Xultophy 100 unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable
Informations générales
Substances
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Xultophy est administré une fois par jour en injection sous-cutanée. Xultophy peut être administré à n'importe quel moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.
La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est recommandé d'optimiser le contrôle glycémique par l'ajustement de la dose en fonction de la glycémie à jeun.
Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.
Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu'ils s'en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour. Un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Ceci vaut également lorsque l'administration ne peut avoir lieu au même moment chaque jour.
L'administration de Xultophy s'effectue par doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection par paliers d'une dose unitaire. La dose quotidienne maximale de Xultophy
est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide). Le compteur de dose sur le stylo affiche le nombre de doses unitaires.
<i>En ajout aux antidiabétiques oraux </i>
La dose initiale recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec et 0,36 mg de liraglutide).
Xultophy peut être ajouté à un traitement par antidiabétique oral existant. Lorsque Xultophy est ajouté à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée (voir rubrique 4.4).
<i>En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 </i>
Avant de commencer Xultophy, le traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 devra être arrêté. Lors du remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) (voir rubrique 5.1). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. En cas d'un remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d'action (par exemple administré une fois par semaine), la durée d'action prolongée devra être prise en considération. Le traitement par Xultophy devra être initié au moment où la dose suivante de l'agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d'action aurait dû être administrée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes.
<i>En remplacement d'un régime insulinique contenant une composante d'insuline basale </i>
Avant de commencer Xultophy, le traitement par un régime insulinique devra être arrêté. Lors du remplacement de toute autre insulinothérapie contenant une composante d'insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) (voir rubriques 4.4 et 5.1). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée, mais dans certains cas pourra-être réduite pour éviter une hypoglycémie. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes.
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire d'intensifier la surveillance glycémique et d'ajuster la dose de façon individuelle.
<i>Insuffisance rénale </i>
L'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère nécessite d'intensifier la surveillance glycémique et d'ajuster la dose de façon individuelle. Xultophy ne peut pas être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminale (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Xultophy peut être utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La surveillance glycémique doit être intensifiée et la dose doit être ajustée de façon individuelle.
En raison de la présence de liraglutide, Xultophy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Xultophy dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Xultophy doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Xultophy ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou l'abdomen. Une rotation des sites d'injection devra toujours être effectuée au sein d'une même région afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les instructions plus détaillées concernant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Xultophy ne doit pas être prélevé de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue (voir rubrique
4.4).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent toujours utiliser une aiguille neuve. La réutilisation des aiguilles du stylo à insuline augmente le risque d'obstruction des aiguilles pouvant conduire à un sous ou à un surdosage. En cas d'obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique 6.6).
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy, de l'insuline dégludec ou du liraglutide chez la femme enceinte. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Xultophy devra être interrompu.
Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité et d'effets tératogènes. Les études effectuées chez l'animal avec le liraglutide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, voir rubrique 5.3. Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.
Allaitement
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. En raison du manque d'expérience, Xultophy ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible que dans le plasma. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques avec le liraglutide réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'y a pas d'expérience clinique sur la fertilité avec Xultophy.
Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité. Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études avec le liraglutide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy, de l'insuline dégludec ou du liraglutide chez la femme enceinte. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Xultophy devra être interrompu.
Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité et d'effets tératogènes. Les études effectuées chez l'animal avec le liraglutide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, voir rubrique 5.3. Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.
Allaitement
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Xultophy pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'insuline dégludec ou le liraglutide sont excrétés dans le lait maternel. En raison du manque d'expérience, Xultophy ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible que dans le plasma. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques avec le liraglutide réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'y a pas d'expérience clinique sur la fertilité avec Xultophy.
Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité. Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études avec le liraglutide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour injection, longue durée d'action. Code ATC : A10AE56
Mécanisme d'action
Xultophy est une association médicamenteuse constituée d'insuline dégludec et de liraglutide, dont les mécanismes d'action sont complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
L'insuline dégludec est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de l'insuline dégludec, avec une faible variabilité de l'action de l'insuline d'un jour à l'autre.
L'insuline dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l'insuline humaine et a donc les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.
L'effet hypoglycémiant de l'insuline dégludec est dû à sa liaison aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Le liraglutide est un analogue du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), présentant 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain, qui se lie et active le récepteur du GLP-1 (GLP-1R). Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité enzymatique accrue vis-à-vis de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l'endopeptidase neutre (NEP, neutral endopeptidase), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.
L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1 et améliore le contrôle glycémique en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion excessive de glucagon de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique.
Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact n'est pas entièrement connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.
Effets pharmacodynamiques
Xultophy a un profil pharmacodynamique stable, avec une durée d'action reflétant l'association des profils d'action individuels de l'insuline dégludec et du liraglutide, ce qui permet l'administration de Xultophy une fois par jour à n'importe quel moment, avec ou sans repas. Xultophy améliore le contrôle glycémique grâce au maintien d'une glycémie à jeun et d'une glycémie postprandiale basses, après tous les repas.
La diminution de la glycémie postprandiale a été confirmée dans une sous-étude avec un test réalisé 4 heures après un repas standard chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone. Xultophy a diminué les écarts de la glycémie postprandiale (moyenne sur 4 heures), et ce de manière significativement plus importante que l'insuline dégludec. Les résultats étaient similaires pour Xultophy et pour le liraglutide.
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité et l'efficacité de Xultophy ont été évalués dans sept essais de phases 3 contrôlés, randomisés, en groupes parallèles dans différentes populations de patients présentant un diabète de type 2 défini par les traitements antidiabétiques antérieurs. Les traitements comparateurs comprenaient de l'insuline basale, un traitement par agoniste du récepteur du GLP-1, un placebo et un schéma de traitement à l'insuline de type basal-bolus. Les essais étaient d'une durée de 26 semaines pendant lesquelles entre 199 et 833 patients ont été randomisés pour recevoir Xultophy. Une étude a été prolongée à 52 semaines. Dans tous les essais, la dose initiale a été administrée en fonction du libellé de l'autorisation de mise sur le marché et un schéma de titration en deux fois par semaine de Xultophy a été utilisé (voir Tableau 2). Le même algorithme de titration a été appliqué pour les comparateurs de type insuline basale. Dans six études, Xultophy a démontré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives du contrôle glycémique par rapport aux comparateurs, mesurés par l'hémoglobine glyquée (HbA1c), alors qu'une étude a démontré une réduction similaire de l'HbA1c dans les deux bras de traitement.
