Zanamivir 10 mg/ml solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Le traitement par Dectova doit commencer dès que possible et habituellement dans les 6 jours suivant l'apparition des symptômes de la grippe (voir rubrique 5.1).
<i>Adultes </i>
La dose recommandée est de 600 mg deux fois par jour pendant 5 à 10 jours, administrés par perfusion intraveineuse.
<i>Population pédiatrique </i>
Chez les adolescents, les enfants et les nourrissons, le traitement doit être administré pendant 5 à
10 jours, selon une posologie adaptée en fonction du poids (tableau 1).
<b>Tableau 1 : Schéma posologique, en fonction du poids et de l'âge, chez les nourrissons, les </b><b>enfants et les adolescents présentant une fonction rénale normale </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Tranche d'âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique en fonction du poids</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois à < 6 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg/kg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 6 ans à < 18 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg/kg deux fois par jour jusqu'à un maximum de <br/>600 mg deux fois par jour</td> </tr> </table>La sécurité et l'efficacité de Dectova chez les enfants âgés de moins de 6 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est requis.
<i>Insuffisance rénale </i>
Les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus et d'un poids corporel égal ou supérieur à 50 kg) dont la clairance de la créatinine (CLcr) ou la clairance par thérapie continue de remplacement rénal (CL<sub>CRRT</sub>) est inférieure à 80 mL/min doivent recevoir une dose initiale de 600 mg, suivie d'une dose d'entretien adaptée à leur fonction rénale deux fois par jour (tableau 2).
<b>Tableau 2 : Schémas posologiques initiaux et d'entretien chez les insuffisants rénaux adultes et </b><b>enfants (âgés de 6 ans et plus et d'un poids corporel égal ou supérieur à 50 kg) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CLcr ou CL<sub>CRRT </sub></b><br/><b>(mL/min ou </b><br/><b>mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique d'entretien</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>50 à < 80</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Commencer l'administration de la dose <br/>d'entretien 12 heures après la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>30 à < 50</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg <br/>deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>15 à < 30</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration de la dose <br/>d'entretien 24 heures après la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>< 15</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration de la dose <br/>d'entretien 48 heures après la dose initiale</td> </tr> </table>*Valeur de la CLcr ou CL<sub>CRRT </sub>en mL/min chez les adolescents âgés de 13 ans à moins de 18 ans, ou en mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 13 ans.
Les enfants et adolescents (âgés de 6 ans à moins de 18 ans, avec un poids corporel inférieur à 50 kg) et les nourrissons et enfants (âgés de 6 mois à moins de 6 ans) dont la clairance de la créatinine (CLcr) ou la clairance par thérapie continue de remplacement rénal (CL<sub>CRRT</sub>) est inférieure à 80 mL/min doivent recevoir une dose initiale suivie d'une dose d'entretien appropriée deux fois par jour comme indiqué dans les tableaux 3, 4 et 5.
<b>Tableau 3 : Schémas posologiques initiaux et d'entretien chez les insuffisants rénaux enfants et </b><b>adolescents (âgés de 6 ans à moins de 18 ans et de poids corporel inférieur à 50 kg) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CLcr ou CL<sub>CRRT </sub></b><br/><b>(mL/min ou </b><br/><b>mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique </b><br/><b>d'entretien</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>50 à < 80</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mg/kg deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Commencer l'administration <br/>deux fois par jour de la dose <br/>d'entretien 12 heures après la <br/>dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>30 à < 50</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mg/kg deux fois <br/>par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>15 à < 30</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mg/kg deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration <br/>deux fois par jour de la dose <br/>d'entretien 24 heures après la <br/>dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>< 15</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,2 mg/kg deux fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration <br/>deux fois par jour de la dose <br/>d'entretien 48 heures après la <br/>dose initiale</td> </tr> </table>*Valeur de la CLcr ou CL<sub>CRRT </sub>en mL/min chez les adolescents âgés de 13 ans à moins de 18 ans, ou en mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 13 ans.
