Zinplava 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
ZINPLAVA doit être administré au cours du traitement antibactérien de l'ICD (voir rubriques 4.4 et
5.1).
ZINPLAVA doit être administré en une perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg (voir ci-dessouset rubrique 6.6).
L'expérience avec ZINPLAVA est limitée à des patients n'ayant eu qu'un épisode d'ICD et une seuledose administrée (voir rubrique 4.4).
<u>Populations particulières</u>
<i>Sujets âgés</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âg<sub>é de 65 ans et plus (voir rubrique</sub>
5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de ZINPLAVA chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est dis<sub>ponible.</sub>
<u>Mode d'administration </u>
• Administrer la solution diluée pour perfusion par voie intraveineuse sur une durée de
60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou terminal stérile, apyrogène, à faible tauxd'absorption des protéines de 0,2 micron à 5 mi<sub>crons. ZINPLAVA ne doit pas être administré</sub>en injection rapide ou bolus intraveineux.
• La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'une voie centrale ou d'un cathéter périphérique. • ZINPLAVA ne doit pas être co-administré simultanément avec d'autres médicaments par lamême voie de perfusion.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du bezlotoxumab chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ZINPLAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femmene justifie le traitement par le bezlotoxumab.
Allaitement
On ne sait pas si le bezlotoxumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorpsmonoclonaux sont susceptibles d'être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soitd'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par ZINPLAVA en prenant en comptel'importance de ZINPLAVA pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets potentiels du bezlotoxumab sur la fertilité.
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez l'animal. Aucune liaison du bezlotoxumab auxorganes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée, et aucun effetnotable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n'a été observé dans les études de toxicologie endoses répétées chez la souris (voir rubrique 5.3).
Il existe des données limitées sur l'utilisation du bezlotoxumab chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ZINPLAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femmene justifie le traitement par le bezlotoxumab.
Allaitement
On ne sait pas si le bezlotoxumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorpsmonoclonaux sont susceptibles d'être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soitd'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par ZINPLAVA en prenant en comptel'importance de ZINPLAVA pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets potentiels du bezlotoxumab sur la fertilité.
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez l'animal. Aucune liaison du bezlotoxumab auxorganes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée, et aucun effetnotable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n'a été observé dans les études de toxicologie endoses répétées chez la souris (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique, anticorps monoclonauxantibactériens. Code ATC : J06BC03
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficileavec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD enstimulant l'immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ounouvellement acquises de C. difficile.
Effets pharmacodynamiques
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entretoutes les séquences connues de la toxine.
Essais cliniques
L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3(MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versusplacebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le brasplacebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d'analyse[full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo.
Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. Larandomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d'hospitalisation(hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultesprésentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 sellesliquides tel que défini dans le tableau de l'échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins)et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueillidans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
Les patients ont reçu 10 à 14 jours d'un traitement antibactérien oral de l'ICD (métronidazole,
vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l'investigateur). Les patients sous vancomycine par voieorale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.
Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitementantibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de laperfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérienjusqu'à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.
Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant leplacebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans,85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion depatients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %)était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l'ICD.
Les taux de récidives d'ICD sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
Le tableau 3 montre les résultats d'une analyse combinée, prévue de manière prospective, des taux derécidive d'ICD par sous-groupes prédéfinis de patients à haut risque de récidive d'ICD, au cours dedeux études de phase 3. Au total, 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 29 % étaient âgés de ≥ 75 ans et 39 %avaient reçu au moins un traitement antibactérien par voie systémique au cours de la période de suivide 12 semaines. Parmi eux, 28 % avaient présenté au moins un épisode d'ICD dans les six moisprécédant l'épisode traité (18 % des patients avaient présenté un épisode, 7 % avaient présenté deuxépisodes et quelques patients avaient présenté au moins 3 épisodes antérieurs). Vingt et un
(21) pourcent des patients étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévèred'ICD. Parmi les 976 sur 1 554 (62 %) patients pour lesquels la culture initiale des selles était positive
pour C. difficile, une souche hypervirulente (ribotypes 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % (217
sur 976 patients), chez lesquels le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 sur 217 souches).
Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à un
risque accru de récidive d'ICD. Les résultats d'efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVAchez les patients sans facteurs de risque connus d'ICD.
Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
Dans les études, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD en cours étaient comparables entre
les bras de traitement.
Immunogénicité
L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I
et MODIFY II.
Après le traitement par ZINPLAVA dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patientsévaluables n'a montré un résultat positif pour les anticorps anti-bezlotoxumab anti-traitement. Bienque la posologie de ZINPLAVA consiste en une administration unique, l'immunogénicité dubezlotoxumab suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, aété évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté aprèsl'administration de la seconde dose.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteintsd'ICD.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec ZINPLAVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour laprévention des récidives des infections à Clostridium difficile (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficileavec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD enstimulant l'immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ounouvellement acquises de C. difficile.