Tableau 2 Titration de Xultophy
* Glycémie mesurée par le patient. Dans l'essai portant sur l'ajout de Xultophy au sulfamide hypoglycémiant, la cible était de 4,0-6,0 mmol/l
• Contrôle glycémique
En ajout aux antidiabétiques oraux
L'ajout de Xultophy à la metformine seule ou en association avec la pioglitazone dans un essai ouvert, randomisé, contrôlé de 26 semaines a entraîné chez 60,4 % des patients traités avec Xultophy l'atteinte de la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée après 26 semaines de traitement. La proportion était significativement plus importante que celle observée avec l'insuline dégludec (40,9 %, odds ratio à 2,28, p < 0,0001) et était similaire à celle observée avec le liraglutide (57,7 %, odds ratio à 1,13, p = 0,3184). Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 1 et le Tableau 3.
Les taux d'hypoglycémie confirmée étaient plus faibles avec Xultophy qu'avec l'insuline dégludec, indépendamment du contrôle glycémique, voir Figure 1.
Le taux d'hypoglycémies sévères, définies comme des épisodes nécessitant l'assistance d'une autre personne, par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (2 patients sur 825) avec Xultophy, de 0,01 (2 patients sur 412) avec l'insuline dégludec et de 0,00 (aucun des
412 patients) avec le liraglutide. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire avec le traitement par Xultophy et avec le traitement par insuline dégludec.
De manière générale, les patients traités avec Xultophy ont présenté moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que ceux traités avec le liraglutide. Cela peut être dû à l'augmentation plus lente de la dose de liraglutide pendant l'initiation du traitement par Xultophy par rapport au liraglutide utilisé seul.
L'efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues durant 52 semaines de traitement. La diminution de l'HbA1c entre le début de l'étude et à l'issue des 52 semaines était de 1,84 % avec Xultophy, la différence liée au traitement étant estimée à -0,65 % par rapport au liraglutide
(p < 0,0001) et à -0,46 % par rapport à l'insuline dégludec (p < 0,0001). Le poids a diminué de 0,4 kg, avec une différence liée au traitement étant estimée à -2,80 kg (p < 0,0001) entre Xultophy et l'insuline dégludec. Le taux d'hypoglycémies confirmées est resté stable à 1,8 évènement par patient-année d'exposition, une réduction significative du risque global d'hypoglycémies confirmées étant maintenue, par rapport à l'insuline dégludec.
IDegLira
IDegLira taux obs.
IDegLira
IDeg
IDeg
Lira
IDeg taux obs.
Temps après la randomisation (semaines)
HbA1c (%) à la fin du traitement
Les lignes courbes représentent les taux d'hypoglycémies moyens à partir d'un modèle binomial négatif avec les trajectoires des traitements uniques, et les symboles représentent les taux d'hypoglycémies observés par rapport à l'HbA1c moyenne par quartile.
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec ; Lira = liraglutide ; taux obs. = taux observé ; PAE = patient-année d'exposition
Figure 1 HbA1c moyenne (%) en fonction des semaines de traitement (à gauche) et taux d'hypoglycémies confirmées par patient-année d'exposition en fonction de l'HbA1c moyenne (%) (à droite) chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone
Xultophy en ajout à un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine, a été étudié dans un essai randomisé, contrôlé versus placebo, mené en double aveugle, d'une durée de 26 semaines. Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 2 et le Tableau 3.
IDegLira
Placebo
Temps après la randomisation (semaines)
IDegLira = Xultophy
Figure 2 HbA1c moyenne (%) en fonction des semaines de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,02 (2 patients sur 288) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 146) avec le placebo.
Tableau 3 Résultats à 26 semaines – En ajout de médicaments hypoglycémiants oraux
famide
ant ± metformine Placebo
n 146
HbA1c (%)
Début → Fin de l'essai 7,9→7,4
Changement moyen -0,46
Différence estimée -1,02AB[-1,18 ; -0,87]
Patients (%) atteignant
HbA1c < 7 %
Tous les patients 28,8
Odds ratio estimé 11,95B [7,22 ; 19,77]
Patients (%) atteignant
HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 12,3
Odds ratio estimé 16,36B [9,05 ; 29,56]
Taux d'hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d'exposition
(pourcentage de 1,35 (17,1 %) patients)
Taux estimé 3,74B [2,28 ; 6,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 89,3→88,3
Changement moyen -1,0
Différence estimée 1,48B [0,90 ; 2,06]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,1→8,8
Changement moyen -0,31
Différence estimée -2,30B [-2,72 ; -1,89]
Dose à la fin de l'essai
Insuline dégludec
-
(unités)
Liraglutide (mg)
-
Différence estimée, dose
-
d'insuline dégludec
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,0001
C p < 0,05
Dans un essai en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de Xultophy et de l'insuline glargine
100 unités/ml, tous deux en ajout aux iSGLT2 ± ADO, Xultophy était supérieur à l'insuline glargine en réduisant l'HbA1c moyenne après 26 semaines de 1,9 % (de 8,2 % à 6,3 %) versus 1,7 % (de 8,4 % à 6,7 %) avec une différence de traitement estimée à -0,36 % [-0,50 ; -0,21]. Comparativement à la valeur initiale, Xultophy n'a pas entraîné de changement dans le poids corporel moyen alors qu'une augmentation du poids moyen de 2,0 kg a été observée chez les patients traités par l'insuline glargine (différence de traitement estimée à -1,92 kg [IC à 95 % : -2,64 ; -1,19]). Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou symptomatique confirmée par une glycémie était de 12,9 % dans le groupe Xultophy et de 19,5 % dans le groupe de l'insuline glargine (le ratio estimé était de 0,42 [IC à 95 % : 0,23 ; 0,75]). La dose journalière moyenne d'insuline à la fin de l'essai était de 36 unités pour les patients traités avec Xultophy et 54 unités pour les patients traités avec l'insuline glargine.
En remplacement d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1
Le remplacement d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 par Xultophy a été étudié par rapport à un traitement inchangé par agoniste des récepteurs du GLP-1 (administré conformément à l'AMM) dans un essai randomisé, mené en ouvert d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agoniste des récepteurs du GLP-1 et metformine seuls (74,2 %), ou en association à de la pioglitazone (2,5 %), à des sulfamides hypoglycémiants (21,2 %) ou aux deux (2,1 %).
Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 3 et le Tableau 4.