<b>Tableau 4 : Schémas posologiques initiaux et d'entretien chez les insuffisants rénaux nourrissons </b><b>et enfants (âgés de 6 mois à moins de 6 ans et de poids corporel égal ou supérieur à 42,8 kg) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CLcr ou CL<sub>CRRT </sub></b><br/><b>(mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique d'entretien</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>50 à < 80</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">400 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 12 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>30 à < 50</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 mg <br/>deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>15 à < 30</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 24 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>< 15</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 48 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> </table><b>Tableau 5 : Schémas posologiques initiaux et d'entretien chez les insuffisants rénaux nourrissons </b><b>et les enfants (âgés de 6 mois à moins de 6 ans et de poids corporel inférieur à 42,8 kg) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CLcr ou CL<sub>CRRT </sub></b><br/><b>(mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma posologique d'entretien</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>50 à < 80</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,3 mg/kg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 12 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>30 à < 50</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,8 mg/kg <br/>deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>15 à < 30</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,5 mg/kg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 24 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>< 15</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,4 mg/kg <br/>deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer l'administration deux fois par <br/>jour de la dose d'entretien 48 heures après <br/>la dose initiale</td> </tr> </table>Pour les patients sous hémodialyse intermittente ou dialyse péritonéale intermittente, la dose doit être administrée une fois la séance de dialyse terminée.
Pour les patients sous thérapie continue de remplacement rénal, la dose doit être adaptée à la clairance CRRT (CL<sub>CRRT </sub>en mL/min).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune modification posologique n'est requise (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Dectova est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du zanamivir chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin ont indiqué que le zanamivir traversait la barrière placentaire sans mettre en évidence d'effet tératogène. Les résultats d'une étude péri- et post-natale chez le rat n'ont montré aucun impact cliniquement significatif du développement de la portée. Toutefois, aucune information n'est disponible concernant le passage de la barrière placentaire chez l'Homme.
L'expérience étant limitée, l'utilisation de Dectova pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel du traitement pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
Le passage de zanamivir dans le lait maternel n'est pas connu. Chez le rat, de faibles quantités de zanamivir ont été retrouvées dans le lait.
L'expérience étant limitée, l'utilisation de zanamivir chez la femme qui allaite ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel du traitement pour la mère l'emporte sur le risque potentiel encouru par l'enfant.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif du zanamivir sur la fertilité des mâles ou des femelles.
Les données sur l'utilisation du zanamivir chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin ont indiqué que le zanamivir traversait la barrière placentaire sans mettre en évidence d'effet tératogène. Les résultats d'une étude péri- et post-natale chez le rat n'ont montré aucun impact cliniquement significatif du développement de la portée. Toutefois, aucune information n'est disponible concernant le passage de la barrière placentaire chez l'Homme.
L'expérience étant limitée, l'utilisation de Dectova pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel du traitement pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
Le passage de zanamivir dans le lait maternel n'est pas connu. Chez le rat, de faibles quantités de zanamivir ont été retrouvées dans le lait.
L'expérience étant limitée, l'utilisation de zanamivir chez la femme qui allaite ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel du traitement pour la mère l'emporte sur le risque potentiel encouru par l'enfant.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif du zanamivir sur la fertilité des mâles ou des femelles.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviral pour usage systémique, inhibiteurs de la neuraminidase
Code ATC : J05AH01
Mécanisme d'action
Le zanamivir est un inhibiteur de la neuraminidase du virus de la grippe, une enzyme qui libère des particules virales de la membrane plasmatique des cellules infectées et favorise la propagation du virus dans les voies respiratoires.
Activité in vitro
L'inhibition de la neuraminidase a été observée in vitro à de très faibles concentrations de zanamivir, avec des valeurs inhibitrices médianes (CI50) de 0,33 nM à 5,77 nM contre les souches de la grippe A et B, respectivement.
Résistance
La sélection de résistance pendant le traitement par zanamivir est rare. Une sensibilité réduite au zanamivir est associée à des mutations entraînant des modifications des acides aminés dans la neuraminidase virale et/ou l'hémagglutinine virale. Des substitutions dans la neuraminidase entraînant une diminution de la sensibilité au zanamivir sont survenues pendant le traitement par zanamivir dans des virus humains, notamment ceux à potentiel zoonotique : E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1) ; N294S, T325I (A/H3N2) ; R150K (B) ; R292K (A/H7N9). La substitution Q136K dans la neuraminidase (A/H1N1 et A/H3N2) confère un haut niveau de résistance au zanamivir, mais elle est sélectionnée pendant l'adaptation pour la culture cellulaire et non pendant le traitement.
