Zejula 100 mg, gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Zejula doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
<i>Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire en première ligne </i>
La dose initiale recommandée est de 200 mg (deux gélules à 100 mg), en une prise par jour. Toutefois, pour les patientes dont le poids est ≥ 77 kg et dont la numération plaquettaire de base est ≥ 150.000/μL, la dose initiale recommandée de Zejula est de 300 mg (3 gélules à 100 mg), en une prise par jour (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant </i>
La dose est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale
de 300 mg
Les patientes doivent être encouragées à prendre leur dose à peu près à la même heure chaque jour. L'administration au coucher est une méthode possible pour gérer les nausées.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité.
<i>Oubli d'une dose </i>
Si les patientes oublient de prendre une dose, elles doivent prendre la dose suivante au moment normalement prévu.
<i>Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables </i>
Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont listés dans les tableaux 1,2 et 3.
En général, il est recommandé dans un premier temps d'interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer à la même dose. Si l'effet indésirable est récurrent, il est recommandé d'interrompre le traitement et de reprendre à une dose plus faible. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'arrêter Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption et de réduction de dose, il est recommandé d'arrêter Zejula.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Niveau de dose initiale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>200 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>300 mg</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg/jour (deux gélules à <br/>100 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seconde réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter Zejula</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/jour* (une gélule à <br/>100 mg)</td> </tr> </table>*Si une réduction de dose en dessous de 100 mg/jour est nécessaire, arrêter Zejula.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Tableau 2 : Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables non hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Effet indésirable non hématologique lié au traitement de <br/>grade ≥ 3 selon les critères du CTCAE* pour lequel une <br/>prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet <br/>indésirable qui persiste malgré le traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première survenue : <br/>• Suspendre Zejula pendant un <br/>maximum de 28 jours ou jusqu'à <br/>disparition de l'effet indésirable. <br/>• Reprendre Zejula à un niveau de <br/>dose réduite conformément au <br/>tableau 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième survenue : <br/>• Suspendre Zejula pendant un <br/>maximum de 28 jours ou jusqu'à <br/>disparition de l'effet indésirable. <br/>• Reprendre Zejula à une dose <br/>réduite ou arrêter conformément <br/>au tableau 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable lié au traitement de grade ≥ 3 selon les <br/>critères du CTCAE durant plus de 28 jours pendant que la <br/>patiente reçoit Zejula à 100 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> </tr> </table>*CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (« Common Terminology Criteria for Adverse Event »)
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Tableau 3 : Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en <br/>particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la <br/>numération formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et de <br/>modifier la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de surveiller la NFS <br/>mensuellement et périodiquement après ce délai (voir rubrique 4.4). Sur la base des valeurs de <br/>laboratoire individuelles, un suivi hebdomadaire durant le deuxième mois peut être justifié.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable hématologique <br/>nécessitant une transfusion ou un <br/>support par facteur de croissance <br/>hématopoïétique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pour les patientes présentant une numération <br/>plaquettaire ≤ 10 000/μL, une transfusion de plaquettes <br/>doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de <br/>risque de saignements tels que la co-administration <br/>d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager <br/>l'interruption de ces médicaments et/ou la transfusion <br/>lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. <br/>• Reprendre Zejula à une dose réduite.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Numération <br/>plaquettaire < 100 000/μL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première survenue : <br/>• Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et <br/>surveiller la numération sanguine une fois par semaine <br/>jusqu'à ce que la numération plaquettaire <br/>redevienne ≥ 100 000/μL. <br/>• Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite <br/>en fonction de l'évaluation clinique conformément au <br/>tableau 1. <br/>• Si la numération plaquettaire est < 75 000/μL à tout <br/>moment, reprendre à une dose réduite conformément au <br/>tableau 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième survenue : <br/>• Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et <br/>surveiller la numération sanguine une fois par semaine <br/>jusqu'à ce que la numération plaquettaire <br/>redevienne ≥ 100 000/μL. <br/>• Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au <br/>tableau 1. <br/>• Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient <br/>pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant <br/>la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a <br/>déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg par <br/>jour.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutrophiles < 1 000/µL ou <br/>hémoglobine < 8 g/dL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et <br/>surveiller la numération sanguine une fois par semaine <br/>jusqu'à ce que la numération des neutrophiles <br/>redevienne ≥ 1 500/μL ou que l'hémoglobine <br/>redevienne ≥ 9 g/dL. <br/>• Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au <br/>tableau 1. <br/>• Arrêter Zejula si le nombre de neutrophiles et/ou le taux <br/>d'hémoglobine ne reviennent pas à des niveaux <br/>acceptables dans les 28 jours suivant la période <br/>d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu <br/>une réduction de dose jusqu'à 100 mg par jour.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diagnostic confirmé de syndrome <br/>myélodysplasique (SMD) ou de <br/>leucémie aiguë myéloïde (LAM)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter Zejula de façon permanente.</td> </tr> </table><i>Patientes de faible poids corporel en traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant </i>
Environ 25 % des patientes de l'étude NOVA pesaient moins de 58 kg et environ 25 % des patientes pesaient plus de 77 kg. L'incidence des effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patientes de faible poids corporel (78 %) que chez celles présentant un poids élevé (53 %). Seulement 13 % des patientes de faible poids corporel sont restées à la dose de 300 mg au-delà du Cycle 3. Une dose initiale de 200 mg pour les patientes pesant moins de 58 kg peut être envisagée.
