Quels sont les effets indésirables du xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : augmentation de la protéine C-réactive, céphalée, douleur abdominale, myalgie, nausée, prurit, réaction liée à la perfusion, urticaire, vomissement, état fébrile.

Quelles sont les indications du xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les indications du xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : déficit en sphingomyélinase acide (ASMD) de type B, déficit en sphingomyélinase acide (ASMD) de type A/B.

Xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
olipudase alfa
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Xenpozyme doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l'expérience de la prise en charge de l'ASMD ou d'une autre maladie métabolique héréditaire. La perfusion de Xenpozyme doit être administrée par un professionnel de santé ayant accès à un traitement médical

approprié pour prendre en charge les réactions sévères potentielles telles que les réactions d'hypersensibilité systémiques graves.

Posologie

Le métabolisme rapide par l'olipudase alfa de la sphingomyéline (SM) accumulée génère des produits de dégradation pro-inflammatoires, qui peuvent induire des réactions associées à la perfusion et/ou des augmentations transitoires des enzymes hépatiques. Un schéma d'escalade de dose peut minimiser la majorité de ces effets indésirables (voir rubrique 5.3).

La posologie de Xenpozyme est calculée à partir du poids corporel réel pour les patients avec un Indice de Masse Corporelle (IMC) ≤ 30 ou à partir du poids corporel idéal pour les patients avec un IMC > 30 (voir la rubrique concernant les patients avec un IMC > 30).

Adultes

Phase d'escalade de dose

La dose initiale recommandée de Xenpozyme est de 0,1 mg/kg* pour les adultes (voir également la sous-rubrique Doses manquées pour des recommandations supplémentaires) et, par la suite, la dose doit être augmentée selon le schéma d'escalade de dose présenté dans le Tableau 1 :

Tableau 1: Schéma d'escalade de dose chez l'adulte

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Patients adultes (≥ 18 ans)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première dose (Jour 1/Semaine 0)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième dose (Semaine 2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième dose (Semaine 4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quatrième dose (Semaine 6)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cinquième dose (Semaine 8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Sixième dose (Semaine 10)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Septième dose (Semaine 12)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Huitième dose (Semaine 14)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg/kg* (dose d'entretien recommandée)</td> </tr> </table>

*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel idéal doit être utilisé comme décrit ci-dessous.

Phase d'entretien

La dose d'entretien recommandée de Xenpozyme est de 3 mg/kg* toutes les 2 semaines. *Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel idéal doit être utilisé comme décrit ci-dessous.

Population pédiatrique

Phase d'escalade de dose

La dose initiale recommandée de Xenpozyme est de 0,03 mg/kg* pour les patients pédiatriques, et la dose doit ensuite être augmentée selon le schéma d'escalade de dose présenté dans le Tableau 2 :

Tableau 2 : Schéma d'escalade de dose chez les patients pédiatriques

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Patients pédiatriques (0 à < 18 ans)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première dose (Jour 1/Semaine 0)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,03 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième dose (Semaine 2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième dose (Semaine 4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quatrième dose (Semaine 6)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cinquième dose (Semaine 8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Sixième dose (Semaine 10)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Septième dose (Semaine 12)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Huitième dose (Semaine 14)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg/kg*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neuvième dose (Semaine 16)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg/kg* (dose d'entretien recommandée)</td> </tr> </table>

*Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids corporel idéal doit être utilisé comme décrit ci-dessous.

Phase d'entretien

La dose d'entretien recommandée de Xenpozyme est de 3 mg/kg* toutes les 2 semaines. *Le poids corporel réel doit être utilisé pour les patients avec un IMC ≤ 30. Pour les patients avec un IMC > 30, un poids idéal optimisé doit être utilisé comme décrit ci-dessous.

Patients avec un IMC > 30

Chez les patients adultes et pédiatriques ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 30, le poids corporel utilisé pour calculer la dose de Xenpozyme est estimé selon la méthode suivante (pour les phases d'escalade de dose et d'entretien).

Poids corporel (kg) à utiliser pour le calcul de la dose = 30 × (taille réelle en m)2

Exemple :

Pour un patient avec :

IMC de 38

Poids corporel de 110 kg

Taille de 1,7 m.

