Vyvgart 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code
ATC : L04AA58
Mécanisme d'action
L'efgartigimod alfa est un fragment d'anticorps IgG1 humain conçu pour renforcer l'affinité avec le récepteur néonatal Fc (FcRn). L'efgartigimod alfa se lie au FcRn, ce qui entraîne une diminution des taux d'IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes. L'efgartigimod alfa n'a pas d'impact sur les taux des autres immunoglobulines (IgA, IgD, IgE ou IgM), ni sur les taux d'albumine.
Les auto-anticorps IgG sont la cause sous-jacente de la pathogenèse de la myasthénie auto-immune. Ils affectent la transmission neuromusculaire en se liant aux récepteurs de l'acétylcholine (RACh), aux récepteurs tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ou à la protéine 4 des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4).
Effets pharmacodynamiques
Lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l'efgartigimod alfa à la posologie recommandée a fait baisser les taux sériques d'IgG ainsi que les taux d'auto-anticorps anti-RACh (voir rubrique 4.2).
La diminution moyenne maximale en pourcentage des taux d'IgG totaux par rapport aux valeurs de référence était de 61 % une semaine après la dernière perfusion du cycle de traitement initial et le retour aux taux de référence a été atteint 9 semaines après la dernière perfusion. Des effets similaires ont également été observés pour tous les sous-types d'IgG. La diminution des taux d'auto-anticorps anti-RACh a présenté une évolution similaire, avec une diminution moyenne maximale en pourcentage de 58 % une semaine après la dernière perfusion et un retour aux taux de référence
7 semaines après la dernière perfusion. Des modifications similaires ont été observées au cours du deuxième cycle de l'étude.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'efgartigimod alfa dans le traitement des adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée a été évaluée dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo de 26 semaines (ARGX-113-1704).
Dans cet étude, les patients devaient remplir les critères principaux suivants lors de la sélection :
• score MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) de classe II, III ou IV ;
• patients testés positifs ou négatifs aux tests sérologiques détectant les anticorps anti-RACh ;
• score total MG-ADL (score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne) ≥ 5 ;
• traitement de la myasthénie auto-immune à doses stables, notamment par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE), par corticoïdes ou par traitement immunosuppresseur non stéroïdien, seul ou en association [les immunosuppresseurs non stéroïdiens incluaient, entre autres, l'azathioprine, le méthotrexate, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide] avant l'inclusion ;
• taux d'IgG d'au moins 6 g/L.
Ont été exclus des études les patients présentant une myasthénie auto-immune généralisée avec un score MGFA de classe V ; les patients présentant une absence documentée de réponse clinique au traitement par échange plasmatique ; les patients traités par échange plasmatique, par administration intraveineuse d'immunoglobulines humaines normales un mois et par anticorps monoclonaux six mois avant l'initiation du traitement ; ainsi que les patients présentant une infection active (aiguë ou chronique) par le virus de l'hépatite B, une séropositivité au virus de l'hépatite C et un diagnostic de SIDA.
Au total, 167 patients ont été inclus dans l'étude et ont été randomisés pour recevoir soit l'efgartigimod alfa par voie intraveineuse (n = 84), soit le placebo (n = 83). Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement de l'étude, notamment l'âge médian au moment du diagnostic [45 (19 à 81) ans], le sexe [la plupart des patients étaient des femmes ; 75 % (efgartigimod alfa) contre 66 % (placebo)], l'origine ethnique [la plupart des patients étaient de type caucasien ; 84,4 %] et le délai médian depuis le diagnostic [8,2 ans (efgartigimod alfa) et 6,9 ans (placebo)].
La majorité des patients (77 % dans chaque groupe de traitement) ont été testés positifs aux anticorps anti-RACh et 23 % des patients ont été testés négatifs aux anticorps anti-RACh.
Au cours de l'étude, plus de 80 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, plus de 70 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 60 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l'entrée dans l'étude, environ 30 % des patients de chaque groupe de traitement n'avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
Le score total des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) médian était de 9,0 dans les deux groupes de traitement, et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 17 et 16 dans les groupes efgartigimod alfa et placebo, respectivement.
Les patients ont été traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 4 semaines, et ont reçu 3 cycles de traitement au maximum (voir rubrique 4.2).
L'efficacité de l'efgartigimod alfa a été évaluée à l'aide de l'échelle mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (score MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living). Le score total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés correspondant à une plus grande atteinte. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score MG-ADL s'il présentait une diminution ≥ 2 points du score total MG-ADL par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
L'efficacité de l'efgartigimod alfa a également été mesurée à l'aide du score QMG total, un système d'évaluation de la faiblesse musculaire sur une échelle allant de 0 à 39, où les valeurs élevées correspondent à une atteinte sévère. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score QMG s'il présentait une diminution ≥ 3 points du score QMG total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score MG-ADL au cours du premier cycle de traitement (C1) entre les groupes traités de la population séropositive aux anticorps anti-RACh.
Un critère d'évaluation secondaire était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score QMG pendant le premier cycle de traitement (C1) entre les deux groupes de traitement chez les patients séropositifs aux anticorps anti-RACh.
Tableau 2. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 1 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

	Population	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Valeur p	Différence
					Efgartigimod alfa-
					placebo (IC à 95 %)
Score MG-ADL	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	< 0,0001	38,0 (22,1 ; 54,0)
Score QMG	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	< 0,0001	49,0 (34,5 ; 63,5)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;
ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse ; IC = intervalle de confiance.
Régression logistique stratifiée en fonction du statut pour les anticorps anti-RACh (le cas échéant), la nationalité japonaise/non japonaise et le protocole de référence, avec le score MG-ADL de référence comme covariable/le score QMG comme covariable.
Valeur p bilatérale exacte.
Les analyses montrent qu'au cours du deuxième cycle de traitement, les taux de répondeurs au score MG-ADL ont été similaires à ceux du premier cycle de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 2 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

	Population	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
Score MG-ADL	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
Score QMG	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;
ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
D'après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première perfusion chez 37 patients (84 %) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur 44 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
Dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo, le délai le plus court possible pour commencer le cycle de traitement suivant était 8 semaines après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'ensemble de la population, le délai moyen avant le deuxième cycle de traitement dans le groupe efgartigimod alfa par voie intraveineuse était de 13 semaines
(ET : 5,5 semaines) et le délai médian était de 10 semaines (8 à 26 semaines) après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'étude d'extension en ouvert en cours, le délai le plus court possible pour commencer les cycles de traitement suivants était de 7 semaines.
Chez les 44 patients qui ont répondu au traitement, la durée de l'amélioration clinique était de
5 semaines chez 5 patients (11 %), de 6 à 7 semaines chez 14 patients (32 %), de 8 à 11 semaines chez 10 patients (23 %) et de 12 semaines ou plus chez 15 patients (34 %).