IDegLira
AR GLP-1 non modifié
Temps après la randomisation (semaines)
IDegLira = Xultophy, AR GLP-1 = agoniste des récepteurs du GLP-1
Figure 3 HbA1c moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agonistes des récepteurs du GLP-1
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 291) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.
Tableau 4 Résultats à 26 semaines – En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1
En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1
Agoniste des récepteurs du GLP-1
n 146
HbA1C (%)
Début → Fin de l'essai 7,7→7,4
Changement moyen -0,3
Différence estimée -0,94AB[-1,11 ; -0,78]
Patients (%) atteignant HbA1c < 7 %
Tous les patients 35,6
Odds ratio estimé 6,84B[4,28 ; 10,94]
Patients (%) atteignant HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 22,6
Odds ratio estimé 7,53B [4,58 ; 12,38]
Taux d'hypoglycémies confirmées* par
patient-année d'exposition (pourcentage de
patients) 0,12 (2,8 %)
Taux estimé 25,36B [10,63 ; 60,51]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 95,5 → 94,7
Changement moyen -0,8
Différence estimée 2,89B [2,17 ; 3,62]
Glycémie à jeun (mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,4 → 8,8
Changement moyen - 0,60
Différence estimée -2,64B[-3,03 ; -2,25]
Dose à la fin de l'essai
Insuline dégludec (unités) La dose de l'agoniste des récepteurs
Liraglutide (mg) du GLP-1 n'a pas été modifiée par
Différence estimée, dose d'insuline dégludec rapport au début de l'essai
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ( […]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,001
En remplacement du traitement par insuline basale
Le remplacement de patients traités par l'insuline glargine (100 unités/ml) par Xultophy ou l'intensification de l'insuline glargine chez des patients insuffisamment contrôlés par l'insuline glargine (20-50 unités) et metformine ont été étudiés dans un essai de 26 semaines. La dose maximale autorisée dans l'essai était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine. 54,3 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée par rapport à 29,4 % des patients traités avec l'insuline glargine (odds ratio à 3,24, p < 0,001).
Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 4 et le Tableau 5.
IDegLira
IGlar
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira = Xultophy, IGlar = insuline glargine
Figure 4 HbA1c moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,00 (0 patient sur 278) avec Xultophy et de 0,01 (1 patient sur 279) avec l'insuline glargine. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était significativement plus bas avec Xultophy par rapport à l'insuline glargine (taux lié au traitement estimé à 0,17, p < 0,001).
Dans un second essai, le remplacement de l'insuline basale par Xultophy ou insuline dégludec a été étudié dans un essai randomisé en double aveugle de 26 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par l'insuline basale (20-40 unités) et metformine seule ou en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou des glinides. L'insuline basale et le sulfamide hypoglycémiant ou des glinides ont été arrêtés au moment de la randomisation. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec. 48,7 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée. Ce qui est un pourcentage significativement plus important que celui observé avec l'insuline dégludec (15,6 %, odds ratio à 5,57, p < 0,0001). Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 5 et le Tableau 5.
IDegLira IDeg
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec
Figure 5 HbA1c (%) moyenne par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 199) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec l'insuline dégludec. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire entre le traitement par Xultophy et le traitement par insuline dégludec.
Tableau 5 Résultats à 26 semaines – En remplacement d'une insuline basale
d'une insuline basale (NPH, nsuline glargine)
Insuline dégludec, 50 unités au maximum autorisées
n 199
HbA1c (%)
Début → Fin de l'essai 8,8→8,0
Changement moyen -0,89
Différence estimée -1,05AB[-1,25 ; -0,84]
Patients (%) atteignant
HbA1c < 7 %
Tous les patients 23,1
Odds ratio estimé 5,44B [3,42 ; 8,66]
Patients (%) atteignant
HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 13,1
Odds ratio estimé 5,66B [3,37 ; 9,51]
Taux d'hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d'exposition
(pourcentage de 2,63 (24,6 %)
patients)
Taux estimé 0,66 [0,39 ; 1,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 93,5→93,5
Changement moyen 0,0
Différence estimée -2,51B [-3,21 ; -1,82]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,6→7,0
Changement moyen -2,58
Différence estimée -0,73C [-1,19 ; -0,27]
Dose à la fin de l'essai
Insuline (unités)
45
Liraglutide (mg)
-
Différence estimée, dose
-0,02 [-1,88 ; 1,84]
d'insuline basale
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,0001
C p < 0,05
D La dose moyenne d'insuline glargine antérieure à l'essai était de 32 unités
Le traitement par Xultophy a été comparé à un schéma insulinique basal-bolus associant une insuline basale (insuline glargine 100 unités/ml) et une insuline bolus (insuline asparte) dans un essai de
26 semaines chez les patients ayant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous insuline glargine plus metformine et a démontré une réduction similaire de l'HbA1c dans les deux groupes (valeur moyenne diminuant de 8,2 % à 6,7 % dans les deux groupes). Dans chaque groupe
66 % - 67 % ont atteint une HbA1c < 7 %. Comparativement à la valeur initiale, il y a eu une réduction moyenne du poids corporel de 0,9 kg pour Xultophy et une augmentation moyenne de 2,6 kg pour les patients traités avec un schéma basal-bolus ; la différence liée au traitement a été estimée à -3,57 kg [IC à 95 % : -4,19 ; -2,95]. Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou
symptomatique confirmée par glycémie était de 19,8 % dans le groupe Xultophy et de 52,6 % dans le groupe traité par un schéma insulinique basal-bolus ; le taux estimé de ratio était de 0,11 [IC à
95 % : 0,08 ; 0,17]. La dose journalière totale d'insuline à la fin de l'essai était de 40 unités pour les patients traités avec Xultophy et 84 unités (52 unités d'insuline basale et 32 unités d'insuline bolus) pour les patients traités par un schéma insulinique basal-bolus.
• Sécurité cardiovasculaire
Il n'y a pas eu d'essais cardiovasculaires réalisés avec Xultophy.
Liraglutide (Victoza)
L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique multicentrique, en double-aveugle, contrôlé versus placebo.