<i>Patientes âgées </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées (≥ 65 ans). Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'y a pas de données chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ; à utiliser avec prudence chez ces patientes (voir la rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère (aussi bien lorsque le taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) est > à la limite supérieure de la normale (LSN) et le taux de bilirubine totale (BT) est ≤ LSN ou si les taux d'ASAT ou de BT sont > 1.0 x – 1,5 x LSN. Pour les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée (taux d'ASAT ou de BT> 1.5 x - 3 x LSN), la dose initiale recommandée est de 200 mg une fois par jour. Il n'y a pas de données chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (taux d'ASAT ou de BT > 3 x LSN<i>) </i>; à utiliser avec prudence chez ces patientes (voir les rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Patientes présentant un indice de performance de l'ECOG de 2 à 4 </i>
Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patientes présentant un indice de performance de l'ECOG de 2 à 4.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du niraparib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Zejula se prend par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules ne doivent ni être croquées, ni mastiquées.
Zejula gélules peut être administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique 5.2).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
au cours du traitement et pendant 1 mois après la dernière priseGrossesse
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du niraparib chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula (voir la rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée chez les rats et les chiens (voir la rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du niraparib chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula (voir la rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée chez les rats et les chiens (voir la rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC :L01XK02.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Efficacité et sécurité clinique
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire en première ligne
Dans l'étude PRIMA, étude de phase 3, contrôlée contre placebo, en double aveugle, les patientes (n = 733) présentant une réponse complète ou partielle à une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine ont été randomisées en 2 bras selon un rapport de 2 :1 pour recevoir niraparib ou un placebo. L'étude PRIMA a démarré avec une dose initiale de 300 mg administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours chez 475 patientes (dont 317 étaient randomisées dans le bras niraparib versus 158 dans le bras placebo). La dose initiale de PRIMA a été modifiée avec l'amendement n°2 du protocole. Dès lors, les patientes ayant à l'inclusion un poids ≥ 77 kg et une numération plaquettaire ≥ 150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de niraparib (n=34) ou le placebo (n=21) alors que les patientes ayant à l'inclusion un poids < 77 kg ou une numération plaquettaire < 150 000/μl recevaient chaque jour 200 mg de niraparib (n=122) ou le placebo (n=61).
Les patientes ont été randomisées à l'issue d'une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine plus ou moins une chirurgie, dans les 12 semaines suivant le premier jour du dernier cycle de chimiothérapie. Les patientes ont reçu ≥6 et ≤9 cycles de chimiothérapie à base de platine. Après
une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle, les patientes ont reçu ≥ 2 cycles post opératoires de chimiothérapie à base de platine. Les patientes ayant reçu du bevacizumab avec la chimiothérapie mais ne pouvant recevoir le bevacizumab en traitement d'entretien n'ont pas été exclues de l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu au préalable une thérapie avec un inhibiteur de PARP (PARPi) y comprisniraparib. Les patientes ayant eu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle pouvaient avoir une maladie résiduelle visible ou aucune maladie résiduelle. Les patientes ayant une maladie de stade III avec cytoréduction complète (i.e pas de maladie résiduelle visible) après une chirurgie de réduction tumorale première ont été exclues. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse au traitement standard à base de sels de platine (réponse complète/réponse partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) (Oui/Non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif (HR déficient) versus négatif (HR proficient) ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial. Le taux de CA-125 devait être inclus dans les seuils de valeurs normales (ou diminué de >90%) pendant le traitement de première ligne, et devait être stable pendant au moins 7 jours.
