux de relaxation de l'eau tissulaire (1/T₁ ou 1/T₂) est appelée relaxivité (r₁ ou r₂).
Le gadopiclénol présente une forte relaxivité dans l'eau (voir tableau 3) en raison de sa structure chimique, car il peut échanger deux molécules d'eau liées au gadolinium pour compléter son indice de coordination, en plus des quatre azotes et des trois oxygènes des fonctions carboxylates du chélate de gadopiclénol. Ceci explique que, même si le gadopiclénol est administré à la demi-dose de gadolinium par rapport à d'autres produits de contraste non spécifiques contenant du gadolinium, il peut offrir le même rehaussement du contraste.
Tableau 3 : Relaxivité à 37 °C pour le gadopiclénol

	r1 (mmol-1.l.s-1)			r2 (mmol-1.l.s-1)
Champ magnétique	0,47 T	1,5 T	3 T	0,47 T	1,5 T	3 T
Relaxivité dans l'eau	12,5	12,2	11,3	14,6	15,0	13,5
Relaxivité en milieu biologique	13,2	12,8	11,6	15,1	15,1	14,7

Efficacité et sécurité cliniques
Deux études pivot ont inclus des patients adultes faisant l'objet d'une IRM avec du gadopiclénol à
0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) et d'une IRM avec gadobutrol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,1 mmol/kg de masse corporelle). Une étude (étude 1 ; PICTURE) a inclus 256 patients présentant des lésions connues ou très suspectées du SNC avec des zones focales de BHE perturbée (par exemple, tumeurs primaires et secondaires). La majorité des patients (72 %) présentaient des tumeurs cérébrales, 20 % avaient des métastases cérébrales ou rachidiennes et 8 % présentaient d'autres pathologies.
L'autre étude (étude 2 ; PROMISE) a inclus 304 patients présentant des anomalies ou des lésions connues ou suspectées dans d'autres régions du corps (8 % dans la tête et le cou, 28 % dans le thorax, 35 % dans l'abdomen, 22 % dans le bassin et 7 % dans le système musculo-squelettique) selon des résultats d'une procédure d'imagerie antérieure telle que la TDM ou l'IRM. Les pathologies les plus fréquentes étaient les tumeurs du sein (23 %) et les tumeurs hépatiques (21 %).
Le critère d'évaluation principal était l'évaluation de la visualisation des lésions, selon 3 co-critères (délimitation des bordures, morphologie interne et degré de rehaussement du contraste) par trois lecteurs indépendants en aveugle, à l'aide d'une échelle à 4 points. La moyenne des scores pour chacun des 3 co-critères de visualisation des lésions a été calculée comme étant la somme des scores jusqu'à 3 lésions les plus représentatives, divisée par le nombre de lésions.
Les deux études ont démontré ce qui suit :
- Supériorité de l'IRM combinée sans contraste/avec contraste (appariée) par gadopiclénol par rapport à l'IRM sans contraste (pré) pour les 3 critères de visualisation des lésions (p < 0,0001 pour les trois lecteurs, tests t appariés sur lésions appariées).
- Non-infériorité du gadopiclénol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) par rapport au gadobutrol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à
0,1 mmol/kg de masse corporelle) (p < 0,0001 pour les trois lecteurs, tests t appariés sur lésions appariées).
L'analyse groupée du résultat principal des trois lecteurs, et pour chaque critère de visualisation des lésions, a également démontré la non-infériorité du gadopiclénol à 0,05 mmol/kg par rapport au gadobutrol à 0,1 mmol/kg dans les deux études, comme indiqué dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4 : Visualisation des lésions – Lectures hors site – Ensemble d'analyse complet

	n patients	Moyenne des MC (ET)			Différence d'IC à 95 %	Valeur p
		Gadopiclénol	Gadobutrol	Différence
Étude 1 (PICTURE)
Délimitation des bords	239	3,83 (0,02)	3,82 (0,02)	0,01 (0,02)	[-0,02 ; 0,05]	0,5025
Morphologie interne	239	3,83 (0,02)	3,81 (0,02)	0,02 (0,02)	[-0,01 ; 0,05]	0,2006
Degré de rehaussement du contraste	239	3,73 (0,03)	3,68 (0,03)	0,05 (0,02)	[0,01 ; 0,09]	0,0172
Étude 2 (PROMISE)
Délimitation des bords	273	3,60 (0,03)	3,60 (0,03)	-0,00 (0,02)	[-0,05 ; 0,04]	0,8987
Morphologie interne	273	3,75 (0,02)	3,76 (0,02)	-0,01 (0,02)	[-0,05 ; 0,03]	0,6822
Degré de rehaussement du contraste	273	3,30 (0,04)	3,29 (0,04)	0,01 (0,03)	[-0,05 ; 0,07]	0,8546
IC : Intervalle de confiance ; MC : Moindres carrés ; ET : Erreur type.