Effets pharmacodynamiques
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entretoutes les séquences connues de la toxine.
Essais cliniques
L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3(MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versusplacebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le brasplacebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d'analyse[full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo.
Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. Larandomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d'hospitalisation(hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultesprésentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 sellesliquides tel que défini dans le tableau de l'échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins)et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueillidans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
Les patients ont reçu 10 à 14 jours d'un traitement antibactérien oral de l'ICD (métronidazole,
vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l'investigateur). Les patients sous vancomycine par voieorale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.
Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitementantibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de laperfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérienjusqu'à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.
Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant leplacebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans,85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion depatients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %)était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l'ICD.
Les taux de récidives d'ICD sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
| ZINPLAVA et traitement de référence† Pourcentage (n/N) |
Placebo et traitement de référence† Pourcentage (n/N) |
Différence ajustée (IC à 95 %)‡ |
Valeur p |
| 16,5 (129/781) | 26,6 (206/773) | -10,0 (-14,0 ; -6,0) | < 0,0001 |
| n = nombre de patients dans la population d'analyse répondant au critère d'évaluation N = nombre de patients inclus dans la population d'analyse * Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile; (iii) n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion ; (iv) non-conformité aux BPC† Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)‡ Valeur p unilatérale d'après la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par protocole (MODIFY I et MODIFY II), traitement antibactérien de référence (métronidazole vs vancomycine vs fidaxomicine) et statut d'hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) |
|||
Le tableau 3 montre les résultats d'une analyse combinée, prévue de manière prospective, des taux derécidive d'ICD par sous-groupes prédéfinis de patients à haut risque de récidive d'ICD, au cours dedeux études de phase 3. Au total, 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 29 % étaient âgés de ≥ 75 ans et 39 %avaient reçu au moins un traitement antibactérien par voie systémique au cours de la période de suivide 12 semaines. Parmi eux, 28 % avaient présenté au moins un épisode d'ICD dans les six moisprécédant l'épisode traité (18 % des patients avaient présenté un épisode, 7 % avaient présenté deuxépisodes et quelques patients avaient présenté au moins 3 épisodes antérieurs). Vingt et un
(21) pourcent des patients étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévèred'ICD. Parmi les 976 sur 1 554 (62 %) patients pour lesquels la culture initiale des selles était positive
pour C. difficile, une souche hypervirulente (ribotypes 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % (217
sur 976 patients), chez lesquels le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 sur 217 souches).
Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à un
risque accru de récidive d'ICD. Les résultats d'efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVAchez les patients sans facteurs de risque connus d'ICD.
Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
| Caractéristique à l'inclusion | ZINPLAVA et traitement de référence† Pourcentage (n/m) |
Placebo et traitement de référence † Pourcentage (n/m) |
Différence (IC à 95 %)‡ |
| Age ≥ 65 ans | 15,4 (60/390) | 31,4 (127/405) | -16,0 (-21,7 ; -10,2) |
| Antécédent d'un ou plusieurs épisodes d'ICD au cours des 6 derniers mois |
25,0 (54/216) | 41,1 (90/219) | -16,1 (-24,7 ; -7,3) |
| Immunodépression§ | 14,6 (26/178) | 27,5 (42/153) | -12,8 (-21,7 ; -4,1) |
| ICD sévère¶ | 10,7 (13/122) | 22,4 (28/125) | -11,7 (-21,1 ; -2,5) |
| Infection par une souche hypervirulente# |
21,6 (22/102) | 32,2 (37/115) | -10,6 (-22,1 ; 1,3) |
| Infection par le ribotype 027 | 23,6 (21/89) | 34,0 (34/100) | -10,4 (-23,0 ; 2,6) |
| n = nombre de patients du sous-groupe répondant au critère d'évaluation m = nombre de patients du sous-groupe * Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile ; (iii) n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion † Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) ‡ D'après la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification § D'après les pathologies ou médicaments reçus susceptibles d'entraîner une immunosuppression ¶ Score de Zar ≥ 2 # Souche hypervirulente parmi les suivantes : ribotypes 027, 078 ou 244 |
|||
Dans les études, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD en cours étaient comparables entre
les bras de traitement.
Immunogénicité
L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I
et MODIFY II.
Après le traitement par ZINPLAVA dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patientsévaluables n'a montré un résultat positif pour les anticorps anti-bezlotoxumab anti-traitement. Bienque la posologie de ZINPLAVA consiste en une administration unique, l'immunogénicité dubezlotoxumab suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, aété évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté aprèsl'administration de la seconde dose.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteintsd'ICD.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec ZINPLAVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour laprévention des récidives des infections à Clostridium difficile (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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Source : BDPM
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