Les patientes commençaient le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) à une dose de 200 ou 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant administrés une fois/jour en cycles continus de 28 jours. Des visites au centre avaient lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), déterminée en aveugle par un comité de revue indépendant centralisé (blinded independent central review, BICR) sur la base des critères RECIST (version 1.1). La survie globale (SG) était un critère d'efficacité secondaire clé. L'analyse de SSP était hiérarchisée : d'abord dans la population HR déficiente (HRD+), puis dans l'ensemble de la population. L'âge médian était de 62 ans, avec un intervalle de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib, et avec un intervalle de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. Quatre-vingt-neuf pour cent des patientes étaient caucasiennes. Soixante-neuf pour cent des patientes randomisées dans le groupe niraparib et 71 % des patientes randomisées dans le groupe placebo avaient un indice ECOG de 0 à l'inclusion dans l'étude. Dans l'ensemble de la population, 65 % des patientes avaient une maladie de stade III et 35 % avaient une maladie de stade IV. Dans la population totale, le site de la tumeur primaire était l'ovaire chez la plupart des patientes (>80%); la plupart des patientes (>90%) avaient une tumeur avec une histologie séreuse. Soixante-sept pour cent des patientes avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante. Soixante-neuf pour cent des patientes avaient présenté une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine. Un total de 6 patientes recevant niraparib avaient été préalablement traitées par bevacizumab pour leur cancer de l'ovaire.
L'étude PRIMA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente et dans la population totale (Tableau 5 et Figures 1 et 2).
Les critères secondaires d'efficacité incluaient la SSP après la première thérapie consécutive (SSP2) et la survie globale (SG) (tableau 5).
Tableau 5: Résultats d'efficacité – PRIMA (déterminés par BICR)
SSP = Survie sans progression ; IC = Intervalle de confiance ; NE = Non évaluable ; SG = Survie globale ; SSP2 = SSP après le premier traitement ultérieur.
*Au moment de l'analyse primaire de la SSP, survie estimée à deux ans après la randomisation de 84% pour les patients recevant Zejula, comparativement à 77% pour les patients recevant le placebo dans la population globale.
Les données de SSP2 et de la SG ne sont actuellement pas matures.
Figure 1:
Survie sans progression chez les patientes avec tumeurs HR déficientes - PRIMA (population ITT, N=373)
Figure 2: Survie sans progression dans la population totale - PRIMA (population ITT, N=733)
Analyses des sous-groupes
Dans la population HR déficiente, un hazard ratio de 0,40 (IC à 95 % 0,27 – 0,62) a été observé dans le
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
0
10
20
30
40
50
60
70
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90
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Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Censored Observations
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Niraparib Placebo
0
0
sous-groupe de patientes présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes HR déficiente sans mutation BRCA (N = 150), un hazard ratio de 0,50 (IC à 95 % 0,31 – 0,83) a été observé. Dans la population HR proficiente (N = 249), un hazard ratio de 0,68 (IC à 95 % 0,49 – 0,94) a été observé.