9 340 patients ont été randomisés afin de recevoir soit du liraglutide (4 668) soit un placebo (4 672), en association avec une prise en charge standard de l'HbA1c et des facteurs de risque cardiovasculaires. Le critère primaire, ou le statut vital en fin d'essai, était disponible pour respectivement 99,7 % et 99,6 % des patients randomisés pour recevoir soit du liraglutide soit du placebo. La durée de l'observation était de 3,5 années minimum et pouvait aller jusqu'à 5 ans maximum. La population de l'essai incluait des patients ≥ 65 ans (n = 4 329), des patients ≥ 75 ans (n = 836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 3 907), modérée (n = 1 934) ou sévère (n = 224). L'âge moyen était de 64 ans et l'IMC moyen était de 32,5 kg/m2. L'ancienneté moyenne du diabète était de 12,8 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le liraglutide était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 6). Hazard Ratio
(IC 95%) Liraglutide n
(%) Placebo n
(%)
FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full
analysis set)
IC : intervalle de confiance
MACE : évènement cardiovasculaire majeur En faveur de En faveur du placebo
% : proportion en pourcentage de sujets ayant un évènement liraglutide
n : nombre de sujets
0,7 0,8 0,9 1,1 1,2
Critère primaire – MACE
Composants du MACE :
FAS
Mortalité cardiovasculaire
Accident vasculaire cérébral non-fatal
Infarctus du myocarde non-fatal
MACE élargi
Composants additionels dans le MACE élargi :
Angor instable (hospitalisation)
Revascularisation coronarienne
Insuffisance cardiaque (hospitalisation)
Autres critères secondaires :
Mortalité toute cause
Mortalité non-cardiovasculaire
1
0,87
(0,78 - 0,97)
0,78
(0,66 - 0,93)
0,89
(0,72 - 1,11)
0,88
(0,75 - 1,03)
0,88
(0,81- 0,96)
0,98
(0,76 – 1,26)
0,91
(0,80 - 1,04)
0,87
(0,73 – 1,05)
0,85
(0,74 - 0,97)
0,95
(0,77 - 1,18)
608
(13,0)
219
(4,7)
159
(3,4)
281
(6,0)
948
(20,3)
122
(2,6)
405
(8,7)
218
(4,7)
381
(8,2)
162
(3,5)
694
(14,9)
278
(6,0)
177
(3,8)
317
(6,8)
1062
(22,7)
124
(2,7)
441
(9,4)
248
(5,3)
447
(9,6)
169
(3,6)
4668
(100) 4672
(100)
Figure 6 Analyses des types d'évènements cardiovasculaires individuels (graphique en forêt) – Analyse de la population FAS
Une réduction de l'HbA1c de l'inclusion jusqu'au 36ème mois a été observée avec le liraglutide par rapport au placebo, en ajout à une prise en charge standard (-1,16 % vs -0,77 % ; différence de traitement estimée [DTE] -0,40 % [-0,45 ; -0,34]).
Insuline dégludec (Tresiba)
DEVOTE est un essai clinique randomisé, en double-aveugle et mené en fonction des évènements avec une durée moyenne de 2 ans comparant la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec versus l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque élevé d'évènements cardiovasculaires.
L'analyse primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) comprenant 3 composantes définies par mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité afin d'exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le hazard ratio du MACE comparant l'insuline dégludec à l'insuline glargine. La sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec en comparaison à l'insuline glargine a été confirmée (Hazard Ratio 0,91 [0,78 ; 1,06]) (Figure 7).
La valeur de l'HbA1c à l'inclusion était de 8,4 % dans les deux groupes de traitement et après deux ans l'HbA1c était de 7,5 % avec l'insuline dégludec et l'insuline glargine.
Analyse Primaire
(Composite MACE en 3 points)
Mortalité CV
AVC Non-fatal 0,90 (0,65-1,23)
IM Non-fatal 0,85 (0,.68-1,06)
Toute cause de mortalité 0,91 (0.75-1,11)
0,96 (0,76-1,21)
0,91 (0,78-1,06)
Hazard Ratio
(95% CI)
71 (1,86)
144 (3,77)
202 (5,29)
136 (3,56)
325 (8,51)
Insulin degludec
N (%)
79 (2,07)
169 (4,43)
221 (5,79)
142 (3,72)
356 (9,32)
Insulin glargine
N (%)
0,7 0,9 1 1,1 1,3
En faveur de
l‘insuline dégludec En faveur de
l'insuline glargine
n : nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l'essai par le EAC (Comité d'arbitrage d'événements). % : Pourcentage de sujets avec un premier événement confirmé par le EAC relatif au nombre de sujets randomisés. EAC : comité d'arbitrage d'événements. CV : Cardiovasculaire. IM : Infarctus du myocarde. IC : Interval de confiance à 95 %.
Figure 7 Graphique en forêt de l'Analyse du critère composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels dans DEVOTE
• Sécrétion de l'insuline / fonction bêta-cellulaire
Xultophy améliore la fonction bêta-cellulaire par rapport à l'insuline dégludec, telle que mesurée selon l'évaluation du modèle d'homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B). Une amélioration de la sécrétion d'insuline, en réponse à un test réalisé après un repas standard, a été démontrée par rapport à l'insuline dégludec chez 260 patients diabétiques de type 2 après 52 semaines de traitement. Il n'y a pas de données disponibles au-delà de 52 semaines de traitement.
• Pression artérielle
Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone, Xultophy a diminué la pression artérielle systolique moyenne de 1,8 mmHg, par rapport à une diminution de 0,7 mmHg avec l'insuline dégludec et de 2,7 mmHg avec le liraglutide. Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à la metformine, la diminution était de 3,5 mmHg avec Xultophy et de 3,2 mmHg avec le placebo. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives. Dans les trois essais chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale, la pression artérielle systolique a diminué de 5,4 mmHg avec Xultophy et de 1,7 mmHg avec l'insuline dégludec, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,71 mmHg (p = 0,0028). La pression artérielle systolique a diminué de 3,7 mmHg avec Xultophy versus 0,2 mmHg avec l'insuline glargine, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,57 mmHg (p < 0,001) et a diminué de 4,5 mmHg avec Xultophy versus 1,16 mmHg avec l'insuline glargine U100 plus l'insuline asparte, avec une différence liée au traitement statistiquement significative de -3,70 mmHg (p=0,0003).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xultophy dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Xultophy est une association médicamenteuse constituée d'insuline dégludec et de liraglutide, dont les mécanismes d'action sont complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
L'insuline dégludec est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de l'insuline dégludec, avec une faible variabilité de l'action de l'insuline d'un jour à l'autre.
L'insuline dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l'insuline humaine et a donc les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.