La dose à administrer sera calculée en utilisant un poids corporel égal à 30 × 1,72 = 86,7 kg.

Doses manquées

Une dose est considérée comme manquée lorsqu'elle n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue. En cas de dose manquée de Xenpozyme, la dose suivante doit être administrée comme décrit ci-dessous dès que possible. Par la suite, les administrations doivent être programmées toutes les 2 semaines à partir de la date de la dernière administration.

Pendant la phase d'escalade de dose :

• Si 1 perfusion est manquée : la dernière dose tolérée doit être administrée, avant la reprise de l'escalade de dose selon le schéma posologique chez les adultes (Tableau 1) ou chez les patients pédiatriques (Tableau 2).

• Si 2 perfusions consécutives sont manquées : 1 niveau de dose inférieur à la dernière dose tolérée (en utilisant une dose minimale de 0,3 mg/kg) doit être administré, avant la reprise de l'escalade de dose conformément au Tableau 1 ou au Tableau 2. • Si 3 perfusions consécutives ou plus sont manquées : l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg conformément au Tableau 1 ou au Tableau 2. Lors de la prochaine perfusion planifiée après une dose manquée, si la dose administrée est de 0,3 ou 0,6 mg/kg, cette dose doit être administrée deux fois conformément au Tableau 1 ou au Tableau 2.

Pendant la phase d'entretien :

• Si 1 perfusion d'entretien est manquée : la dose d'entretien doit être administrée et le calendrier de traitement ajusté en conséquence.

• Si 2 perfusions d'entretien consécutives sont manquées : 1 dose inférieure à la dose d'entretien (c.-à-d. 2 mg/kg) doit être administrée. Puis, pour les perfusions suivantes, la dose d'entretien (3 mg/kg) doit être administrée toutes les 2 semaines.

• Si 3 perfusions d'entretien consécutives ou plus sont manquées : l'escalade de dose doit être reprise à 0,3 mg/kg conformément au Tableau 1 ou au Tableau 2.

Surveillance des taux de transaminases

Les taux de transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT]) doivent être recueillis avant l'initiation du traitement et surveillés pendant toute la phase d'escalade de dose (voir rubrique 4.4). Si les taux de transaminases avant perfusion sont augmentés par rapport à la valeur initiale et > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie de Xenpozyme peut être ajustée (répétition ou réduction de la dose précédente) ou le traitement peut être temporairement

interrompu en fonction de l'élévation des transaminases. Si un patient nécessite un ajustement de posologie ou une interruption du traitement, la reprise du traitement doit suivre le schéma d'escalade de dose indiqué dans le Tableau 1 et le Tableau 2 pour les patients adultes et pédiatriques, respectivement, ainsi que les recommandations en cas de doses manquées (voir section Doses manquées).

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

Xenpozyme est exclusivement réservé à une utilisation par voie intraveineuse. Les perfusions doivent être administrées de manière progressive, de préférence à l'aide d'une pompe à perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Après reconstitution et dilution, la solution est administrée par perfusion intraveineuse. Les débits de perfusion doivent être augmentés progressivement pendant la perfusion uniquement en l'absence de réactions associées à la perfusion (en cas de réactions associées à la perfusion, voir la rubrique 4.4). Le débit de perfusion et la durée de la perfusion (+/- 5 min) pour chaque étape de perfusion sont détaillés dans le Tableau 3 et le Tableau 4 :

Tableau 3 : Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients adultes

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose (mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Débit de perfusion Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée approximative de la perfusion</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">étape 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">étape 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">étape 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">étape 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mL/h pendant 15 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 à 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,33 mL/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">33,33 mL/h pendant 160 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220 min</td> </tr> </table>

h : heure ; min : minute ; NA : Non applicable

Tableau 4 : Débit de perfusion et durée de la perfusion chez les patients pédiatriques

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose (mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Débit de perfusion Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Durée approximative de la perfusion</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Etape 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Etape 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Etape 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Etape 4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,03</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg/kg/h pour toute la durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg/h au- delà</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mg/kg/h au-delà</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NA</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">0,1 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">0,3 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">0,6 mg/kg/h pendant 20 min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">1 mg/kg/h au-delà</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160 min</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220 min</td> </tr> </table>

h : heure ; min : minute ; NA : Non applicable

Les signes et les symptômes de Réactions Associées à la Perfusion (RAP), tels que céphalées, urticaire, fièvre, nausées et vomissements, et autres signes ou symptômes d'hypersensibilité doivent être surveillés pendant la perfusion. Selon la gravité des symptômes, il pourra être nécessaire de ralentir, interrompre ou arrêter la perfusion, et un traitement médical approprié devra être instauré si nécessaire.