Dans les analyses exploratoires du sous-groupe de patientes ayant reçu une dose de 200 ou de 300 mg de Zejula en fonction de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une efficacité comparable a été observée (SSP évaluée par l'investigateur) avec un hazard ratio de 0,54 (IC à 95 % 0,33 – 0,91) dans la population HR déficiente et un hazard ratio de 0,68 (IC à 95 % 0,49 – 0,94) dans la population totale. Dans le sous-groupe HR proficiente, l'effet du traitement semble avoir été plus faible à la dose de 200 mg qu'à la dose de 300 mg.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire sensible au platine et récidivant
La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes présentant une récidive d'un cancer principalement épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui étaient sensibles au platine, c'est-à-dire ayant présenté une réponse complète (RC) ou partielle (RP) pendant plus de six mois après traitement par chimiothérapie à base de platine à la ligne précédente. Pour être éligible pour la thérapie par niraparib, la patiente devait être en réponse (RC ou RP) à l'issue de sa dernière chimiothérapie à base de platine. Le taux de CA-125 doit être normal (ou diminué de > 90 % par rapport au taux de base) après son dernier traitement à base de platine et être stable pendant au moins 7 jours. Les patientes ne devaient pas avoir reçu auparavant de traitement par PARPi, incluant Zejula. Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation germinale BRCA (gBRCA). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2 :1 pour recevoir le niraparib ou le placebo. Les patientes ont été assignées à la cohorte gBRCAmut sur la base des échantillons de sang prélevés avant la randomisation pour l'analyse de gBRCA. Les tests de mutation tumorale BRCA (tBRCA) et HRD ont été réalisés à l'aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial ou au moment de la récidive.
La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par le délai jusqu'à la progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à < 12 mois et ≥ 12 mois) ; l'utilisation de bevacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine ; et la meilleure réponse (RC et RP) durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent.
Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Durant l'étude NOVA, 48 % des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47 % des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
La survie sans progression (SSP), a été déterminée conformément aux critères RECIST (« Response Evaluation Criteria in Solid Tumors », version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l'augmentation de l'antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu'à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été déterminée par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle et a évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. Les analyses de survie globale (SG) étaient des critères d'analyse secondaires.
Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité ont inclus l'intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu'au premier traitement suivant (TFST), la SSP après le premier traitement suivant (SSP2), et la SG.
Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de
traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (> 80 %) dans chaque cohorte était l'ovaire ; la plupart des patientes (> 84 %) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49 % et 34 % de patientes sous niraparib dans la cohorte gBRCAmut et non-gBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78 %), caucasiennes (86 %) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68 %).
Dans la cohorte gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (14 et 7 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (54,4 % et 16,9 % respectivement).
Dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (8 et 5 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (34,2 % et 21,1 % respectivement).
L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut ainsi que dans l'ensemble de la cohorte de non-gBRCAmut. Le tableau 6, les figures 3 et 4 présentent les résultats pour le critère d'évaluation primaire, la SSP, pour les populations de l'analyse principale d'efficacité (cohorte gBRCAmut et l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut).
Tableau 6 : Résumé des résultats du critère principal d'efficacité dans l'étude NOVA
SSP = Survie sans progression ; IC* = Intervalle de Confiance ; NE = Non évaluable.
Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans la cohorte gBRCAmut d'après l'évaluation du CEI – NOVA (population ITT, N = 203)
Traitement
A: Niraparib B: Placebo
HR (IC 95%) 0.27 (0.173,0.410)
Temps depuis la randomisation (mois)
Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut d'après l'évaluation du CEI - NOVA (population ITT, N = 350)
Traitement
A: Niraparib B: Placebo
HR (IC 95%) 0.45 (0.338,0.607)
Temps depuis la randomisation (mois)
Critères secondaires d'efficacité dans NOVA
Lors de l'analyse finale, la SSP2 médiane dans la cohorte gBRCAmut était de 29,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 22,7 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,50, 0,97). La SSP2 médiane dans la cohorte non gBRCAmut était de 19,5 mois pour les patientes traitées par le niraparib, contre 16,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,80 ; IC à 95 % :
0,63, 1,02).
Lors de l'analyse finale de la survie globale, la médiane de SG dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,61, 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76 %. La médiane de SG dans la cohorte non gBRCAmut (n = 350) était de 31,0 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 34,8 mois pour les patientes sous placebo (HR = 1,06 ; IC 95% : 0,81, 1,37). La maturité de la cohorte non gBRCAmut était de 79 %.
Les données des résultats déclarés par les patientes (« PRO – Patient Reported Outcomes ») obtenus avec des questionnaires d'enquête validés (FOSI et EQ-5D) indiquent que les patientes traitées par le niraparib n'ont fait état d'aucune différence par rapport au placebo pour les mesures associées à la qualité de vie (QdV).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Zejula dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs de la lignée germinale).