L'impact clinique d'une réduction de la sensibilité de ces virus n'est pas connu, et les effets de substitutions spécifiques sur la sensibilité des virus au zanamivir peuvent être variables selon les souches.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre le zanamivir et l'oseltamivir ou le peramivir a été observée lors de tests d'inhibition de la neuraminidase. Un certain nombre de substitutions d'acides aminés dans la neuraminidase survenant pendant un traitement par oseltamivir ou peramivir entraînent une réduction
de la sensibilité au zanamivir. L'impact clinique des substitutions liées à une réduction de la sensibilité au zanamivir et à d'autres inhibiteurs de la neuraminidase est variable et peut être dépendant de la souche.
La substitution H275Y dans la neuraminidase est la plus fréquente des substitutions conduisant à une résistance. Elle est associée à une réduction de la sensibilité au peramivir et à l'oseltamivir. Cette substitution n'a aucun effet sur le zanamivir ; la sensibilité au zanamivir est par conséquent intégralement préservée pour les virus porteur de la substitution H275Y.
Efficacité clinique
Etude d'infection expérimentale humaine
Une étude en double aveugle randomisée a été réalisée afin d'étudier l'activité et l'efficacité prophylactique antivirale d'une dose répétée de 600 mg de zanamivir toutes les 12 heures par voie intraveineuse versus placebo chez des volontaires sains de sexe masculin inoculés avec le virus de la grippe A/Texas/91 (H1N1). Un effet prophylactique cliniquement significatif du zanamivir sur une infection expérimentale par le virus de la grippe A a été démontré par le faible taux d'infection (sérologie positive à 14 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005), par la mise en culture permettant d'isoler le virus (0 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005), ainsi que par les réductions de la fièvre (14 % versus 88 % dans le groupe placebo, p < 0,05), des maladies des voies aériennes supérieures (0 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005) et les scores de symptômes totaux (score médian de 1 versus 44 dans le groupe placebo, p < 0,001).
Etude de lavage bronchoalvéolaire
Une étude de phase I en ouvert a été réalisée afin d'évaluer la pharmacocinétique du zanamivir dans les voies aériennes basses (à l'aide de liquide de lavage bronchoalvéolaire) et dans le sérum, après administration par voie intraveineuse et inhalée à des sujets adultes sains. La dose de 600 mg administrée par voie intraveineuse a permis de s'approcher au mieux des concentrations obtenues au niveau du liquide épithélial avec la dose approuvée de 10 mg de zanamivir poudre pour inhalation, ayant démontré son efficacité lors des études cliniques à grande échelle dans le traitement de la grippe non compliquée.
Etude de phase III chez des patients atteints de grippe compliquée
Une étude de phase III en double aveugle a été menée pour évaluer l'efficacité, l'activité antivirale et la sécurité chez des patients hospitalisés (âgés de > 16 ans) atteints de la grippe, d'une dose de 600 mg de zanamivir administrée par voie intraveineuse deux fois par jour, par rapport à 75 mg d'oseltamivir administrés par voie orale deux fois par jour et par rapport à 300 mg de zanamivir administrés par voie intraveineuse deux fois par jour. L'âge médian des patients était de 57 ans et 35% (218/615) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, parmi lesquels 17% (n = 103) étaient âgés de 65 à moins de 75 ans; 14% (n = 84) étaient âgés de 75 à moins de 85 ans et 5% (n = 31) étaient âgés de 85 ans et plus. Les patients ont été stratifiés lors de la randomisation en fonction du délai entre l'apparition des symptômes et l'instauration du traitement (≤ 4 jours et 5 à 6 jours). Les patients admissibles ne devaient pas avoir reçu plus de 3 jours de traitement antiviral au préalable. La durée initiale de traitement de 5 jours pouvait être prolongée de 5 jours supplémentaires maximum si les symptômes cliniques ou les caractéristiques du patient justifiaient une prolongation du traitement. Le critère principal d'évaluation était le Délai de Réponse Clinique (DRC), la réponse clinique étant définie par une combinaison de facteurs de stabilisation des signes vitaux (température, saturation en oxygène, état respiratoire, fréquence cardiaque et pression artérielle systolique) ou la sortie de l'hôpital. L'analyse principale a été réalisée sur la Population Positive à la Grippe (PPG), composée de
488 patients. L'étude n'a pas atteint son objectif principal prédéfini, à savoir démontrer en terme de délai de réponse clinique, la supériorité d'une dose de 600 mg de zanamivir par rapport à l'oseltamivir par voie orale ou à une dose de 300 mg de zanamivir. Aucune différence significative de DRC n'a été observée lors de la comparaison des traitements dans l'ensemble de la PPG ni dans deux sous-groupes prédéfinis (tableau 6).