En cas d'hypersensibilité et/ou de réaction anaphylactique sévère, le traitement par Xenpozyme doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.4).

À la fin de la perfusion (une fois la seringue ou la poche de perfusion vide), la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables en utilisant le même débit de perfusion que celui utilisé lors de la dernière partie de la perfusion.

Perfusion à domicile pendant la phase d'entretien

Une perfusion à domicile sous la supervision d'un professionnel de santé peut être envisagée pour les patients sous dose d'entretien qui tolèrent bien leurs perfusions. La décision de passer à des perfusions à domicile doit être prise après évaluation et recommandation par le médecin prescripteur. Une assistance médicale appropriée, notamment un soignant formé aux mesures d'urgence, doit être facilement disponible lorsque Xenpozyme est administré. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions aiguës, arrêter immédiatement la perfusion de Xenpozyme, instaurer un traitement médical approprié et consulter un médecin. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, les perfusions suivantes doivent impérativement avoir lieu dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire. La dose et les débits de perfusion doivent rester constants en cas d'administration à domicile et ne doivent pas être modifiés sans le contrôle du médecin prescripteur. En cas de doses manquées ou de retard de perfusion, le médecin prescripteur doit être contacté.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Allergies, antécédent
Contacter le représentant local de Sanofi pour obtenir des conseils sur la réadministration, recherche des anti-drug antibody de type IgE
Anaphylaxie, antécédent
Contacter le représentant local de Sanofi pour obtenir des conseils sur la réadministration
Femme en âge de procréer
Grossesse
Traçabilité

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 jours après la dernière dose si Xenpozyme est arrêté.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'olipudase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Xenpozyme n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels, y compris ceux pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'olipudase alfa est excrétée dans le lait maternel. L'olipudase alfa a été détectée dans le lait de souris en lactation (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Xenpozyme en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme concernant les effets de l'olipudase alfa sur la fertilité des hommes et des femmes. Les données des études effectuées chez l'animal ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes, code ATC : A16AB25
Mécanisme d'action
L'olipudase alfa est une sphingomyélinase acide humaine recombinante qui réduit l'accumulation de sphingomyéline (SM) dans les organes des patients atteints de déficit en sphingomyélinase acide (ASMD).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Xenpozyme a été évaluée dans 3 études cliniques (étude ASCEND chez des patients adultes, étude ASCEND-Peds chez des patients pédiatriques et une étude d'extension chez des patients adultes et pédiatriques) portant sur un total de 61 patients atteints d'ASMD.
Étude clinique chez des patients adultes
L'étude ASCEND est une étude de phase II/III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à doses répétées, conduite chez des patients adultes atteints d'ASMD de type A/B et B. Au total, 36 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Xenpozyme, soit un placebo. Le traitement a été administré aux deux groupes en perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines. Chez les patients recevant Xenpozyme, la dose a été augmentée de 0,1 mg/kg jusqu'à une dose cible de 3 mg/kg. L'étude a été divisée en 2 périodes consécutives : une période d'analyse principale (PAP) randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, suivie d'une période d'extension du traitement (PET) d'une durée maximale de 4 ans. Les patients randomisés dans le bras placebo dans la PAP sont passés au traitement actif dans la PET pour atteindre la dose cible de 3 mg/kg, tandis que les patients du bras originel Xenpozyme ont continué le traitement.
Les patients inclus dans l'étude avaient une capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLco) ≤ 70 % de la valeur normale prédite, un volume splénique ≥ 6 multiples de la normale (MN) mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) et des scores ≥ 5 pour le score lié à la splénomégalie (splenomegaly related score, SRS). Dans l'ensemble, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et celles de la maladie étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 30 ans (intervalle : 18 à 66 ans). L'âge moyen (écart-type, ET) au moment du diagnostic de l'ASMD était de 18 (18,4) ans. A l'inclusion dans l'étude, des manifestations neurologiques ont été observées chez 9 patients adultes sur 36 (25%) présentant un diagnostic clinique
compatible avec un ASMD de type A/B. Les 27 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
Cette étude comprenait 2 critères principaux d'évaluation de l'efficacité indépendants : la variation en pourcentage de la DLco (en % de la valeur normale prédite) et du volume splénique (en MN), mesuré par IRM, entre l'inclusion et la semaine 52.
Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la variation en pourcentage du volume hépatique (en MN) et la numération plaquettaire entre l'inclusion et la semaine 52. Les paramètres pharmacodynamiques (taux de céramide et de lyso-sphingomyéline [une forme désacylée de la SM]) ont également été évalués.
Des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite (p = 0,0004) et du volume splénique (p < 0,0001), ainsi que du volume hépatique moyen (p < 0,0001) et de la numération plaquettaire (p = 0,0185) ont été observées dans le groupe Xenpozyme par rapport au groupe placebo pendant la période d'analyse principale de 52 semaines. Une amélioration significative de la variation moyenne en pourcentage de DLco en % de la valeur prédite, du volume splénique, du volume hépatique et de la numération plaquettaire a été constatée à la semaine 26 du traitement, la première évaluation du critère d'évaluation après administration. Les résultats de la PAP à la semaine 52 sont détaillés dans le Tableau 6.
Tableau 6 - Valeurs moyennes (ET) des critères d'évaluation de l'efficacité à l'inclusion et variation moyenne en pourcentage calculée par la méthode des moindres carrés (MC) (ET) entre l'inclusion et la semaine 52