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
| Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP- |
| 2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité |
| induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation |
| accrue de complexes ADN-PARP, provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort |
| cellulaire. Une cytotoxicité accrue induite par le niraparib a été observée dans les lignées de cellules |
| tumorales avec ou sans déficit en gènes suppresseurs de tumeur BRCA 1 et 2 (« BReast CAncer »). |
| Dans un modèle orthotopique, chez la souris, de xénogreffe de tumeurs dérivées de patientes (PDX) |
| atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux, le niraparib a montré une réduction de la croissance de la |
| tumeur chez les mutants BRCA 1 et 2, BRCA sauvage mais avec déficit en recombinaison homologue |
| (HR) et pour les tumeurs avec BRCA sauvage et sans déficit détectable en HR. |
Efficacité et sécurité clinique
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire en première ligne
Dans l'étude PRIMA, étude de phase 3, contrôlée contre placebo, en double aveugle, les patientes (n = 733) présentant une réponse complète ou partielle à une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine ont été randomisées en 2 bras selon un rapport de 2 :1 pour recevoir niraparib ou un placebo. L'étude PRIMA a démarré avec une dose initiale de 300 mg administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours chez 475 patientes (dont 317 étaient randomisées dans le bras niraparib versus 158 dans le bras placebo). La dose initiale de PRIMA a été modifiée avec l'amendement n°2 du protocole. Dès lors, les patientes ayant à l'inclusion un poids ≥ 77 kg et une numération plaquettaire ≥ 150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de niraparib (n=34) ou le placebo (n=21) alors que les patientes ayant à l'inclusion un poids < 77 kg ou une numération plaquettaire < 150 000/μl recevaient chaque jour 200 mg de niraparib (n=122) ou le placebo (n=61).
Les patientes ont été randomisées à l'issue d'une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine plus ou moins une chirurgie, dans les 12 semaines suivant le premier jour du dernier cycle de chimiothérapie. Les patientes ont reçu ≥6 et ≤9 cycles de chimiothérapie à base de platine. Après
une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle, les patientes ont reçu ≥ 2 cycles post opératoires de chimiothérapie à base de platine. Les patientes ayant reçu du bevacizumab avec la chimiothérapie mais ne pouvant recevoir le bevacizumab en traitement d'entretien n'ont pas été exclues de l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu au préalable une thérapie avec un inhibiteur de PARP (PARPi) y comprisniraparib. Les patientes ayant eu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle pouvaient avoir une maladie résiduelle visible ou aucune maladie résiduelle. Les patientes ayant une maladie de stade III avec cytoréduction complète (i.e pas de maladie résiduelle visible) après une chirurgie de réduction tumorale première ont été exclues. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse au traitement standard à base de sels de platine (réponse complète/réponse partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) (Oui/Non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif (HR déficient) versus négatif (HR proficient) ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial. Le taux de CA-125 devait être inclus dans les seuils de valeurs normales (ou diminué de >90%) pendant le traitement de première ligne, et devait être stable pendant au moins 7 jours.
Les patientes commençaient le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) à une dose de 200 ou 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant administrés une fois/jour en cycles continus de 28 jours. Des visites au centre avaient lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), déterminée en aveugle par un comité de revue indépendant centralisé (blinded independent central review, BICR) sur la base des critères RECIST (version 1.1). La survie globale (SG) était un critère d'efficacité secondaire clé. L'analyse de SSP était hiérarchisée : d'abord dans la population HR déficiente (HRD+), puis dans l'ensemble de la population. L'âge médian était de 62 ans, avec un intervalle de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib, et avec un intervalle de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. Quatre-vingt-neuf pour cent des patientes étaient caucasiennes. Soixante-neuf pour cent des patientes randomisées dans le groupe niraparib et 71 % des patientes randomisées dans le groupe placebo avaient un indice ECOG de 0 à l'inclusion dans l'étude. Dans l'ensemble de la population, 65 % des patientes avaient une maladie de stade III et 35 % avaient une maladie de stade IV. Dans la population totale, le site de la tumeur primaire était l'ovaire chez la plupart des patientes (>80%); la plupart des patientes (>90%) avaient une tumeur avec une histologie séreuse. Soixante-sept pour cent des patientes avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante. Soixante-neuf pour cent des patientes avaient présenté une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine. Un total de 6 patientes recevant niraparib avaient été préalablement traitées par bevacizumab pour leur cancer de l'ovaire.