Tableau 6 : Comparaisons statistiques du DRC entre le groupe recevant 600 mg de zanamivir et chacun des autres groupes (PPG)
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce Résumé des Caractéristiques du Produit sera mis à jour.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Dectova sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique concernant le traitement et la prévention de la grippe (voir la section 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation en pédiatrie).
Code ATC : J05AH01
Mécanisme d'action
Le zanamivir est un inhibiteur de la neuraminidase du virus de la grippe, une enzyme qui libère des particules virales de la membrane plasmatique des cellules infectées et favorise la propagation du virus dans les voies respiratoires.
Activité in vitro
L'inhibition de la neuraminidase a été observée in vitro à de très faibles concentrations de zanamivir, avec des valeurs inhibitrices médianes (CI50) de 0,33 nM à 5,77 nM contre les souches de la grippe A et B, respectivement.
Résistance
La sélection de résistance pendant le traitement par zanamivir est rare. Une sensibilité réduite au zanamivir est associée à des mutations entraînant des modifications des acides aminés dans la neuraminidase virale et/ou l'hémagglutinine virale. Des substitutions dans la neuraminidase entraînant une diminution de la sensibilité au zanamivir sont survenues pendant le traitement par zanamivir dans des virus humains, notamment ceux à potentiel zoonotique : E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1) ; N294S, T325I (A/H3N2) ; R150K (B) ; R292K (A/H7N9). La substitution Q136K dans la neuraminidase (A/H1N1 et A/H3N2) confère un haut niveau de résistance au zanamivir, mais elle est sélectionnée pendant l'adaptation pour la culture cellulaire et non pendant le traitement.
L'impact clinique d'une réduction de la sensibilité de ces virus n'est pas connu, et les effets de substitutions spécifiques sur la sensibilité des virus au zanamivir peuvent être variables selon les souches.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre le zanamivir et l'oseltamivir ou le peramivir a été observée lors de tests d'inhibition de la neuraminidase. Un certain nombre de substitutions d'acides aminés dans la neuraminidase survenant pendant un traitement par oseltamivir ou peramivir entraînent une réduction
de la sensibilité au zanamivir. L'impact clinique des substitutions liées à une réduction de la sensibilité au zanamivir et à d'autres inhibiteurs de la neuraminidase est variable et peut être dépendant de la souche.
La substitution H275Y dans la neuraminidase est la plus fréquente des substitutions conduisant à une résistance. Elle est associée à une réduction de la sensibilité au peramivir et à l'oseltamivir. Cette substitution n'a aucun effet sur le zanamivir ; la sensibilité au zanamivir est par conséquent intégralement préservée pour les virus porteur de la substitution H275Y.
Efficacité clinique
Etude d'infection expérimentale humaine
Une étude en double aveugle randomisée a été réalisée afin d'étudier l'activité et l'efficacité prophylactique antivirale d'une dose répétée de 600 mg de zanamivir toutes les 12 heures par voie intraveineuse versus placebo chez des volontaires sains de sexe masculin inoculés avec le virus de la grippe A/Texas/91 (H1N1). Un effet prophylactique cliniquement significatif du zanamivir sur une infection expérimentale par le virus de la grippe A a été démontré par le faible taux d'infection (sérologie positive à 14 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005), par la mise en culture permettant d'isoler le virus (0 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005), ainsi que par les réductions de la fièvre (14 % versus 88 % dans le groupe placebo, p < 0,05), des maladies des voies aériennes supérieures (0 % versus 100 % dans le groupe placebo, p < 0,005) et les scores de symptômes totaux (score médian de 1 versus 44 dans le groupe placebo, p < 0,001).
Etude de lavage bronchoalvéolaire
Une étude de phase I en ouvert a été réalisée afin d'évaluer la pharmacocinétique du zanamivir dans les voies aériennes basses (à l'aide de liquide de lavage bronchoalvéolaire) et dans le sérum, après administration par voie intraveineuse et inhalée à des sujets adultes sains. La dose de 600 mg administrée par voie intraveineuse a permis de s'approcher au mieux des concentrations obtenues au niveau du liquide épithélial avec la dose approuvée de 10 mg de zanamivir poudre pour inhalation, ayant démontré son efficacité lors des études cliniques à grande échelle dans le traitement de la grippe non compliquée.