	Placebo (n = 18)	Xenpozyme (n = 18)	Différence [IC à 95 %]	Valeur de p*
Critères d'évaluation principaux
DLco moyenne en % de la valeur prédite à l'inclusion dans l'étude Pourcentage de variation de la DLco en % de la valeur prédite entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52	48,5 (10,8) 3,0 (3,4)	49,4 (11,0) 22,0 (3,3)	NA 19,0 (4,8) [9,3 ; 28,7]	NA 0,0004
Volume splénique moyen (MN) à l'inclusion dans l'étude Pourcentage de variation du volume splénique entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52	11,2 (3,8) 0,5 (2,5)	11,7 (4,9) -39,4 (2,4)	NA -39,9 (3,5) [-47,1 ; -32,8]	NA < 0,0001
Critères d'évaluation secondaires
Volume hépatique moyen (MN) à l'inclusion dans l'étude Pourcentage de variation du volume hépatique entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52	1,6 (0,5) -1,5 (2,5)	1,4 (0,3) -28,1 (2,5)	NA -26,6 (3,6) [-33,9 ; -19,3]	NA < 0,0001
Numération plaquettaire moyenne (10⁹/l) à l'inclusion dans l'étude Pourcentage de variation du la numération plaquettaire entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52	115,6 (36,3) 2,5 (4,2)	107,2 (26,9) 16,8 (4,0)	NA +14,3 (5,8) [2,6 ; 26,1]	NA 0,0185

*Statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
En outre, la lyso-sphingomyéline, qui est substantiellement élevée dans le plasma des patients atteints d'ASMD, a diminué de manière significative, reflétant une réduction de la teneur en sphingomyéline dans les tissus. La variation moyenne en pourcentage calculée par la méthode des MC entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52 (ET) du taux plasmatique de lyso-sphingomyéline avant la perfusion était de -77,7 % (3,9) dans le groupe de patients traités par Xenpozyme contre -5,0 % (4,2) dans le groupe placebo. La teneur en sphingomyéline dans le foie, évaluée par histopathologie, a diminué de 92,0 % (ET : 8,1) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52 dans le groupe de patients traités par Xenpozyme (contre une augmentation de 10,3 % (ET : 7,8) dans le groupe placebo).
Dix-sept des 18 patients ayant reçu le placebo et 18 sur 18 patients ayant reçu Xenpozyme pendant 52 semaines (PAP) ont respectivement démarré ou continué le traitement par Xenpozyme sur une période de temps allant jusqu'à 4 ans. Les effets durables de Xenpozyme sur les critères d'évaluation de l'efficacité jusqu'à la semaine 104 sont présentés dans les Figures 1 et 2 et dans le Tableau 7.
Figure 1 : Courbe des moyennes des MC (IC à 95 %) de la variation en pourcentage de la DLco (% de la valeur prédite) entre l'inclusion et la semaine 104 - Population ITTm
Les barres verticales représentent les IC à 95 % pour les moyennes des MC. Les moyennes des MC et les IC à 95 % sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la semaine 104.
Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
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Inclusion