L'effet hypoglycémiant de l'insuline dégludec est dû à sa liaison aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Le liraglutide est un analogue du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), présentant 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain, qui se lie et active le récepteur du GLP-1 (GLP-1R). Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité enzymatique accrue vis-à-vis de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l'endopeptidase neutre (NEP, neutral endopeptidase), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.
L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1 et améliore le contrôle glycémique en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion excessive de glucagon de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique.
Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact n'est pas entièrement connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.
Effets pharmacodynamiques
Xultophy a un profil pharmacodynamique stable, avec une durée d'action reflétant l'association des profils d'action individuels de l'insuline dégludec et du liraglutide, ce qui permet l'administration de Xultophy une fois par jour à n'importe quel moment, avec ou sans repas. Xultophy améliore le contrôle glycémique grâce au maintien d'une glycémie à jeun et d'une glycémie postprandiale basses, après tous les repas.
La diminution de la glycémie postprandiale a été confirmée dans une sous-étude avec un test réalisé 4 heures après un repas standard chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone. Xultophy a diminué les écarts de la glycémie postprandiale (moyenne sur 4 heures), et ce de manière significativement plus importante que l'insuline dégludec. Les résultats étaient similaires pour Xultophy et pour le liraglutide.
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité et l'efficacité de Xultophy ont été évalués dans sept essais de phases 3 contrôlés, randomisés, en groupes parallèles dans différentes populations de patients présentant un diabète de type 2 défini par les traitements antidiabétiques antérieurs. Les traitements comparateurs comprenaient de l'insuline basale, un traitement par agoniste du récepteur du GLP-1, un placebo et un schéma de traitement à l'insuline de type basal-bolus. Les essais étaient d'une durée de 26 semaines pendant lesquelles entre 199 et 833 patients ont été randomisés pour recevoir Xultophy. Une étude a été prolongée à 52 semaines. Dans tous les essais, la dose initiale a été administrée en fonction du libellé de l'autorisation de mise sur le marché et un schéma de titration en deux fois par semaine de Xultophy a été utilisé (voir Tableau 2). Le même algorithme de titration a été appliqué pour les comparateurs de type insuline basale. Dans six études, Xultophy a démontré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives du contrôle glycémique par rapport aux comparateurs, mesurés par l'hémoglobine glyquée (HbA1c), alors qu'une étude a démontré une réduction similaire de l'HbA1c dans les deux bras de traitement.
Tableau 2 Titration de Xultophy
| Glycémie avant le petit- déjeuner * mmol/l mg/dl |
Ajustement de la dose (2 fois par semaine) Xultophy (doses unitaires) |
|
| <4,0 | <72 | -2 |
| 4,0–5,0 | 72–90 | 0 |
| >5,0 | >90 | +2 |
* Glycémie mesurée par le patient. Dans l'essai portant sur l'ajout de Xultophy au sulfamide hypoglycémiant, la cible était de 4,0-6,0 mmol/l
• Contrôle glycémique
En ajout aux antidiabétiques oraux
L'ajout de Xultophy à la metformine seule ou en association avec la pioglitazone dans un essai ouvert, randomisé, contrôlé de 26 semaines a entraîné chez 60,4 % des patients traités avec Xultophy l'atteinte de la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée après 26 semaines de traitement. La proportion était significativement plus importante que celle observée avec l'insuline dégludec (40,9 %, odds ratio à 2,28, p < 0,0001) et était similaire à celle observée avec le liraglutide (57,7 %, odds ratio à 1,13, p = 0,3184). Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 1 et le Tableau 3.
Les taux d'hypoglycémie confirmée étaient plus faibles avec Xultophy qu'avec l'insuline dégludec, indépendamment du contrôle glycémique, voir Figure 1.
Le taux d'hypoglycémies sévères, définies comme des épisodes nécessitant l'assistance d'une autre personne, par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (2 patients sur 825) avec Xultophy, de 0,01 (2 patients sur 412) avec l'insuline dégludec et de 0,00 (aucun des
412 patients) avec le liraglutide. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire avec le traitement par Xultophy et avec le traitement par insuline dégludec.
De manière générale, les patients traités avec Xultophy ont présenté moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que ceux traités avec le liraglutide. Cela peut être dû à l'augmentation plus lente de la dose de liraglutide pendant l'initiation du traitement par Xultophy par rapport au liraglutide utilisé seul.
L'efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues durant 52 semaines de traitement. La diminution de l'HbA1c entre le début de l'étude et à l'issue des 52 semaines était de 1,84 % avec Xultophy, la différence liée au traitement étant estimée à -0,65 % par rapport au liraglutide
(p < 0,0001) et à -0,46 % par rapport à l'insuline dégludec (p < 0,0001). Le poids a diminué de 0,4 kg, avec une différence liée au traitement étant estimée à -2,80 kg (p < 0,0001) entre Xultophy et l'insuline dégludec. Le taux d'hypoglycémies confirmées est resté stable à 1,8 évènement par patient-année d'exposition, une réduction significative du risque global d'hypoglycémies confirmées étant maintenue, par rapport à l'insuline dégludec.
IDegLira
IDegLira taux obs.
IDegLira
IDeg
IDeg
Lira
IDeg taux obs.
Temps après la randomisation (semaines)
HbA1c (%) à la fin du traitement
Les lignes courbes représentent les taux d'hypoglycémies moyens à partir d'un modèle binomial négatif avec les trajectoires des traitements uniques, et les symboles représentent les taux d'hypoglycémies observés par rapport à l'HbA1c moyenne par quartile.
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec ; Lira = liraglutide ; taux obs. = taux observé ; PAE = patient-année d'exposition
Figure 1 HbA1c moyenne (%) en fonction des semaines de traitement (à gauche) et taux d'hypoglycémies confirmées par patient-année d'exposition en fonction de l'HbA1c moyenne (%) (à droite) chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone
Xultophy en ajout à un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine, a été étudié dans un essai randomisé, contrôlé versus placebo, mené en double aveugle, d'une durée de 26 semaines. Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 2 et le Tableau 3.
IDegLira
Placebo
Temps après la randomisation (semaines)
IDegLira = Xultophy
Figure 2 HbA1c moyenne (%) en fonction des semaines de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous un sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à de la metformine
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,02 (2 patients sur 288) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 146) avec le placebo.