Etude de phase III chez des patients atteints de grippe compliquée
Une étude de phase III en double aveugle a été menée pour évaluer l'efficacité, l'activité antivirale et la sécurité chez des patients hospitalisés (âgés de > 16 ans) atteints de la grippe, d'une dose de 600 mg de zanamivir administrée par voie intraveineuse deux fois par jour, par rapport à 75 mg d'oseltamivir administrés par voie orale deux fois par jour et par rapport à 300 mg de zanamivir administrés par voie intraveineuse deux fois par jour. L'âge médian des patients était de 57 ans et 35% (218/615) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, parmi lesquels 17% (n = 103) étaient âgés de 65 à moins de 75 ans; 14% (n = 84) étaient âgés de 75 à moins de 85 ans et 5% (n = 31) étaient âgés de 85 ans et plus. Les patients ont été stratifiés lors de la randomisation en fonction du délai entre l'apparition des symptômes et l'instauration du traitement (≤ 4 jours et 5 à 6 jours). Les patients admissibles ne devaient pas avoir reçu plus de 3 jours de traitement antiviral au préalable. La durée initiale de traitement de 5 jours pouvait être prolongée de 5 jours supplémentaires maximum si les symptômes cliniques ou les caractéristiques du patient justifiaient une prolongation du traitement. Le critère principal d'évaluation était le Délai de Réponse Clinique (DRC), la réponse clinique étant définie par une combinaison de facteurs de stabilisation des signes vitaux (température, saturation en oxygène, état respiratoire, fréquence cardiaque et pression artérielle systolique) ou la sortie de l'hôpital. L'analyse principale a été réalisée sur la Population Positive à la Grippe (PPG), composée de
488 patients. L'étude n'a pas atteint son objectif principal prédéfini, à savoir démontrer en terme de délai de réponse clinique, la supériorité d'une dose de 600 mg de zanamivir par rapport à l'oseltamivir par voie orale ou à une dose de 300 mg de zanamivir. Aucune différence significative de DRC n'a été observée lors de la comparaison des traitements dans l'ensemble de la PPG ni dans deux sous-groupes prédéfinis (tableau 6).
Tableau 6 : Comparaisons statistiques du DRC entre le groupe recevant 600 mg de zanamivir et chacun des autres groupes (PPG)
| Zanamivir solution pour perfusion 300 mg |
Zanamivir solution pour perfusion 600 mg |
Oseltamivir 75 mg |
||
| Population positive à la grippe, N | 163 | 162 | 163 | |
| DRC médian, jours Différence médiane entre les traitements, jours (IC à 95 %) Valeur p du test bilatéral de la somme des rangs de Wilcoxon |
5,87 | 5,14 | 5,63 | |
| -0,73 (-1,79, 0,75) | -0,48 (-2,11, 0,97) | |||
| 0,25 | 0,39 | |||
| Sous-groupe en soins intensifs/sous ventilation mécanique, N |
68 | 54 | 68 | |
| DRC médian, jours Différence médiane entre les traitements, jours (IC à 95 %) Valeur p du test bilatéral de la somme des rangs de Wilcoxon |
11,26 | 12,79 | 14,58 | |
| 1,53 (-4,29, 8,34) | -1,79 (-11,1, 6,92) | |||
| 0,87 | 0,51 | |||
| Sous-groupe d'apparition des symptômes ≤4 jours, N | 127 | 131 | 121 | |
| DRC médian, jours Différence médiane entre les traitements, jours (IC à 95 %) Valeur p du test bilatéral de la somme des rangs de Wilcoxon |
5,63 | 4,80 | 4,80 | |
| -0,83 (-1,98, 0,56) | 0,00 (-1,05, 0,97) | |||
| 0,09 | 0,82 | |||
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce Résumé des Caractéristiques du Produit sera mis à jour.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Dectova sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique concernant le traitement et la prévention de la grippe (voir la section 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation en pédiatrie).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
diarrhée
lésion hépatocellulaire
rash
éruption cutanée
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
DECTOVA 10 mg / 1 mL, solution pour perfusion
Source : BDPM
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