Semaine 26

Semaine 52

Semaine 80

Semaine 104

Visite pour analyse (semaine)
Nombre de patients
Figure 2 : Courbe des moyennes des MC (IC à 95 %) de la variation en pourcentage du volume splénique (MN) entre l'inclusion et la semaine 104 - Population ITTm
Les barres verticales représentent les IC à 95 % pour les moyennes des MC. Les moyennes des MC et les IC à 95 % sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la semaine 104.
Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
Tableau 7 : Pourcentage de variation moyenne des MC (ET) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 104 du volume hépatique (MN) et de la numération plaquettaire (10⁹/L) chez les patients traités avec Xenpozyme pendant 104 semaines.

	Groupe ayant reçu de l'olipudase alfa
	Semaine 52 (début de la PET)	Semaine 104
N Pourcentage de variation du volume hépatique (ET)	17 -27,8 (2,5)	14 -33,4 (2,2)
N Pourcentage de variation de la numération plaquettaire (ET)	18 16,6 (4,0)	13 24,9 (6,9)

N : nombre de patients
Etude d'extension chez des patients adultes
Cinq patients adultes ayant participé à une étude en ouvert d'escalade de dose chez des patients atteints d'ASMD ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 7 ans. Des améliorations durables de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique et de la numération plaquettaire, par rapport à l'inclusion dans l'étude, ont été observées chez les patients adultes au cours de l'étude (voir Tableau 8).
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Inclusion

Semaine 26

Semaine 52

Semaine 80

Semaine 104

Visite pour analyse (semaine)
Nombre de patients
Tableau 8 : Pourcentage de variation moyenne (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le mois 78

	Mois 78 (N=5)
Pourcentage de variation de la DLco en % de la valeur prédite (ET)	55,3 % (48,1)
Pourcentage de variation du volume splénique (ET)	-59,5 % (4,7)
Pourcentage de variation du volume hépatique (ET)	-43,7 % (16,7)
Pourcentage de variation de la numération plaquettaire (ET)	38,5 % (14,7)

N : nombre de patients
Population pédiatrique
L'étude ASCEND-Peds (étude clinique de phase 1/2) est une étude multicentrique, en ouvert, à doses répétées visant à évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de Xenpozyme administré pendant 64 semaines chez des patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints d'ASMD (type A/B et B). En outre, les critères d'évaluation exploratoires de l'efficacité liés à l'organomégalie, aux fonctions pulmonaire et hépatique, et à la croissance linéaire ont été évalués à la semaine 52.
Au total, 20 patients (4 adolescents âgés de 12 à <18 ans, 9 enfants âgés de 6 à <12 ans et 7 nourrissons/enfants âgés de < 6 ans) ont été traités par une dose progressive de Xenpozyme via un schéma d'escalade de dose de 0,03 mg/kg à une dose cible de 3 mg/kg. Le traitement a été administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines jusqu'à 64 semaines. Les patients inclus dans l'étude avaient un volume splénique ≥ 5 MN mesuré par IRM. Les patients étaient âgés de 1,5 à 17,5 ans, les deux sexes étant également représentés. L'âge moyen (ET) au diagnostic de l'ASMD était de 2,5 (2,5) ans. A l'inclusion dans l'étude, des manifestation neurologiques ont été observées chez 8 patients pédiatriques sur 20 (40%) présentant un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type A/B. Les 12 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
Le traitement par Xenpozyme a entraîné des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique, des numérations plaquettaires et de la progression de la croissance linéaire (telle que mesurée par les Z-scores de la taille) à la semaine 52 par rapport à l'inclusion (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Variation moyenne des MC en pourcentage (ET) ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la semaine 52 (toutes cohortes d'âge confondues)