Tableau 3 Résultats à 26 semaines – En ajout de médicaments hypoglycémiants oraux
famide
ant ± metformine Placebo
n 146
HbA1c (%)
Début → Fin de l'essai 7,9→7,4
Changement moyen -0,46
Différence estimée -1,02AB[-1,18 ; -0,87]
Patients (%) atteignant
HbA1c < 7 %
Tous les patients 28,8
Odds ratio estimé 11,95B [7,22 ; 19,77]
Patients (%) atteignant
HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 12,3
Odds ratio estimé 16,36B [9,05 ; 29,56]
Taux d'hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d'exposition
(pourcentage de 1,35 (17,1 %) patients)
Taux estimé 3,74B [2,28 ; 6,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 89,3→88,3
Changement moyen -1,0
Différence estimée 1,48B [0,90 ; 2,06]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,1→8,8
Changement moyen -0,31
Différence estimée -2,30B [-2,72 ; -1,89]
Dose à la fin de l'essai
Insuline dégludec
-
(unités)
Liraglutide (mg)
-
Différence estimée, dose
-
d'insuline dégludec
| Ajout à la metformine ± pioglitazone | |||
| Xultophy | Insuline dégludec | Liraglutide | Xultophy |
| 833 | 413 | 414 | 289 |
| 8,3→6,4 -1,91 |
8,3→6,9 -1,44 -0,47AB[-0,58 ; -0,36] |
8,3→7,0 -1,28 -0,64AB[-0,75 ; -0,53] |
7,9→6,4 -1,45 |
| 80,6 | 65,1 2,38B [1,78 ; 3,18] |
60,4 3,26B [2,45 ; 4,33] |
79,2 |
| 69,7 | 47,5 2,82B [2,17 ; 3,67] |
41,1 3,98B [3,05 ; 5,18] |
64,0 |
| 1,80 (31,9 %) |
2,57 (38,6 %) 0,68AC [0,53 ; 0,87] |
0,22 (6,8 %) 7,61B [5,17 ; 11,21] |
3,52 (41,7 %) |
| 87,2→86,7 -0,5 |
87,4→89,0 1,6 -2,22AB [-2,64 ; -1,80] |
87,4→84,4 -3,0 2,44B [2,02 ; 2,86] |
87,2→87,7 0,5 |
| 9,2→5,6 -3,62 |
9,4→5,8 -3,61 -0,17 [-0,41 ; 0,07] |
9,0→7,3 -1,75 -1,76B [-2,0 ; -1,53] |
9,1→6,5 -2,60 |
| 38 1,4 |
53 - -14,90AB [-17,14 ; -12,66] |
- 1,8 |
28 1,0 |
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,0001
C p < 0,05
Dans un essai en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de Xultophy et de l'insuline glargine
100 unités/ml, tous deux en ajout aux iSGLT2 ± ADO, Xultophy était supérieur à l'insuline glargine en réduisant l'HbA1c moyenne après 26 semaines de 1,9 % (de 8,2 % à 6,3 %) versus 1,7 % (de 8,4 % à 6,7 %) avec une différence de traitement estimée à -0,36 % [-0,50 ; -0,21]. Comparativement à la valeur initiale, Xultophy n'a pas entraîné de changement dans le poids corporel moyen alors qu'une augmentation du poids moyen de 2,0 kg a été observée chez les patients traités par l'insuline glargine (différence de traitement estimée à -1,92 kg [IC à 95 % : -2,64 ; -1,19]). Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou symptomatique confirmée par une glycémie était de 12,9 % dans le groupe Xultophy et de 19,5 % dans le groupe de l'insuline glargine (le ratio estimé était de 0,42 [IC à 95 % : 0,23 ; 0,75]). La dose journalière moyenne d'insuline à la fin de l'essai était de 36 unités pour les patients traités avec Xultophy et 54 unités pour les patients traités avec l'insuline glargine.
En remplacement d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1
Le remplacement d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 par Xultophy a été étudié par rapport à un traitement inchangé par agoniste des récepteurs du GLP-1 (administré conformément à l'AMM) dans un essai randomisé, mené en ouvert d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agoniste des récepteurs du GLP-1 et metformine seuls (74,2 %), ou en association à de la pioglitazone (2,5 %), à des sulfamides hypoglycémiants (21,2 %) ou aux deux (2,1 %).
Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 3 et le Tableau 4.
IDegLira
AR GLP-1 non modifié
Temps après la randomisation (semaines)
IDegLira = Xultophy, AR GLP-1 = agoniste des récepteurs du GLP-1
Figure 3 HbA1c moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous agonistes des récepteurs du GLP-1
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 291) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.
Tableau 4 Résultats à 26 semaines – En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1
En remplacement d'un agoniste des récepteurs du GLP-1
Agoniste des récepteurs du GLP-1
n 146
HbA1C (%)
Début → Fin de l'essai 7,7→7,4
Changement moyen -0,3
Différence estimée -0,94AB[-1,11 ; -0,78]
Patients (%) atteignant HbA1c < 7 %
Tous les patients 35,6
Odds ratio estimé 6,84B[4,28 ; 10,94]
Patients (%) atteignant HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 22,6
Odds ratio estimé 7,53B [4,58 ; 12,38]
Taux d'hypoglycémies confirmées* par
patient-année d'exposition (pourcentage de
patients) 0,12 (2,8 %)
Taux estimé 25,36B [10,63 ; 60,51]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 95,5 → 94,7
Changement moyen -0,8
Différence estimée 2,89B [2,17 ; 3,62]
Glycémie à jeun (mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,4 → 8,8
Changement moyen - 0,60
Différence estimée -2,64B[-3,03 ; -2,25]
Dose à la fin de l'essai
Insuline dégludec (unités) La dose de l'agoniste des récepteurs
Liraglutide (mg) du GLP-1 n'a pas été modifiée par
Différence estimée, dose d'insuline dégludec rapport au début de l'essai
| Xultophy |
| 292 |
| 7,8 → 6,4 -1,3 |
| 75,3 |
| 63,0 |
| 2,82 (32,0 %) |
| 95,6 → 97,5 2,0 |
| 9,0 → 6,0 -2,98 |
| 43 1,6 |
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ( […]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,001
En remplacement du traitement par insuline basale
Le remplacement de patients traités par l'insuline glargine (100 unités/ml) par Xultophy ou l'intensification de l'insuline glargine chez des patients insuffisamment contrôlés par l'insuline glargine (20-50 unités) et metformine ont été étudiés dans un essai de 26 semaines. La dose maximale autorisée dans l'essai était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine. 54,3 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée par rapport à 29,4 % des patients traités avec l'insuline glargine (odds ratio à 3,24, p < 0,001).
Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 4 et le Tableau 5.
IDegLira
IGlar
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira = Xultophy, IGlar = insuline glargine
Figure 4 HbA1c moyenne (%) par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,00 (0 patient sur 278) avec Xultophy et de 0,01 (1 patient sur 279) avec l'insuline glargine. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était significativement plus bas avec Xultophy par rapport à l'insuline glargine (taux lié au traitement estimé à 0,17, p < 0,001).
Dans un second essai, le remplacement de l'insuline basale par Xultophy ou insuline dégludec a été étudié dans un essai randomisé en double aveugle de 26 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par l'insuline basale (20-40 unités) et metformine seule ou en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou des glinides. L'insuline basale et le sulfamide hypoglycémiant ou des glinides ont été arrêtés au moment de la randomisation. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec. 48,7 % des patients traités avec Xultophy ont atteint la cible d'HbA1c < 7 % sans épisode d'hypoglycémie confirmée. Ce qui est un pourcentage significativement plus important que celui observé avec l'insuline dégludec (15,6 %, odds ratio à 5,57, p < 0,0001). Les principaux résultats de l'essai sont mentionnés dans la Figure 5 et le Tableau 5.
IDegLira IDeg
Temps après la randomisation
(semaines)
IDegLira = Xultophy ; IDeg = insuline dégludec
Figure 5 HbA1c (%) moyenne par semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale
Le taux d'hypoglycémies sévères par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) était de 0,01 (1 patient sur 199) avec Xultophy et de 0,00 (0 patient sur 199) avec l'insuline dégludec. Le taux d'évènements d'hypoglycémie nocturne était similaire entre le traitement par Xultophy et le traitement par insuline dégludec.
Tableau 5 Résultats à 26 semaines – En remplacement d'une insuline basale
d'une insuline basale (NPH, nsuline glargine)
Insuline dégludec, 50 unités au maximum autorisées
n 199
HbA1c (%)
Début → Fin de l'essai 8,8→8,0
Changement moyen -0,89
Différence estimée -1,05AB[-1,25 ; -0,84]
Patients (%) atteignant
HbA1c < 7 %
Tous les patients 23,1
Odds ratio estimé 5,44B [3,42 ; 8,66]
Patients (%) atteignant
HbA1c ≤ 6,5 %
Tous les patients 13,1
Odds ratio estimé 5,66B [3,37 ; 9,51]
Taux d'hypoglycémies
confirmées* par
patient-année
d'exposition
(pourcentage de 2,63 (24,6 %)
patients)
Taux estimé 0,66 [0,39 ; 1,13]
Poids (kg)
Début → Fin de l'essai 93,5→93,5
Changement moyen 0,0
Différence estimée -2,51B [-3,21 ; -1,82]
Glycémie à jeun
(mmol/l)
Début → Fin de l'essai 9,6→7,0
Changement moyen -2,58
Différence estimée -0,73C [-1,19 ; -0,27]
Dose à la fin de l'essai
Insuline (unités)
45
Liraglutide (mg)
-
Différence estimée, dose
-0,02 [-1,88 ; 1,84]
d'insuline basale
| En remplacement de l'insuline glargine (100 unités/ml) |
||
| Xultophy | Insuline glargine, sans limitation des doses |
Xultophy |
| 278 | 279 | 199 |
| 8,4→6,6 -1,81 |
8,2→7,1 -1,13 -0,59AB[-0,74 ; -0,45] |
8,7→6,9 -1,90 |
| 71,6 | 47,0 3,45B [2,36 ; 5,05] |
60,3 |
| 55,4 | 30,8 3,29B [2,27 ; 4,75] |
45,2 |
| 2,23 (28,4 %) | 5,05 (49,1 %) 0,43AB [0,30 ; 0,61] |
1,53 (24.1 %) |
| 88,3→86,9 -1,4 |
87,3→89,1 1,8 -3,20AB [-3,77 ; -2,64] |
95,4→92,7 -2,7 |
| 8,9→6,1 -2,83 |
8,9→6,1 -2,77 -0,01 [-0,35 ; 0,33] |
9,7→6,2 -3,46 |
| 41 1,5 |
66D - -25,47B [-28,90 ; -22,05] |
45 1,7 |
Les valeurs de début d'essai, de fin d'essai et de changement ont été observées selon la méthode de la dernière observation rapportée. Les intervalles de confiance à 95 % sont indiqués entre crochets ([…]).
* L'hypoglycémie confirmée a été définie comme étant une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant l'assistance d'une autre personne) et/ou une hypoglycémie mineure (glycémie < 3,1 mmol/l indépendamment des symptômes)
A Critères d'évaluation avec supériorité confirmée de Xultophy par rapport au comparateur
B p < 0,0001
C p < 0,05
D La dose moyenne d'insuline glargine antérieure à l'essai était de 32 unités
Le traitement par Xultophy a été comparé à un schéma insulinique basal-bolus associant une insuline basale (insuline glargine 100 unités/ml) et une insuline bolus (insuline asparte) dans un essai de
26 semaines chez les patients ayant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous insuline glargine plus metformine et a démontré une réduction similaire de l'HbA1c dans les deux groupes (valeur moyenne diminuant de 8,2 % à 6,7 % dans les deux groupes). Dans chaque groupe
66 % - 67 % ont atteint une HbA1c < 7 %. Comparativement à la valeur initiale, il y a eu une réduction moyenne du poids corporel de 0,9 kg pour Xultophy et une augmentation moyenne de 2,6 kg pour les patients traités avec un schéma basal-bolus ; la différence liée au traitement a été estimée à -3,57 kg [IC à 95 % : -4,19 ; -2,95]. Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou
symptomatique confirmée par glycémie était de 19,8 % dans le groupe Xultophy et de 52,6 % dans le groupe traité par un schéma insulinique basal-bolus ; le taux estimé de ratio était de 0,11 [IC à
95 % : 0,08 ; 0,17]. La dose journalière totale d'insuline à la fin de l'essai était de 40 unités pour les patients traités avec Xultophy et 84 unités (52 unités d'insuline basale et 32 unités d'insuline bolus) pour les patients traités par un schéma insulinique basal-bolus.
• Sécurité cardiovasculaire
Il n'y a pas eu d'essais cardiovasculaires réalisés avec Xultophy.
Liraglutide (Victoza)
L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique multicentrique, en double-aveugle, contrôlé versus placebo.