Les critères secondaires évalués incluaient des évaluations quantitatives (rapport contraste/bruit, rapport lésion/cerveau (arrière-plan) et pourcentage de rehaussement des lésions), préférence diagnostique globale et impact sur la prise en charge du patient.
Dans l'étude 1, le rapport lésion/cerveau et le pourcentage de rehaussement des lésions étaient statistiquement significativement plus élevés avec le gadopiclénol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) par rapport au gadobutrol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,1 mmol/kg de masse corporelle) pour les 3 lecteurs. Le rapport contraste/bruit était statistiquement significativement plus élevé pour 2 lecteurs. Dans l'étude 2, le pourcentage de rehaussement des lésions était significativement plus élevé pour le gadopiclénol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) par rapport au gadobutrol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,1 mmol/kg de masse corporelle) et aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le rapport lésion/arrière-plan.
Les paramètres de visualisation des lésions (par ex. co-critères d'évaluation primaires et évaluations quantitatives, comme par exemple rapport contraste/bruit, rapport lésion/cerveau (arrière-plan) et pourcentage de rehaussement des lésions) ont été évalués dans toutes les lésions identifiées par les lecteurs en aveugle, indépendamment de leur taille, chez plus de 86 % de patients dans l'étude SNC et chez plus de 81 % des patients dans l'étude corps, qui ne présentaient pas plus de 3 lésions. Chez les patients restants présentant plus de 3 lésions visibles, un sous-ensemble des 3 lésions les plus représentatives a été sélectionné pour l'évaluation des co-critères d'évaluation primaires. Par conséquent, chez ces patients-là, les lésions supplémentaires n'ont pas été évaluées. La capacité technique de visualisation des lésions pour les deux produits de contraste ne peut donc pas être extrapolée pour ces lésions non sélectionnées.
La préférence diagnostique globale a été évaluée de manière globale par des paires appariées (lecture des images des deux IRM évaluées côte à côte) par trois autres lecteurs en aveugle dans chaque étude. Les résultats sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous. Dans l'étude 1, dans la majorité des cas, les lecteurs ont exprimé une préférence pour les images acquises avec le gadopiclénol. Dans l'étude 2, en majorité, les lecteurs n'ont exprimé aucune préférence diagnostique entre les images acquises avec le gadopiclénol et le gadobutrol.
Tableau 5 : Résultats sur la préférence diagnostique globale pour l'étude 1 (SNC) et l'étude 2
(corps)
Valeur p*
Étude 1 (SNC) < 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Étude 2 (corps) 0,1223
0,2346

Lecteur	N	Gadopiclénol préféré	Pas de préférence	Gadobutrol préféré
4 5 6	241 241 241	108 (44,8 %) 131 (54,4 %) 138 (57,3 %)	98 (40,7 %) 52 (21,6 %) 56 (23,2 %)	35 (14,5 %) 58 (24,1 %) 47 (19,5 %)
4 5 6	276 276 276	36 (13,0 %) 40 (14,5 %) 33 (12,0 %)	216 (78,3 %)	24 (8,7 %) 30 (10,9 %) 15 (5,4 %)
			206 (74,6 %)
			228 (82,6 %)

0,0079
* Test des rangs signés de Wilcoxon.
Une modification du plan de traitement des patients a été rapportée après l'administration de gadopiclénol à 0,1 mL/kg de masse corporelle (équivalent à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) chez respectivement 23,3 % et 30,1 % des patients dans les études 1 et 2.
L'analyse par sous-groupe de l'étude 1 a révélé que le plan de traitement pouvait être modifié pour 64 % des 22 patients pour lesquels l'investigateur estime que le diagnostic n'était pas évaluable (ou dont le grade de la tumeur gliale n'a pas pu être déterminé) selon une IRM sans produit de contraste, pour 28 % des 81 patients présentant un diagnostic de malignité et pour environ 12 % des 111 patients présentant un diagnostic sans malignité.
Dans l'étude 2, le plan de traitement a pu être modifié après une IRM avec gadopiclénol pour 41 % des 22 patients ayant un diagnostic non évaluable avec une IRM sans produit de contraste, pour 32 % des 165 patients présentant un diagnostic de malignité et 14 % des 64 patients présentant un diagnostic sans malignité.
Une lecture post-hoc de toutes les images issues d'études pivots pour des indications SNC et corps a été conduite totalement en aveugle, de manière randomisée et non appariée. Un haut niveau de concordance dans la détectabilité des lésions entre le gadopiclénol à 0,05 mmol/kg et le gadobutrol à 0,1 mmol/kg a été observé au niveau lésion et au niveau patient. Les résultats sont résumés dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6 : Concordance dans la détectabilité des lésions entre le gadopiclénol à 0,05 mmol/kg et le
gadobutrol à 0.1 mmol/kg
Concordance parfaite au niveau Concordance parfaite au niveau
lésion* patient*
Étude 1 (SNC) 88,0 % à 89,8 % 84,3 % à 86,0 %
Étude 2 (corps) dans 92,3 % à 95,5 % 81,3 % à 85,0 %
l'ensemble
_{Tête et cou} 89,5 % à 100 % 70,6 % à 94,1 %
_Thorax 88,3 % à 93,2 % 69,8 % à 73,2 %
_Bassin 91,7 % à 100 % 87,5 % à 94,6 %
_Abdomen 94,6 % à 95,2 % 84,0 % à 87,2 %
Système musculo- 100 % 100 %
squelettique
*Plage de valeurs selon le lecteur (3 lecteurs par région)
Population pédiatrique
Une étude exploratoire (étude 3) impliquant une dose unique de gadopiclénol (0,1 mL/kg de masse corporelle équivalente à 0,05 mmol/kg de masse corporelle) a inclus 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, dont 60 patients faisant l'objet d'une IRM du SNC et 20 patients faisant l'objet d'une IRM du corps.
L'efficacité diagnostique a été évaluée et il n'y avait pas de différence entre les tranches d'âge pédiatriques.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vueway dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la détection et la visualisation de troubles ou de lésions avec suspicion de vascularité anormale dans diverses régions du corps à des fins diagnostiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).