L'étude PRIMA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente et dans la population totale (Tableau 5 et Figures 1 et 2).
Les critères secondaires d'efficacité incluaient la SSP après la première thérapie consécutive (SSP2) et la survie globale (SG) (tableau 5).
Tableau 5: Résultats d'efficacité – PRIMA (déterminés par BICR)
| Population HR déficiente | Population totale | |||||
| niraparib (N=247) |
placebo (N=126) |
niraparib (N=487) |
placebo (N=246) |
|||
| SSP médiane (95% IC) | 21,9 (19,3 ; NA) | 10,4 (8,1 ; 12,1) | 13,8 (11,5 ; 14,9) | 8,2 (7,3 ; 8,5) | ||
| Hazard ratio (95% IC) | 0,43 (0,31; 0,59) | 0,62 (0,50 ; 0,76) | ||||
| p | <0,0001 | <0,0001 | ||||
| SSP2 Hazard ratio (95% IC) |
0,84 (0,485 ; 1,453) | 0,81 (0,577; 1,139) | ||||
| SG* Hazard ratio (95% IC) |
0,61 (0,265 ; 1,388) | 0,70 (0,44; 1,11) | ||||
SSP = Survie sans progression ; IC = Intervalle de confiance ; NE = Non évaluable ; SG = Survie globale ; SSP2 = SSP après le premier traitement ultérieur.
*Au moment de l'analyse primaire de la SSP, survie estimée à deux ans après la randomisation de 84% pour les patients recevant Zejula, comparativement à 77% pour les patients recevant le placebo dans la population globale.
Les données de SSP2 et de la SG ne sont actuellement pas matures.
Figure 1:
Survie sans progression chez les patientes avec tumeurs HR déficientes - PRIMA (population ITT, N=373)
Figure 2: Survie sans progression dans la population totale - PRIMA (population ITT, N=733)
Analyses des sous-groupes
Dans la population HR déficiente, un hazard ratio de 0,40 (IC à 95 % 0,27 – 0,62) a été observé dans le
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
Niraparib
Placebo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Censored Observations
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Niraparib Placebo
| 487 454 246 226 |
385 312 295 177 133 117 |
253 167 111 90 60 32 |
94 58 29 17 |
29 6 |
21 1 6 |
3 4 |
4 1 |
0
0
sous-groupe de patientes présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes HR déficiente sans mutation BRCA (N = 150), un hazard ratio de 0,50 (IC à 95 % 0,31 – 0,83) a été observé. Dans la population HR proficiente (N = 249), un hazard ratio de 0,68 (IC à 95 % 0,49 – 0,94) a été observé.
Dans les analyses exploratoires du sous-groupe de patientes ayant reçu une dose de 200 ou de 300 mg de Zejula en fonction de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une efficacité comparable a été observée (SSP évaluée par l'investigateur) avec un hazard ratio de 0,54 (IC à 95 % 0,33 – 0,91) dans la population HR déficiente et un hazard ratio de 0,68 (IC à 95 % 0,49 – 0,94) dans la population totale. Dans le sous-groupe HR proficiente, l'effet du traitement semble avoir été plus faible à la dose de 200 mg qu'à la dose de 300 mg.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire sensible au platine et récidivant
La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes présentant une récidive d'un cancer principalement épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui étaient sensibles au platine, c'est-à-dire ayant présenté une réponse complète (RC) ou partielle (RP) pendant plus de six mois après traitement par chimiothérapie à base de platine à la ligne précédente. Pour être éligible pour la thérapie par niraparib, la patiente devait être en réponse (RC ou RP) à l'issue de sa dernière chimiothérapie à base de platine. Le taux de CA-125 doit être normal (ou diminué de > 90 % par rapport au taux de base) après son dernier traitement à base de platine et être stable pendant au moins 7 jours. Les patientes ne devaient pas avoir reçu auparavant de traitement par PARPi, incluant Zejula. Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation germinale BRCA (gBRCA). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2 :1 pour recevoir le niraparib ou le placebo. Les patientes ont été assignées à la cohorte gBRCAmut sur la base des échantillons de sang prélevés avant la randomisation pour l'analyse de gBRCA. Les tests de mutation tumorale BRCA (tBRCA) et HRD ont été réalisés à l'aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial ou au moment de la récidive.