	Valeur à l'inclusion dans l'étude (n = 20)	Semaine 52 (n = 20)
DLco moyenne en % de la valeur prédite (ET) Pourcentage de variation de la DLco en % de la valeur prédite* IC à 95 %	54,8 (14,2)	71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5
Volume splénique moyen (MN) (ET) Pourcentage de variation du volume splénique (en MN) IC à 95 %	19,0 (8,8)	9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4; -45,0
Volume hépatique moyen (MN) (ET) Pourcentage de variation du volume hépatique (en MN) IC à 95 %	2,7 (0,7)	1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1; -37,1
Numération plaquettaire moyenne (10⁹/L) (ET) Pourcentage de variation de la numération plaquettaire IC à 95 %	137,7 (62,3)	173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9, 50,1
Z-scores moyens de la taille (ET) Variation des Z-scores de la taille* IC à 95 %	-2,1 (0,8)	-1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38, 0,73)

* La DLco a été évaluée chez 9 patients pédiatriques âgés de ≥ 5 ans qui étaient capables d'effectuer le test, la variation du Z-score moyen de la taille a été évaluée chez 19 patients pédiatriques.
En outre, les taux plasmatiques moyens selon les MC de céramide et de lyso-sphingomyéline avant perfusion ont diminué de 57% (ET : 5,1) et de 87,2% (ET : 1,3) respectivement, par rapport à l'inclusion dans l'étude et après 52 semaines de traitement.
Les effets de Xenpozyme sur les volumes splénique et hépatique, les plaquettes et les Z-scores de la taille étaient similaires dans toutes les cohortes d'âge pédiatriques inclues dans l'étude.
Étude d'extension chez des patients pédiatriques
Vingt patients pédiatriques de l'étude ASCEND-Peds ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 5 ans. Des améliorations durables des paramètres d'efficacité (DLco en % de la valeur prédite, les volumes splénique et hépatique, la numération plaquettaire, le Z-score de taille et l'âge osseux) ont été observées chez les patients pédiatriques au cours de l'étude jusqu'au mois 48 (voir Tableau 10).
Tableau 10 – Pourcentage moyen de variation ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le mois 48 (toutes les cohortes d'âge confondues)

	Mois 48
N Pourcentage de variation de la DLco en % de la valeur prédite (ET)	5 0,3 (58,5)
N Pourcentage de variation du volume splénique (ET)	7 -69,1 (4,1)
N Pourcentage de variation du volume hépatique (ET)	7 -55,4 (11,0)
N Pourcentage de variation de la numération plaquettaire (ET)	5 35,8 (42,4)
N Variation des Z-scores de la taille (ET)	5 2,3 (0,8)
N Variation de l'âge osseux (mois) (ET)	7 18,5 (19,0)

N : nombre de patients
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Xenpozyme dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du Déficit en Sphingomyélinase Acide (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation en pédiatrie).

La pharmacocinétique (PK) de l'olipudase alfa a été évaluée chez 49 patients adultes atteints d'ASMD issus de toutes les études cliniques, recevant des administrations uniques ou multiples. À la dose de 3 mg/kg administrée une fois toutes les 2 semaines, la moyenne (coefficient de variation en pourcentage, CV %) de la concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle d'administration (ASC_0-τ) à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 30,2 µg/mL (17 %) et 607 µg.h/mL (20 %).
Absorption
Il n'y a pas d'absorption puisque Xenpozyme est administré par voie intraveineuse.
Distribution
Le volume de distribution moyen estimé (CV %) de l'olipudase alfa est de 13,1 L (18 %).
Biotransformation
L'olipudase alfa est une enzyme humaine recombinante qui devrait être éliminée par dégradation protéolytique en petits peptides et acides aminés.
Élimination
La clairance moyenne (CV %) de l'olipudase alfa est de 0,331 L/h (22 %). La demi-vie terminale moyenne (t_1/2) est comprise entre 31,9 et 37,6 heures.
Linéarité/non-linéarité
L'olipudase alfa a démontré une pharmacocinétique linéaire à travers la plage de doses de 0,03 à 3 mg/kg. Après un protocole d'escalade de dose allant de 0,1 mg/kg à la dose d'entretien de 3 mg/kg,
administrée une fois toutes les 2 semaines, une accumulation minime des taux plasmatiques d'olipudase alfa a été observée.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'a été observée en fonction du sexe.
Une analyse de pharmacocinétique des populations a montré que le niveau d'exposition au traitement chez des patients Asiatiques (n=2) et chez des patients de race différente (n=2) était contenu dans l'intervalle d'exposition au traitement observée chez les patients Caucasiens.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différence d'exposition chez les patients âgés (seuls 2 patients entre 65 et 75 ans ont été inclus dans les essais cliniques de Xenpozyme).
Patients pédiatriques
La PK de l'olipudase alfa a été évaluée chez 20 patients pédiatriques, dont 4 patients adolescents, 9 patients enfants et 7 patients enfants/nourrissons (Tableau 11). Les expositions à l'olipudase alfa étaient plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Cependant, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Tableau 11 - Moyenne (CV %) des paramètres PK de l'olipudase alfa après l'administration d'une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients adolescents, enfants et enfants/nourrissons atteints de ASMD