9 340 patients ont été randomisés afin de recevoir soit du liraglutide (4 668) soit un placebo (4 672), en association avec une prise en charge standard de l'HbA1c et des facteurs de risque cardiovasculaires. Le critère primaire, ou le statut vital en fin d'essai, était disponible pour respectivement 99,7 % et 99,6 % des patients randomisés pour recevoir soit du liraglutide soit du placebo. La durée de l'observation était de 3,5 années minimum et pouvait aller jusqu'à 5 ans maximum. La population de l'essai incluait des patients ≥ 65 ans (n = 4 329), des patients ≥ 75 ans (n = 836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 3 907), modérée (n = 1 934) ou sévère (n = 224). L'âge moyen était de 64 ans et l'IMC moyen était de 32,5 kg/m2. L'ancienneté moyenne du diabète était de 12,8 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le liraglutide était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 6). Hazard Ratio
(IC 95%) Liraglutide n
(%) Placebo n
(%)
FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full
analysis set)
IC : intervalle de confiance
MACE : évènement cardiovasculaire majeur En faveur de En faveur du placebo
% : proportion en pourcentage de sujets ayant un évènement liraglutide
n : nombre de sujets
0,7 0,8 0,9 1,1 1,2
Critère primaire – MACE
Composants du MACE :
FAS
Mortalité cardiovasculaire
Accident vasculaire cérébral non-fatal
Infarctus du myocarde non-fatal
MACE élargi
Composants additionels dans le MACE élargi :
Angor instable (hospitalisation)
Revascularisation coronarienne
Insuffisance cardiaque (hospitalisation)
Autres critères secondaires :
Mortalité toute cause
Mortalité non-cardiovasculaire
1
0,87
(0,78 - 0,97)
0,78
(0,66 - 0,93)
0,89
(0,72 - 1,11)
0,88
(0,75 - 1,03)
0,88
(0,81- 0,96)
0,98
(0,76 – 1,26)
0,91
(0,80 - 1,04)
0,87
(0,73 – 1,05)
0,85
(0,74 - 0,97)
0,95
(0,77 - 1,18)
608
(13,0)
219
(4,7)
159
(3,4)
281
(6,0)
948
(20,3)
122
(2,6)
405
(8,7)
218
(4,7)
381
(8,2)
162
(3,5)
694
(14,9)
278
(6,0)
177
(3,8)
317
(6,8)
1062
(22,7)
124
(2,7)
441
(9,4)
248
(5,3)
447
(9,6)
169
(3,6)
4668
(100) 4672
(100)
Figure 6 Analyses des types d'évènements cardiovasculaires individuels (graphique en forêt) – Analyse de la population FAS
Une réduction de l'HbA1c de l'inclusion jusqu'au 36ème mois a été observée avec le liraglutide par rapport au placebo, en ajout à une prise en charge standard (-1,16 % vs -0,77 % ; différence de traitement estimée [DTE] -0,40 % [-0,45 ; -0,34]).
Insuline dégludec (Tresiba)
DEVOTE est un essai clinique randomisé, en double-aveugle et mené en fonction des évènements avec une durée moyenne de 2 ans comparant la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec versus l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque élevé d'évènements cardiovasculaires.
L'analyse primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) comprenant 3 composantes définies par mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité afin d'exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le hazard ratio du MACE comparant l'insuline dégludec à l'insuline glargine. La sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec en comparaison à l'insuline glargine a été confirmée (Hazard Ratio 0,91 [0,78 ; 1,06]) (Figure 7).
La valeur de l'HbA1c à l'inclusion était de 8,4 % dans les deux groupes de traitement et après deux ans l'HbA1c était de 7,5 % avec l'insuline dégludec et l'insuline glargine.
Analyse Primaire
(Composite MACE en 3 points)
Mortalité CV
AVC Non-fatal 0,90 (0,65-1,23)
IM Non-fatal 0,85 (0,.68-1,06)
Toute cause de mortalité 0,91 (0.75-1,11)
0,96 (0,76-1,21)
0,91 (0,78-1,06)
Hazard Ratio
(95% CI)
71 (1,86)
144 (3,77)
202 (5,29)
136 (3,56)
325 (8,51)
Insulin degludec
N (%)
79 (2,07)
169 (4,43)
221 (5,79)
142 (3,72)
356 (9,32)
Insulin glargine
N (%)
0,7 0,9 1 1,1 1,3
En faveur de
l‘insuline dégludec En faveur de
l'insuline glargine
n : nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l'essai par le EAC (Comité d'arbitrage d'événements). % : Pourcentage de sujets avec un premier événement confirmé par le EAC relatif au nombre de sujets randomisés. EAC : comité d'arbitrage d'événements. CV : Cardiovasculaire. IM : Infarctus du myocarde. IC : Interval de confiance à 95 %.
Figure 7 Graphique en forêt de l'Analyse du critère composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels dans DEVOTE
• Sécrétion de l'insuline / fonction bêta-cellulaire
Xultophy améliore la fonction bêta-cellulaire par rapport à l'insuline dégludec, telle que mesurée selon l'évaluation du modèle d'homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B). Une amélioration de la sécrétion d'insuline, en réponse à un test réalisé après un repas standard, a été démontrée par rapport à l'insuline dégludec chez 260 patients diabétiques de type 2 après 52 semaines de traitement. Il n'y a pas de données disponibles au-delà de 52 semaines de traitement.
• Pression artérielle
Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone, Xultophy a diminué la pression artérielle systolique moyenne de 1,8 mmHg, par rapport à une diminution de 0,7 mmHg avec l'insuline dégludec et de 2,7 mmHg avec le liraglutide. Chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous sulfamide hypoglycémiant seul ou associé à la metformine, la diminution était de 3,5 mmHg avec Xultophy et de 3,2 mmHg avec le placebo. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives. Dans les trois essais chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline basale, la pression artérielle systolique a diminué de 5,4 mmHg avec Xultophy et de 1,7 mmHg avec l'insuline dégludec, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,71 mmHg (p = 0,0028). La pression artérielle systolique a diminué de 3,7 mmHg avec Xultophy versus 0,2 mmHg avec l'insuline glargine, avec une différence liée au traitement statistiquement significative estimée à -3,57 mmHg (p < 0,001) et a diminué de 4,5 mmHg avec Xultophy versus 1,16 mmHg avec l'insuline glargine U100 plus l'insuline asparte, avec une différence liée au traitement statistiquement significative de -3,70 mmHg (p=0,0003).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xultophy dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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