La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par le délai jusqu'à la progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à < 12 mois et ≥ 12 mois) ; l'utilisation de bevacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine ; et la meilleure réponse (RC et RP) durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent.
Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Durant l'étude NOVA, 48 % des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47 % des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
La survie sans progression (SSP), a été déterminée conformément aux critères RECIST (« Response Evaluation Criteria in Solid Tumors », version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l'augmentation de l'antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu'à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été déterminée par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle et a évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. Les analyses de survie globale (SG) étaient des critères d'analyse secondaires.
Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité ont inclus l'intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu'au premier traitement suivant (TFST), la SSP après le premier traitement suivant (SSP2), et la SG.
Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de
traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (> 80 %) dans chaque cohorte était l'ovaire ; la plupart des patientes (> 84 %) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49 % et 34 % de patientes sous niraparib dans la cohorte gBRCAmut et non-gBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78 %), caucasiennes (86 %) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68 %).
Dans la cohorte gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (14 et 7 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (54,4 % et 16,9 % respectivement).
Dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (8 et 5 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (34,2 % et 21,1 % respectivement).
L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut ainsi que dans l'ensemble de la cohorte de non-gBRCAmut. Le tableau 6, les figures 3 et 4 présentent les résultats pour le critère d'évaluation primaire, la SSP, pour les populations de l'analyse principale d'efficacité (cohorte gBRCAmut et l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut).
Tableau 6 : Résumé des résultats du critère principal d'efficacité dans l'étude NOVA
| Cohorte gBRCAmut | Cohorte non gBRCAmut | |||
| niraparib (N = 138) |
placebo (N = 65) |
niraparib (N = 234) |
placebo (N = 116) |
|
| SSP médiane (IC* À 95 %) | 21,0 (12,9, NE) |
5,5 3,8, 7,2 |
9,3 7,2, 11,2 |
3,9 3,7, 5,5 |
| Valeur p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Hazard Ratio (Nir:Plac) (IC* À 95 %) |
0,27 0,173, 0,410 |
0,45 0,338, 0,607 |
||
SSP = Survie sans progression ; IC* = Intervalle de Confiance ; NE = Non évaluable.
Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans la cohorte gBRCAmut d'après l'évaluation du CEI – NOVA (population ITT, N = 203)
Traitement
A: Niraparib B: Placebo
HR (IC 95%) 0.27 (0.173,0.410)
Temps depuis la randomisation (mois)
Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut d'après l'évaluation du CEI - NOVA (population ITT, N = 350)
Traitement
A: Niraparib B: Placebo
HR (IC 95%) 0.45 (0.338,0.607)
Temps depuis la randomisation (mois)
Critères secondaires d'efficacité dans NOVA
Lors de l'analyse finale, la SSP2 médiane dans la cohorte gBRCAmut était de 29,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 22,7 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,50, 0,97). La SSP2 médiane dans la cohorte non gBRCAmut était de 19,5 mois pour les patientes traitées par le niraparib, contre 16,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,80 ; IC à 95 % :
0,63, 1,02).
Lors de l'analyse finale de la survie globale, la médiane de SG dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,61, 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76 %. La médiane de SG dans la cohorte non gBRCAmut (n = 350) était de 31,0 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 34,8 mois pour les patientes sous placebo (HR = 1,06 ; IC 95% : 0,81, 1,37). La maturité de la cohorte non gBRCAmut était de 79 %.
Les données des résultats déclarés par les patientes (« PRO – Patient Reported Outcomes ») obtenus avec des questionnaires d'enquête validés (FOSI et EQ-5D) indiquent que les patientes traitées par le niraparib n'ont fait état d'aucune différence par rapport au placebo pour les mesures associées à la qualité de vie (QdV).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Zejula dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs de la lignée germinale).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
asthénie
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur abdominale
dyspepsie
dyspnée
fatigue
hypertension
infection des voies urinaires
insomnie
leucopénie
nausée
neutropénie
palpitation
rhinopharyngite
sensation vertigineuse
thrombopénie
toux
vomissement
œdème périphérique
Source : ANSM
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