Groupe d'âge		Âge (ans)	C_max(µg/mL)	ASC_0-τ(µg.h/mL)
Adolescent (n = 4)		12, < 18	27,5 (8)	529 (7)
Enfant (n = 9)		6, < 12	24,0 (10)	450 (15)
Enfant/nourrisson (n = 7)		< 6	22,8 (8)	403 (11)
	Les statistiques descriptives représentent les estimations post-hoc des expositions à l'état d'équilibre
	à l'aide de l'analyse de PK de population.
	ASC_0-τ: aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle
	d'administration ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; n : nombre total de patients.

Insuffisance hépatique
L'olipudase alfa est une protéine recombinante qui devrait être éliminée par dégradation protéolytique. Par conséquent, des troubles de la fonction hépatique ne devraient pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa.
Insuffisance rénale
Quatre patients (11,1%) présentant une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ clairance de la créatinine < 90 mL/min) ont été inclus dans l'étude ASCEND. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère. L'impact de l'insuffisance rénale modérée à sévère sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa n'est pas connu. L'olipudase alfa ne devrait pas être éliminée par excrétion rénale. Par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de l'olipudase alfa.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et de toxicité à doses répétées menées chez des animaux de type sauvage (souris, rats, lapins, chiens et singes) à des niveaux de doses 10 fois supérieurs à la Dose Maximale Recommandée chez l'Homme
(DMRH) ne mettent en évidence aucun risque particulier pour l'homme. Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et carcinogène de l'olipudase alfa n'a été réalisée.
Chez des souris knockout pour la sphingomyélinase acide ((acid sphingomyelinase knockout, ASMKO) (modèle pathologique pour l'ASMD)), une mortalité a été observée après l'administration par injection intraveineuse en bolus de doses uniques d'olipudase alfa ≥ 3,3 fois plus élevées que la DMRH. Cependant, des études à doses répétées montrent que l'administration d'olipudase alfa selon un schéma d'escalade de dose n'a pas entraîné de mortalité liée au composé et a réduit la gravité d'autres résultats de toxicité jusqu'à la plus forte dose testée, soit de 10 fois la DMRH.
Une incidence accrue d'exencéphalie a été observée lorsque des souris gravides ont été traitées quotidiennement par olipudase alfa à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition chez l'Homme à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées. Cette incidence était légèrement plus élevée que les données historiques des témoins. La pertinence de cette observation chez l'Homme, est inconnue. L'administration intraveineuse quotidienne d'olipudase alfa à des lapines gravides n'a pas entrainé de malformations ou de variations foetales à des expositions qui excèdent de façon significative l'exposition chez l'humain à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées.
Chez les souris qui ont reçu 3 mg/kg d'olipudase alfa le jour 7 du post-partum, l'olipudase alfa a été détectée dans le lait 2 jours après l'administration.

Source : EMA

Effets indésirables

augmentation de la protéine C-réactive
céphalée
douleur abdominale
myalgie
nausée
prurit
réaction liée à la perfusion
urticaire
vomissement
état fébrile

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

XENPOZYME 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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